Синдром гіперімуноглобулінемії Е з рецидивуючими інфекціями: симптоми, діагностика, лікування

Гіпер-IgE-синдром (HIES) (0MIM 147060), раніше відомий як синдром Джоба, характеризується рецидивуючими інфекціями, переважно стафілококової етіології, грубими рисами обличчя, аномаліями скелета та значно підвищеним рівнем імуноглобуліну Е. Перших двох пацієнтів із цим синдромом описали у 1966 році Девіс та його колеги. Відтоді було описано понад 50 випадків зі схожою клінічною картиною, але патогенез захворювання досі не визначено.

Патогенез

Молекулярно-генетична природа HIES наразі невідома. Більшість випадків HIES є спорадичними, з аутосомно-домінантним типом успадкування, виявленим у багатьох сім'ях, та аутосомно-рецесивним типом успадкування в деяких сім'ях. Недавні дослідження показали, що ген, відповідальний за аутосомно-домінантний варіант HIES, локалізований на хромосомі 4 (у проксимальній ділянці 4q), але ця тенденція не спостерігається в сім'ях з рецесивним успадкуванням.

Численні дослідження, що вивчають імунологічні дефекти при HIES, виявили порушення хемотаксису нейтрофілів, зниження продукування та реакції на цитокіни, такі як IFNr та TGFb, а також порушення специфічної відповіді на Т-залежні антигени, такі як Candida, дифтерійний та правцевий анатоксини. Багато доказів підтверджують дефект регуляції Т, особливо той, що спричиняє надмірне продукування IgE. Однак, сам по собі високий рівень IgE не пояснює підвищену схильність до інфекцій, оскільки деякі атопічні особи мають аналогічно високий рівень IgE, але не страждають від тяжких інфекцій, характерних для HIES. Крім того, рівні IgE не корелюють з тяжкістю клінічних проявів у пацієнтів з HIES.

Симптоми

HIES – це мультисистемне захворювання з різним ступенем дисморфічних та імунологічних порушень.

Інфекційні прояви

Типовими інфекційними проявами HIES є абсцеси шкіри, підшкірної клітковини, фурункульоз, пневмонія, отит та синусит. Гнійні інфекції у пацієнтів з HIES часто характеризуються «холодним» перебігом: немає локальної гіперемії, гіпертермії та больового синдрому. Більшість випадків пневмонії мають ускладнений перебіг; у 77% випадків пневмоцеле формуються після пневмонії, що можна помилково інтерпретувати як полікістоз легень. Найчастішим збудником інфекцій є золотистий стафілокок. Крім того, відзначаються інфекції, спричиненіHaemophilus influenzae та Candida. Пневмоцеле можуть бути інфіковані Pseadomonas aeruginosa та Aspergillus fumigatus, що ускладнює їх лікування.

Хронічний кандидоз слизових оболонок та нігтів зустрічається приблизно у 83% випадків. Рідкісним інфекційним ускладненням HIES є пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, а також вісцеральний та дисемінований легеневий кандидоз, кандидозний ендокардит, криптококова інфекція шлунково-кишкового тракту та криптококовий менінгіт, мікобактеріальні інфекції (туберкульоз, БЦЖ).

Неінфекційні прояви

Переважна більшість пацієнтів з HIES мають різні скелетні аномалії:

• характерні специфічні риси обличчя (гіпертелоризм, широка перенісся, широкий кирпатий ніс, асиметрія скелета обличчя, опуклий лоб, глибоко посаджені очі, прогнатизм, високе піднебіння). Характерний фенотип обличчя формується майже у всіх пацієнтів до статевого дозрівання;
• сколіоз;
• гіпермобільність суглобів;
• остеопороз, що призводить до схильності до переломів кісток після незначних травм;
• порушення зміни зубів (пізнє прорізування молочних зубів та значна затримка або відсутність самостійної зміни зубів).

У багатьох пацієнтів, часто з народження, спостерігаються шкірні ураження, що нагадують атопічний дерматит середнього та тяжкого ступеня. Однак у пацієнтів з HIES спостерігаються атипові локалізації дерматиту, такі як спина або шкіра голови. Респіраторні прояви алергії не спостерігаються.

Достовірної інформації про схильність пацієнтів з HIES до аутоімунних та пухлинних захворювань немає, але описані випадки розвитку системного червоного вовчака, системного васкуліту, лімфоми, хронічного еозинофільного лейкозу та аденокарциноми легень.

Діагностика

Оскільки генетичних дефектів не виявлено, діагноз ґрунтується на поєднанні типової клінічної картини та лабораторних даних. Характерним є рівень IgE вище 2000 МО; описані пацієнти з рівнем IgE до 50 000. Майже у всіх пацієнтів спостерігається еозинофілія (часто з народження); як правило, кількість еозинофілів перевищує 700 клітин/мкл. З віком концентрація IgE у сироватці крові та кількість еозинофілів периферичної крові можуть значно знижуватися. У більшості пацієнтів спостерігається порушення вироблення антитіл після вакцинації. Кількість Т- та В-лімфоцитів зазвичай нормальна; часто спостерігається зменшення кількості CD3CD45R0+ лімфоцитів.

Лікування

Патогенетична терапія HIES не розроблена. Застосування практично будь-якої профілактичної антистафілококової антибактеріальної терапії запобігає виникненню пневмонії. Тривала парентеральна антибактеріальна та протигрибкова терапія застосовується для лікування інфекційних ускладнень, включаючи абсцеси шкіри, підшкірної клітковини, лімфатичних вузлів та печінки.

Хірургічне лікування абсцесів застосовується рідко. Однак у разі тривалих (більше 6 місяців) пневмоцеле рекомендується хірургічне лікування через ризик вторинної інфекції або здавлення органів.

Дерматит лікують місцевими засобами, а у важких випадках – низькими дозами циклоспорину А.

Існує обмежений досвід трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з HIES, але він не був дуже обнадійливим – у всіх пацієнтів стався рецидив захворювання.

Імунотерапевтичні засоби, такі як внутрішньовенний імуноглобулін та IFNr, також не виявилися клінічно ефективними при HIES.

Прогноз

Завдяки застосуванню профілактичної антибактеріальної терапії пацієнти доживають до дорослого віку. Головною метою терапії є запобігання хронічному ураженню легень, яке носить інвалідизуючий характер.