Якість життя при лікуванні раку простати

Поняття «якість життя» тісно пов'язане з визначенням здоров'я, прийнятим Всесвітньою організацією охорони здоров'я. В його рамках розглядають не тільки фізичні, але і психічні і соціальні аспекти життєдіяльності людини. У більш вузьких медичних рамках використовують поняття «якість життя, пов'язане зі здоров'ям» (health-related quality of life), що не розглядає культурні, соціальні чи політичні чинники і дозволяє акцентувати увагу на вплив захворювання і його лікування на якість життя пацієнта. Якість життя залежить від особистісних якостей пацієнта, внутрішнього сприйняття захворювання, психологічного благополуччя, ступеня вираженості симптомів захворювання і / або наслідків його лікування. Всі ці компоненти формують персональне уявлення пацієнта про його хвороби, часом відмінне від бачення лікаря. Практика показує, що відсутність інструментально реєстрованих відхилень не применшує значущості суб'єктивного сприйняття пацієнта і далеко не завжди відповідає останньому.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Порівняльна характеристика впливу сучасних методів лікування локалізованого раку передміхурової залози на якість життя

Складність вибору способу лікування локалізованого РПЖ пояснюють нестачею рандомізованих порівняльних досліджень трьох основних методів: РПЕ, дистанційної променевої терапії та брахітерапії. Крім вивчення ефективності кожного з методів, важлива оцінка їх впливу на якість життя пацієнтів, оскільки саме воно нерідко служить ключовим фактором у виборі певної лікувальної стратегії.

Використання опитувальника 5К-36 показало переваги радикальної простатектомії перед дистанційної променевої терапією і брахітерапією. Протягом першого місяця спостерігають істотний спад показника QоL характеризує більш важкий післяопераційний період, проте вже через 4 міс відзначають його підвищення до вихідного рівня. Необхідно відзначити, що вихідний показник QоL у пацієнтів, яким виконана РПЕ, на 7-10 пунктів вище, ніж в інших групах. Це пояснюють тим, що вік пацієнтів, які обрали оперативне лікування, в середньому на 6 років менше.

Незважаючи на невисоку частоту післяопераційних ускладнень, найменш кращим методом з точки зору впливу на якість життя вважають брахітерапії. У порівнянні з контрольною групою (пацієнти без лікування) після брахітерапії спостерігали розлади сечовипускання (іррітатівние симптоми і зменшення об'ємної швидкості сечовипускання), сексуальної функції, порушення з боку шлунково-кишкового тракту. При застосуванні дистанційної променевої терапії на перший план виходять ознаки променевого ураження кишечника: діарея, кровотечі, обструкція. Часто відбувається ураження прямої кишки: нерідко спостерігають нетримання калу внаслідок променевого ураження нервів, що іннервують анальний сфінктер. Той же механізм лежить в основі розвитку еректильної дисфункції.

У пацієнтів, яким виконана радикальна простатектомія, виявляють нетримання сечі і сексуальні розлади, однак в цілому якість життя вважають найвищим саме після оперативного лікування. Це можна пояснити тим, що операція - єдиний гарантований спосіб видалення локалізованої пухлини, що дає додатковий психологічний стимул для подолання труднощів, пов'язаних з післяопераційними ускладненнями.

[9], [10], [11], [12], [13]

Неоад'ювантна гормональна терапія і якість життя

В даний час питання про необхідність проведення неоад'ювантної гормональної терапії перед РПЕ пацієнтам з локалізованим РПЖ залишається відкритим. Численні дослідження показали, що застосування неоад'ювантної гормонотерапії не збільшує тривалість життя і істотно не знижує ризик рецидиву після операції. У той же час тривале її застосування (понад 6 міс) призводить до зниження якості життя, погіршення загального самопочуття, виникнення припливів, зниження лібідо і сексуальної функції.

З іншого боку, застосування агоністів гонадоліберину (трипторелин) коротким курсом до 3 міс дозволяє істотно зменшити обсяг передміхурової залози, оскільки її значні розміри ускладнюють проведення оперативного втручання. Крім того, лікування трілтореліном сприяє зменшенню інтраопераційної крововтрати. Важливо відзначити, що призначення триптореліну коротким курсом не викликає істотного зниження лібідо і статевої функції, хворі легко його переносять. Крім того, застосування триптореліну дозволяє відстрочити операцію (без ризику прогресування захворювання) і вибрати максимально зручний час для її проведення. Рішення про призначення тривалого курсу приймають в індивідуальному порядку. Воно показано при високому ризику місцевого поширення пухлини.

Гормонорезистентними

Антиандрогенна терапія створює хороші умови для розвитку стійких до неї клітин, які в підсумку займають більшу частину пухлини. Очевидно, в розвитку стійкості ключову роль відіграє порушення передачі сигналу через андрогенові рецептори. Можливі мутації апдрогенових рецепторів, що впливають на експресію кодують їх генів і чутливість рецепторів до лигандам. Втім такі мутації знаходять лише в частині пухлинних клітин, і навряд чи з ними можна зв'язати всі випадки стійкості до гормонотерапії. Важливу роль в прогресуванні пухлини грають білкові чинники зростання. Епідермальний фактор росту різко посилює проліферацію епітелію і строми передміхурової залози. Він активно виробляється пухлиною і діє як паракрінний стимулятор росту. При стійкості до гормонотерапії зростає значення аутокринной стимуляції, а цей білок підтримує неконтрольований ріст пухлини.

Пухлини, стійкі до гормонотерапії (гормонорезістентньгй, гормонально-незалежний або андрогеннезавісімий РПЖ), складають дуже неоднорідну групу і прогноз при них різний,

Існують два рівня стійкості до гормонотерапії. Слід розрізняти стійкість до однієї лише антиандрогенной терапії, коли може допомогти гормонотерапія другої лінії (естрогени, глюкокортикоїди, а також скасування антиандрогенів), і стійкість до всіх видів гормонотерапії.

Критерії стійкості до гормонотерапії: 

• посткастраційний рівень тестостерону; 
• три послідовних підйому рівня ПСА з інтервалами 2 тижнів, що ведуть до подвоєння мінімального значення; 
• зростання рівня ПСА при проведенні гормонотерапії другої лінії і супутньої скасування антиандрогенних препаратів не менш ніж па 4 тижнів; 
• збільшення пухлинних вогнищ; 
• зменшення протипухлинного ефекту.

Протипухлинний ефект слід оцінювати за стандартними критеріями (RECIST). 80-90% хворих не мають вимірних пухлинних вогнищ, придатних для застосування цих критеріїв, а кількість кісткових метастазів у них складно оцінити кількісно. У хворих з переважанням внекостного метастазів прогноз зазвичай гірше, ніж у хворих з кістковими метастазами Отже, однозначної думки з приводу оцінки ефективності гормонотерапії не існує. Нарешті, у хворих РПЖ буває складно встановити причину смерті, тому бажано враховувати загальну виживаність, а не ризик смерті від пухлини.

Іноді ефект лікування оцінюють по динаміці рівня ПСА, хоча єдиних критеріїв ремісії (величина і тривалість зниження рівня ПСА) не існує. Динаміка вмісту ПСА дозволяє швидко оцінити ефективність нових препаратів. Дані про адекватність оцінки ремісії за рівнем ПСА суперечливі, іноді лікування викликає різкі коливання рівня ПСА, що говорить про тимчасове вплив препаратів на продукцію ПСА. Таким чином, щоб зробити висновок про ефективність препарату по динаміці змісту ПСА, необхідно знати, як він впливає на вироблення ПСА, а також враховувати інші клінічні дані. Незважаючи на ці обмеження, показано, що зниження вихідного рівня ПСА в два рази і більш вірогідно збільшує виживаність. Відомі молекулярні фактори прогнозу (наприклад, рівень мРНК ПСА), що визначаються за допомогою полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією. За зменшення болю, пов'язаних з метастазами в кістки, можна оцінити паліативний ефект від лікування.

Все частіше для оцінки лікувального ефекту пропонують використовувати суб'єктивні критерії. У клінічні випробування необхідно включати достатню кількість хворих, використовувати чіткі критерії ефективності і враховувати кожен з них окремо (наприклад, не об'єднувати часткові і повні ремісії), оцінку по динаміці рівня ПСА використовувати лише в поєднанні з іншими параметрами, а у хворих зі збереженням симптомів захворювання визначати якість життя.

Клінічні рекомендації з оцінки ефективності

При зниженні рівня ПСА на 50% і більше протягом 8 тижнів виживаність достовірно вище, ніж у решти хворих.

При наявності внекостного метастазів ефект від лікування слід оцінювати за критеріями RЕCIЗТ.

При виражених симптомах ефективність лікування можна оцінювати по їх зміни.

[14], [15], [16]

Продовження антиандрогенной терапії

Стійкість до гормонотерапії означає ріст пухлини на тлі кастрації. У таких випадках необхідно, перш за все, переконатися, чи дійсно визначають посткастраційний рівень тестостерону (не вище 20-50 нг%). Зазвичай ефект від продовження антиандрогенной терапії невеликий. Чітких даних про збільшення виживаності при тривалому лікуванні немає, проте за відсутності рандомізованих досліджень слід рекомендувати довічну антіапдрогеіную терапію, оскільки її можлива користь більше, ніж частота і вираженість побічних ефектів.

[17], [18], [19], [20], [21]

Гормонотерапія другої лінії

Гормонотерапія при прогресуванні процесу на тлі проведеної антиандрогенной терапії включає скасування або додавання антиандрогенів, естрогенів, інгібіторів синтезу стероїдних гормонів і експериментальних препаратів.

Скасування антиандрогенів

У 1993 р був описаний феномен зниження рівня ПСА після скасування флутаміду. Це відкриття має велике теоретичне і практичне значення. Приблизно у 301 хворого з прогресуванням на тлі застосування антиандрогенних препаратів їх скасування викликає ремісію (зниження рівня ПСА на 50% і більше), що триває близько 4 місяців. Ремісія описана також при скасуванні бікалутаміду і мегестрола.

[22], [23], [24],

Лікування після гормонотерапії першої лінії

Крім тих випадків, коли рівень тестостерону вище гтосткастраціонного, передбачити ефективність гормонотерапії другої лінії неможливо. Для бікалутаміда доведено залежність ефекту від дози: при пухлинах, чутливих до гормонотерапії, в дозі 200 мг / сут він знижує рівень ПСА в більшій мірі, ніж в дозі 50 мг / сут. Однак при зростанні вмісту ПСА на тлі кастрації призначення антиандрогенів, флугаміда або бікалутаміда ефективно лише у невеликої частини хворих.

Наднирники продукують близько 10% андрогенів. Незважаючи на прогресування після кастрації, деякі пухлини зберігають залежність від рівня андрогенів і додаткове зниження їх концентрації за допомогою адреналектоміі або препаратів, що пригнічують синтез стероїдних гормонів, іноді викликає ремісію. Так діють аміноглутетімад, кетоконазол і глюкокортикоїди: у чверті хворих вони викликають дворазове зниження рівня ПСА тривалістю близько 4 міс.

Пухлинні клітини містять естрогенових рецепторів. У дослідах на тваринах показано, що кастрація підсилює їх експресію. В експериментах in vitro встановлено, що естрогени здатні стимулювати мутантні андрогенові рецептори, виділені з пухлин, стійких до анти андроген ний терапії. Антиестрогени викликають ремісію у 10% хворих. Описані випадки ремісії на тлі застосування високих доз естрогенів. Їх дія пов'язують з порушенням мітозу і прямою цитотоксичною ефектом, ймовірно, за рахунок індукції апоптозу. Однак навіть в низьких дозах дізтілсгільбестрол може викликати тромбоз глибоких вен у 31% хворих і інфаркт міокарда - у 1% пацієнтів.

Клінічні рекомендації по симптоматичної терапії

Для профілактики ускладнень при метастазах в кістки рекомендовані бісфосфонати (золедроновая кислота).

Симптоматичну терапію (введення ізотопів, дистанційне опромінення, анальгетики) слід призначати при першому виникненні болю в кістках.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Розлади сечовипускання у пацієнтів після радикальної простатектомії

Серед розладів сечовипускання після радикальної простатектомії домінує нетримання сечі. Згідно з дослідженням Каракевич і співавт. (2000), саме це ускладнення - основний фактор зниження якості життя після радикальної простатектомії. Його зустрічають в 15-60% випадків. Такий великий діапазон величин пояснюють тим, що в багатьох випадках нетримання сечі - тимчасове явище, що проходить самостійно через кілька тижнів або місяців.

На відміну від нервосохраняющего варіанту, застосування традиційної методики РПЕ вдвічі збільшує тривалість періоду відновлення функції сфінктерного апарату.

[31], [32], [33]

Контроль сечового міхура

Інший важливий фактор, що впливає на частоту нетримання сечі, - вік пацієнта. Частота тривалого нетримання сечі (більше двох років) у хворих у віці 60-69 років становить 5-10%, у пацієнтів старше 70 років - 15%. Тільки 61% пацієнтів через рік після лікування здатні утримувати сечу на доопераціопіом рівні, однак вже через 6 міс 90% пацієнтів не використовують прокладок. Таким чином, незважаючи на збереження функціональних порушень з боку сфінктерного апарату через 6 місяців після операції, це не доставляє пацієнтам істотного занепокоєння.

У разі збереження нетримання сечі протягом тривалого періоду можливе виконання ін'єкцій колагену або імплантація штучного сфінктера, проте до подібних заходів вдаються лише 3% пацієнтів. Важливо відзначити, що найбільш тривалий нетримання сечі спостерігають у пацієнтів, які відзначали подібну симптоматику до операції.

[34], [35], [36], [37], [38], [39]

Сексуальні розлади після радикальної простатектомії

Імпотенція (еректильна дисфункція) - часте ускладнення РПЕ, істотно впливає на якість життя пацієнтів. Це підтверджує той факт, що багато чоловіків при виборі методу лікування РПЖ орієнтовані не на велику очікувану тривалість життя, а па збереження потенції. Переважна більшість пацієнтів стикаються з цією проблемою в перші місяці після операції. Подальше відновлення нормальної статевої функції вариабельно і залежить від наявності сексуальних розладів до операції, гормонального статусу, застосування нервосберегающей методики радикальної простатектомії. Однак навіть при збереженні судинно-нервових пучків відновлення еректильної функції може зайняти місяці і навіть роки. Вважають виправданим посилення ерекції за допомогою застосування медикаментозних засобів: таблетованих інгібіторів фосфодіестерази-5, уретральних супозиторіїв, інтракавернозних ін'єкцій препаратів простагландину, а також використання вакуумних пристроїв, Високоефективним методом корекції еректильної дисфункції вважають ендопротезування статевого члена. На жаль, у більшості чоловіків у віці 65 років і старше не відбувається повне самостійне відновлення еректильної функції в порівнянні з доопераційному рівнем, проте значна кількість пацієнтів адаптуються або застосовують вищевказані засоби для досягнення задовільного рівня статевої активності. Більш молоді пацієнти (40-60 років) після виконання нервосберегающей РПЕ значно частіше здатні до здійснення повноцінного статевого акту без застосування будь-якої додаткової терапії. Талькотта і співавт. (1997) показали, що, незважаючи на меншу частоту еректильної дисфункції після виконання нервосберегающей РПЕ в порівнянні з традиційною методикою, рівень незадоволеності сексуальною активністю у таких пацієнтів однаковий.

Практика показує, що сексуальні порушення доставляють пацієнтам значно менше незручностей, ніж розлади сечовипускання. Це можна пояснити літнім віком пацієнтів, багато з яких не жили статевим життям до операції, а відсутність ерекції в післяопераційному періоді не впливає негативно на якість їхнього життя. За даними дослідження, 75% пацієнтів задоволені або адаптувалися до післяопераційним змін сексуальної функцій, повноцінну ерекцію відзначають тільки 12% хворих. Цей факт необхідно враховувати при виборі методу лікування.

Якість життя при лікуванні хворих локалізованим раком передміхурової залози

У сучасній літературі велику увагу приділяють проблемі якості життя у пацієнтів з раком простати (РПЖ) після завершення лікування.

Всі сучасні методи лікування раку простати тягнуть за собою серйозні і тривалі ускладнення, в той час як виділити найбільш ефективний метод серед інших в даний час неможливо. Для більшості онкологічних захворювань 5-річна виживаність нерідко служить показником лікування, в той час як смертність від локалізованого РПЖ в перші 5 років, навпаки, явище нечасте.

Таким чином, значна очікувана тривалість життя диктує необхідність врахування думки пацієнта при виборі лікувальної тактики, а наслідки лікування не повинні бути важче самого захворювання. У зв'язку з цим все більшу увагу в останні роки приділяють не тільки ефективності методу лікування, але і його впливу на якість життя пацієнта.

Хіміотерапія при раку простати і якість життя

Деякі схеми хіміотерапії показали ефективність при РПЖ, стійкому до гормонотерапії. У двох недавніх випробуваннях при терапії із застосуванням доцетакселу медіана виживаності збільшувалася приблизно на 2 міс в порівнянні зі схемою мітоксантрон + преднізалон, Випробування ТАХ-327 включило 1006 хворих, які отримували мітоксантрон (по 12 мг / м ² кожні 3 тижні - перша група) або доцетаксел (по 75 мг / м ² кожні 3 тижні - друга група; по 30 мг / м ³ тижні 5 тижнів поспіль з перервою на 1 тиждень - третя група), Медіана виживаності склала відповідно 16,5; 18,9 і 17,4 міс; частота ремісій (зниження рівня ПСА в 2 рази і більше) - 32, 45 і 48%; частка хворих з вираженим зменшенням болю 22, 35 і 31%. Побічні дії у всіх трьох групах були схожими, але якість життя на тлі доцетаксела було достовірно вище.

У випробуванні SWOG 99 - 16 674 хворих отримували мітоксантрон (по 12 мг / м ² кожні 3 тижні) або доцетаксел (по 60 мг / м ² кожні 3 тижні) з естрамустин. Медіана виживаності склала відповідно 15,6 і 17,5 міс; медіана часу до прогресування - 3,2 і 6,3 міс; частота ремісій (зниження рівня ПСА) - 27 і 50%. Зменшення болю в обох групах було однаковим, але побічні дії на тлі доцетаксела виникали достовірно чаші.

Оптимальний час для початку хіміотерапії невідомо, так як її ефективність при одному лише підвищенні рівня ПСА на тлі гормонотерапії не вивчена. Рішення про перехід до хіміотерапії приймають індивідуально, іноді рекомендують починати її після двох послідовних підйомів рівня ПСА і досягнення його рівня більше 5 нг / мл.

У випробуваннях з сумісному застосуванні гаксанов з антисмислового олигонуклеотидами, кальцитріолом, ексізуліндом і талідомідом, частота ремісій сягає 60%. У невеликому рандомізованому дослідженні при поєднанні доцетаксела (по 30 мг / м ² щотижня 3 тижнів поспіль з перервою на 1 тиждень) і талідоміду (по 200 мг / добу всередину) частота ремісій була вище (53%), ніж при монотерапії доцетакселом (37% ); медіана часу до прогресування склала відповідно 5,9 і 3,7 міс; півторарічна виживаність - 68 і 43% Однак доповнення терапії талідомідом ^ підвищувало ризик ускладнень (в тому числі тромбоемболічних) з 0 до 28%.

Велику увагу приділяють поєднанню мітоксантрону з глюкокортикоїдами при болях в кістках, пов'язаних з метастазуванням. У випробуванні «САLGВ 9182» 244 хворих отримували гідрокортизон або гідрокортизон з мітоксантроном (по 12 мг / м ² кожні 3 тижні). Частота ремісій, час до прогресування і якість життя при додаванні мітоксантрону були достовірно вище. В іншому дослідженні, що включало 161 хворого, додавання мітоксантрону до преднизолону достовірно підвищувало знеболюючий ефект (29 і 12%) і тривалість симптоматичного ефекту (43 і 18 тижнів). Частота ремісій і медіана виживаності збігалися з такими без застосування мітоксантрону. Хоча жодне з цих випробувань не показало збільшення виживаності, в зв'язку зі зменшенням болю якість життя на тлі мітоксантропа було достовірно покращено.

У попередніх випробуваннях хороші результати показали кон'югований доксорубіцин, схеми паклітаксел + карбоплатин + естрамустин, вінбластин + доксорубіцин в поєднанні з ізотопами, доцетаксел + мітоксантрон. Рандомізовані дослідження не були проведені.

[40], [41], [42], [43]

Прогноз

Незважаючи на численні спроби застосування тканинних і сироваткових маркерів, найбільш важливими факторами прогнозу захворювання пухлини вважають ступінь диференціювання пухлинних клітин і стадію захворювання. У хворих з високодиференційований пухлиною відзначають високу опухольспеціфіческую виживання. У хворих з низькодиференційований пухлиною або при локалізованому раку простати з проростанням капсули передміхурової залози (Т ₃ ) прогноз вкрай несприятливий.

[44], [45], [46], [47], [48]