Якість життя під час лікування раку простати

Поняття «якість життя» тісно пов’язане з визначенням здоров’я, прийнятим Всесвітньою організацією охорони здоров’я. Воно розглядає не лише фізичні, а й психічні та соціальні аспекти людського життя. У вужчих медичних рамках використовується поняття «якість життя, пов’язана зі здоров’ям», яке не враховує культурні, соціальні чи політичні фактори та дозволяє зосередитися на впливі захворювання та його лікування на якість життя пацієнта. Якість життя залежить від особистих якостей пацієнта, внутрішнього сприйняття захворювання, психологічного благополуччя, тяжкості симптомів захворювання та/або наслідків його лікування. Всі ці складові формують особистий погляд пацієнта на свою хворобу, іноді відмінний від бачення лікаря. Практика показує, що відсутність інструментально зафіксованих відхилень не зменшує значення суб’єктивного сприйняття пацієнта та не завжди відповідає останньому.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Порівняльна характеристика впливу сучасних методів лікування локалізованого раку передміхурової залози на якість життя

Складність вибору методу лікування локалізованого раку передміхурової залози пояснюється відсутністю рандомізованих порівняльних досліджень трьох основних методів: радикальної простатектомії, зовнішньої променевої терапії та брахітерапії. Окрім вивчення ефективності кожного методу, важливо оцінити їх вплив на якість життя пацієнтів, оскільки це часто служить ключовим фактором у виборі конкретної стратегії лікування.

Використання опитувальника 5P-36 показало переваги радикальної простатектомії над зовнішньою променевою терапією та брахітерапією. Протягом першого місяця спостерігається значне зниження показника якості життя (ЯЖ), що характеризує більш важкий післяопераційний період, але через 4 місяці відзначається його підвищення до початкового рівня. Слід зазначити, що початковий показник ЯЖ у пацієнтів, яким проводилася радикальна простатектомія (РП), на 7-10 балів вищий, ніж в інших групах. Це пояснюється тим, що вік пацієнтів, які обрали хірургічне лікування, в середньому на 6 років молодший.

Незважаючи на низьку частоту післяопераційних ускладнень, брахітерапія вважається найменш бажаним методом з точки зору її впливу на якість життя. Порівняно з контрольною групою (пацієнти без лікування), після брахітерапії спостерігалися розлади сечовипускання (подразливі симптоми та зниження об'ємної швидкості сечовипускання), статевої функції та розлади шлунково-кишкового тракту. При використанні зовнішньої променевої терапії на перший план виступають ознаки променевого ураження кишечника: діарея, кровотеча, непрохідність. Часто уражається пряма кишка: часто спостерігається нетримання калу через променеве ураження нервів, що іннервують анальний сфінктер. Цей же механізм лежить в основі розвитку еректильної дисфункції.

Пацієнти, які перенесли радикальну простатектомію, відчувають нетримання сечі та сексуальну дисфункцію, але загальна якість життя вважається найвищою після хірургічного лікування. Це можна пояснити тим, що хірургічне втручання є єдиним гарантованим способом видалення локалізованої пухлини, що забезпечує додатковий психологічний стимул для подолання труднощів, пов'язаних з післяопераційними ускладненнями.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Неоад'ювантна гормональна терапія та якість життя

Наразі питання про необхідність неоад'ювантної гормональної терапії перед радикальною простатектомією (РП) у пацієнтів з локалізованим раком передміхурової залози залишається відкритим. Численні дослідження показали, що застосування неоад'ювантної гормональної терапії не збільшує тривалість життя та суттєво не знижує ризик рецидиву після операції. Водночас, її тривале застосування (більше 6 місяців) призводить до зниження якості життя, погіршення загального самопочуття, виникнення припливів, зниження лібідо та сексуальної функції.

З іншого боку, застосування агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (триптореліну) коротким курсом до 3 місяців дозволяє значно зменшити об'єм передміхурової залози, оскільки її значні розміри ускладнюють хірургічне втручання. Крім того, лікування триптореліном сприяє зменшенню інтраопераційної крововтрати. Важливо зазначити, що призначення триптореліну коротким курсом не викликає значного зниження лібідо та сексуальної функції, пацієнти добре його переносять. Крім того, застосування триптореліну дозволяє відкласти операцію (без ризику прогресування захворювання) та вибрати найбільш зручний час для її проведення. Рішення про призначення тривалого курсу приймається індивідуально. Він показаний при високому ризику локального поширення пухлини.

Гормональна резистентність

Антиандрогенна терапія створює сприятливі умови для розвитку стійких до неї клітин, які зрештою займають значну частину пухлини. Очевидно, що ключову роль у розвитку резистентності відіграє порушення передачі сигналу через андрогенні рецептори. Можливі мутації андрогенних рецепторів, що впливають на експресію генів, що їх кодують, та чутливість рецепторів до лігандів. Однак такі мутації виявляються лише в деяких пухлинних клітинах, і навряд чи всі випадки резистентності до гормональної терапії можна пов'язати з ними. Білкові фактори росту відіграють важливу роль у прогресуванні пухлини. Епідермальний фактор росту різко посилює проліферацію епітелію та строми передміхурової залози. Він активно виробляється пухлиною та діє як паракринний стимулятор росту. При резистентності до гормональної терапії значення аутокринної стимуляції зростає, і цей білок підтримує неконтрольований ріст пухлини.

Пухлини, стійкі до гормональної терапії (гормонорезистентний, гормононезалежний або андрогеннезалежний рак передміхурової залози), становлять дуже гетерогенну групу, і їхній прогноз варіюється.

Існує два рівні резистентності до гормональної терапії. Слід розрізняти резистентність до лише антиандрогенної терапії, коли може допомогти гормональна терапія другої лінії (естрогени, глюкокортикоїди та відміна антиандрогенів), та резистентність до всіх видів гормональної терапії.

Критерії резистентності до гормональної терапії:

• рівень тестостерону після кастрації;
• три послідовні підвищення рівня ПСА з інтервалом у 2 тижні, що призводять до подвоєння мінімального значення;
• підвищення рівня ПСА під час гормональної терапії другої лінії та супутнє відміна антиандрогенних препаратів протягом щонайменше 4 тижнів;
• збільшення пухлинних вогнищ;
• зниження протипухлинного ефекту.

Протипухлинний ефект слід оцінювати за стандартними критеріями (RECIST). У 80-90% пацієнтів немає вимірюваних пухлинних вогнищ, які відповідають цим критеріям, і кількість кісткових метастазів у них важко кількісно визначити. Пацієнти з переважанням позакісткових метастазів зазвичай мають гірший прогноз, ніж пацієнти з кістковими метастазами. Тому однозначної думки щодо оцінки ефективності гормональної терапії немає. Нарешті, у пацієнтів з раком передміхурової залози важко встановити причину смерті, тому доцільно враховувати загальну виживаність, а не ризик смерті від пухлини.

Іноді ефект лікування оцінюється за динамікою рівня ПСА, хоча єдиних критеріїв ремісії (величина та тривалість зниження рівня ПСА) немає. Динаміка рівня ПСА дозволяє швидко оцінити ефективність нових препаратів. Дані щодо адекватності оцінки ремісії за рівнем ПСА суперечливі; іноді лікування викликає різкі коливання рівня ПСА, що свідчить про тимчасовий вплив препаратів на продукцію ПСА. Таким чином, щоб зробити висновок про ефективність препарату на основі динаміки рівня ПСА, необхідно знати, як він впливає на продукцію ПСА, а також враховувати інші клінічні дані. Незважаючи на ці обмеження, було показано, що зниження початкового рівня ПСА в два або більше разів значно підвищує виживаність. Відомі молекулярні прогностичні фактори (наприклад, рівень мРНК ПСА), що визначаються за допомогою полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією. Паліативний ефект лікування можна оцінити за зменшенням болю, пов'язаного з метастазами в кістках.

Все частіше для оцінки терапевтичного ефекту пропонується використовувати суб'єктивні критерії. Клінічні випробування повинні включати достатню кількість пацієнтів, використовувати чіткі критерії ефективності та розглядати кожен з них окремо (наприклад, не поєднувати часткові та повні ремісії), використовувати оцінку за динамікою рівня ПСА лише в поєднанні з іншими параметрами та визначати якість життя у пацієнтів зі стійкими симптомами захворювання.

Клінічні рекомендації щодо оцінки ефективності

При зниженні рівня ПСА на 50% або більше протягом 8 тижнів виживаність значно вища, ніж у інших пацієнтів.

За наявності позакісткових метастазів ефект лікування слід оцінювати відповідно до критеріїв RECIST.

Якщо симптоми яскраво виражені, ефективність лікування можна оцінити за їх змінами.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Продовження антиандрогенної терапії

Резистентність до гормональної терапії означає ріст пухлини на тлі кастрації. У таких випадках необхідно, перш за все, переконатися, чи дійсно визначається посткастраційний рівень тестостерону (не вище 20-50 нг%). Зазвичай ефект від продовження антиандрогенної терапії невеликий. Чітких даних щодо збільшення виживання при тривалому лікуванні немає, але за відсутності рандомізованих досліджень слід рекомендувати довічну антиандрогенну терапію, оскільки її можлива користь перевищує частоту та тяжкість побічних ефектів.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Гормональна терапія другої лінії

Гормональна терапія під час прогресування процесу на тлі поточної антиандрогенної терапії включає відміну або додавання антиандрогенів, естрогенів, інгібіторів синтезу стероїдних гормонів та експериментальних препаратів.

Відміна антиандрогенів

У 1993 році було описано феномен зниження рівня ПСА після припинення прийому флутаміду. Це відкриття має велике теоретичне та практичне значення. Приблизно у 301 пацієнта з прогресуванням на тлі застосування антиандрогенних препаратів їх припинення викликає ремісію (зниження рівня ПСА на 50% і більше), що триває близько 4 місяців. Також описано ремісію після припинення прийому бікалутаміду та мегестролу.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лікування після гормональної терапії першої лінії

Якщо рівень тестостерону не перевищує рівень кастрації, неможливо передбачити ефективність гормональної терапії другої лінії. Було показано, що бікалутамід залежить від дози: при гормоночутливих пухлинах 200 мг/день знижує рівень ПСА більшою мірою, ніж 50 мг/день. Однак, коли рівень ПСА підвищується після кастрації, антиандрогени, флугамід або бікалутамід ефективні лише у невеликої частини пацієнтів.

Надниркові залози виробляють близько 10% андрогенів. Незважаючи на прогресування після кастрації, деякі пухлини залишаються залежними від рівня андрогенів, а додаткове зниження їх концентрації за допомогою адреналектомії або препаратів, що пригнічують синтез стероїдних гормонів, іноді викликає ремісію. Саме так діють аміноглутетимад, кетоконазол та глюкокортикоїди: у чверті пацієнтів вони викликають дворазове зниження рівня ПСА, що триває близько 4 місяців.

Пухлинні клітини містять рецептори естрогенів. Експерименти на тваринах показали, що кастрація збільшує їх експресію. Експерименти in vitro показали, що естрогени здатні стимулювати мутантні андрогенні рецептори, виділені з пухлин, стійких до антиандрогенної терапії. Антиестрогени викликають ремісію у 10% пацієнтів. Описано випадки ремісії при застосуванні високих доз естрогенів. Їх дія пов'язана з порушенням мітозу та прямим цитотоксичним ефектом, ймовірно, через індукцію апоптозу. Однак навіть у низьких дозах діетилсигмоїдол може викликати тромбоз глибоких вен у 31% пацієнтів та інфаркт міокарда у 1% пацієнтів.

Клінічні рекомендації щодо симптоматичної терапії

Для запобігання ускладненням від метастазів у кістки рекомендуються бісфосфонати (золедронова кислота).

Симптоматичну терапію (введення ізотопів, зовнішнє променеве опромінення, знеболювальні) слід призначити при перших виникненні болю в кістках.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Розлади сечовипускання у пацієнтів після радикальної простатектомії

Серед порушень сечовипускання після радикальної простатектомії нетримання сечі є найпоширенішим. Згідно з дослідженням Каракевича та ін. (2000), це ускладнення є основним фактором зниження якості життя після радикальної простатектомії. Воно зустрічається у 15-60% випадків. Такий широкий діапазон значень пояснюється тим, що в багатьох випадках нетримання сечі є тимчасовим явищем, яке зникає самостійно через кілька тижнів або місяців.

На відміну від варіанту з нервозберігаючим ефектом, використання традиційної методики RPE подвоює тривалість періоду відновлення функції сфінктерного апарату.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Контроль сечового міхура

Ще одним важливим фактором, що впливає на частоту нетримання сечі, є вік пацієнта. Частота тривалого нетримання сечі (більше двох років) у пацієнтів віком 60-69 років становить 5-10%, у пацієнтів старше 70 років – 15%. Лише 61% пацієнтів здатні утримувати сечу на доопераційному рівні через рік після лікування, але 90% пацієнтів не користуються прокладками після 6 місяців. Таким чином, незважаючи на збереження функціональних порушень сфінктерного апарату через 6 місяців після операції, це не викликає суттєвого занепокоєння у пацієнтів.

У разі тривалого нетримання сечі можуть бути проведені ін'єкції колагену або імплантація штучного сфінктера, проте до таких заходів вдаються лише 3% пацієнтів. Важливо зазначити, що найтриваліше нетримання сечі спостерігається у пацієнтів, які відзначали подібні симптоми до операції.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Статева дисфункція після радикальної простатектомії

Імпотенція (еректильна дисфункція) є поширеним ускладненням простатектомії, що суттєво впливає на якість життя пацієнтів. Це підтверджується тим фактом, що багато чоловіків, обираючи метод лікування раку простати, орієнтуються не на тривалість життя, а на збереження потенції. Переважна більшість пацієнтів стикаються з цією проблемою в перші місяці після операції. Подальше відновлення нормальної статевої функції є варіабельним і залежить від наявності сексуальних розладів до операції, гормонального статусу та використання нервозберігаючої методики радикальної простатектомії. Однак, навіть за умови збереження судинно-нервових пучків, відновлення еректильної функції може тривати місяцями або навіть роками. Вважається виправданим посилення ерекції за допомогою медикаментів: таблетованих інгібіторів фосфодіестерази-5, уретральних супозиторіїв, внутрішньокавернозних ін'єкцій препаратів простагландинів, а також використання вакуумних пристроїв. Ендопротезування статевого члена вважається високоефективним методом корекції еректильної дисфункції. На жаль, у більшості чоловіків віком 65 років і старше не спостерігається повного спонтанного відновлення еректильної функції порівняно з доопераційним рівнем, але значна кількість пацієнтів адаптують або використовують вищезазначені методи для досягнення задовільного рівня сексуальної активності. Молодші пацієнти (40-60 років) після проведення нервозберігаючої РП значно частіше здатні здійснювати повноцінний статевий акт без будь-якої додаткової терапії. Талкотт та ін. (1997) показали, що, незважаючи на нижчу частоту еректильної дисфункції після проведення нервозберігаючої РП порівняно з традиційним методом, рівень незадоволення сексуальною активністю у таких пацієнтів однаковий.

Досвід показує, що сексуальні дисфункції завдають пацієнтам значно менше дискомфорту, ніж розлади сечовипускання. Це можна пояснити похилим віком пацієнтів, багато з яких не мали статевих стосунків до операції, а відсутність ерекції в післяопераційному періоді не впливає негативно на якість їхнього життя. Згідно з дослідженням, 75% пацієнтів задоволені або адаптувалися до післяопераційних змін сексуальної функції, лише 12% пацієнтів повідомляють про повноцінну ерекцію. Цей факт необхідно враховувати при виборі методу лікування.

Якість життя при лікуванні пацієнтів з локалізованим раком простати

У сучасній літературі значна увага приділяється проблемі якості життя пацієнтів з раком передміхурової залози (РПЗ) після завершення лікування.

Усі сучасні методи лікування раку простати тягнуть за собою серйозні та довготривалі ускладнення, при цьому наразі неможливо виділити найефективніший метод серед інших. Для більшості онкологічних захворювань 5-річна виживаність часто служить показником одужання, тоді як смертність від локалізованого раку простати в перші 5 років, навпаки, є рідкісним явищем.

Таким чином, значна тривалість життя диктує необхідність враховувати думку пацієнта під час вибору тактики лікування, причому наслідки лікування не повинні бути важчими за саме захворювання. У зв'язку з цим в останні роки все більша увага приділяється не лише ефективності методу лікування, а й його впливу на якість життя пацієнта.

Хіміотерапія раку простати та якість життя

Кілька режимів хіміотерапії продемонстрували ефективність при гормонорезистентному раку простати (РПЗ). У двох нещодавніх дослідженнях доцетаксел збільшив медіану виживання приблизно на 2 місяці порівняно з мітоксантроном + преднізолоном. У дослідженні TAX-327 взяли участь 1006 пацієнтів, які отримували мітоксантрон (12 мг/м2 ^кожні 3 тижні - група 1) або доцетаксел (75 мг/ ^м2 кожні 3 тижні - група 2; 30 мг/м3 ^{щотижня} протягом 5 тижнів поспіль з перервою в 1 тиждень - група 3). Медіана виживання становила 16,5, 18,9 та 17,4 місяця відповідно; рівень ремісії (зниження рівня ПСА в 2 рази або більше) становив 32, 45 та 48%; частка пацієнтів зі значним полегшенням болю становила 22, 35 та 31%. Побічні ефекти були подібними в усіх трьох групах, але якість життя була значно вищою при застосуванні доцетакселу.

У дослідженні SWOG 99 16 674 пацієнти отримували мітоксантрон (12 мг/ ^м2 кожні 3 тижні) або доцетаксел (60 мг/м2 ^кожні 3 тижні) з естрамустином. Медіана виживання становила 15,6 та 17,5 місяців відповідно; медіана часу до прогресування – 3,2 та 6,3 місяців; рівень ремісії (зниження ПСА) становив 27 та 50%. Знеболення було подібним в обох групах, але побічні ефекти виникали значно частіше при застосуванні доцетакселу.

Оптимальний час для початку хіміотерапії невідомий, оскільки її ефективність лише при підвищенні рівня ПСА на тлі гормональної терапії не вивчалася. Рішення про перехід на хіміотерапію приймається індивідуально; іноді рекомендується починати її після двох послідовних підвищень рівня ПСА та досягнення рівня понад 5 нг/мл.

У дослідженнях комбінованого застосування гаксанів з антисенсовими олігонуклеотидами, кальцитріолом, ексисуліндом та талідомідом рівень ремісії сягає 60%. У невеликому рандомізованому дослідженні з комбінацією доцетакселу (30 мг/м2 ^{щотижня} протягом 3 тижнів поспіль з перервою в 1 тиждень) та талідоміду (200 мг/добу перорально) рівень ремісії був вищим (53%), ніж при монотерапії доцетакселом (37%); медіана часу до прогресування становила 5,9 та 3,7 місяця відповідно; півторарічна виживаність становила 68 та 43%. Однак додавання терапії талідомідом збільшило ризик ускладнень (включаючи тромбоемболічні) з 0 до 28%.

Велика увага приділяється комбінації мітоксантрону з глюкокортикоїдами при болю в кістках, пов'язаному з метастазами. У дослідженні "САЛГБ 9182" 244 пацієнти отримували гідрокортизон або гідрокортизон з мітоксантроном (12 мг/м2 ^кожні 3 тижні). Частота ремісій, час до прогресування та якість життя з додаванням мітоксантрону були значно вищими. В іншому дослідженні, яке включало 161 пацієнта, додавання мітоксантрону до преднізолону значно збільшило знеболювальний ефект (на 29 та 12%) та тривалість симптоматичного ефекту (43 та 18 тижнів). Частота ремісій та медіана виживання були такими ж, як і без застосування мітоксантрону. Хоча жодне з цих досліджень не показало збільшення виживання завдяки зменшенню болю, якість життя значно покращилася при застосуванні мітоксантрону.

У попередніх випробуваннях хороші результати показали кон'югований доксорубіцин, паклітаксел + карбоплатин + естрамустин, вінбластин + доксорубіцин у поєднанні з ізотопами, доцетаксел + мітоксантрон. Рандомізовані дослідження не проводилися.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Прогноз

Незважаючи на численні спроби використання тканинних та сироваткових маркерів, найважливішими факторами прогнозу пухлинного захворювання вважаються ступінь диференціації пухлинних клітин та стадія захворювання. Пацієнти з високодиференційованими пухлинами мають високу пухлиноспецифічну виживаність. У пацієнтів з низькодиференційованими пухлинами або локалізованим раком передміхурової залози з інвазією капсули передміхурової залози (Т3 ₎ прогноз вкрай несприятливий.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]