Загальна варіабельна імунна недостатність: симптоми, діагностика, лікування

Звичайний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД) – це гетерогенна група захворювань, що характеризуються дефектом синтезу антитіл. Поширеність ЗВІД варіюється від 1:25 000 до 1:200 000 з рівним співвідношенням статей.

Патогенез загального варіабельного імунодефіциту

Молекулярний дефект більшості пацієнтів невідомий, і ця група, ймовірно, поєднує кілька одиниць. Більшість випадків ЗВІН є спорадичними, але спостерігалися сімейні варіанти, а також випадки поширеного варіабельного імунодефіциту та селективного дефіциту IgA в одній родині, що свідчить про те, що ці два захворювання можуть бути алельними варіантами однієї генної мутації.

Численні спроби знайти генетичну основу поширеного варіабельного імунодефіциту призвели до виявлення першого дефекту в цій групі – мутації в гені індуцибельної костимулюючої молекули (ICOS), розташованому на довгому плечі хромосоми 2. ICOS експресується активованими Т-лімфоцитами, а його взаємодія з лігандом на В-лімфоцитах необхідна для пізньої диференціації В-клітин та формування В-клітин пам'яті. На сьогодні описано дев'ять пацієнтів з цією мутацією.

Зовсім недавно у 17 пацієнтів із ЗВІН (зі 181 обстеженого) було виявлено мутацію в гені TNFRSF13B, що кодує трансмембранний активатор та модулятор кальцію (TACI). TACI експресується B-лімфоцитами та важливий для їхньої взаємодії з макрофагами та дендритними клітинами.

Наразі поширений варіабельний імунодефіцит класифікується експертами ВООЗ як група імунодефіцитів з переважним порушенням вироблення антитіл, проте виявлено багато даних, що вказують на пошкодження Т-лімфоцитів. Таким чином, зниження вироблення імуноглобулінів, ймовірно, пов'язане з порушенням регуляції їх синтезу Т-клітинами, тобто ЗВІД більшою мірою є комбінованим імунодефіцитом,

Зміни в лабораторії

Як правило, при поширеному варіабельному імунодефіциті знижені концентрації трьох основних класів імуноглобулінів; можливе зниження лише двох, наприклад, IgA та IgG або навіть одного IgG. У всіх пацієнтів спостерігається порушення утворення специфічних антитіл,

Кількість B-лімфоцитів у більшості пацієнтів не змінюється, але вони часто мають незрілий фенотип з обмеженими гіпермутаціями, а також зменшенням кількості B-клітин пам'яті.

У багатьох пацієнтів спостерігається Т-лімфопенія, аномальне співвідношення CD4/CD8 (через зниження CD4+ та збільшення CD8+) та обмежений репертуар Т-лімфоцитів. Проліферація лімфоцитів та продукція IL-2 під впливом неспецифічних та, особливо, специфічних мітогенів значно порушені у пацієнтів із ЗВІН. Є дані про зниження експресії ліганду CD40 активованими Т-клітинами та дефекти передачі сигналу через костимуляторні молекули CD40-CD40L та CD28-B7, що спричиняє порушення диференціації В-клітин у деяких пацієнтів із поширеним варіабельним імунодефіцитом.

Значну роль у розвитку каскаду клітинних порушень при загальному варіабельному імунодефіциті відіграє дефект макрофагальної ланки у вигляді збільшення кількості моноцитів, що містять внутрішньоклітинний IL-12, що пов'язано зі збільшенням кількості IFN-γ-позитивних Т-клітин. Цей дисбаланс зміщує імунну відповідь до типу Th1, а також пояснює нездатність Т-клітин при загальному варіабельному імунодефіциті формувати антигенспецифічні клітини пам'яті та схильність пацієнтів до розвитку хронічного запалення та гранулематозних ускладнень.

Крім того, є дані про порушення дозрівання та диференціації дендритних клітин, що призводить до порушення презентації антигену, необхідної для ефективного функціонування Т-лімфоцитів.

Симптоми поширеного варіабельного імунодефіциту

Перші симптоми загального варіабельного імунодефіциту можуть з'явитися в будь-якому віці, зазвичай загальний варіабельний імунодефіцит діагностується у віці 20-40 років. У дітей загальний варіабельний імунодефіцит часто дебютує в підлітковому віці, але не виключена поява перших симптомів у ранньому віці, як це буває при агаммаглобулінемії.

Спектр клінічних проявів, на підставі яких можна запідозрити поширений варіабельний імунодефіцит, дуже широкий: у одних пацієнтів першими клінічними проявами є повторні пневмонії, в інших – тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія або коліт.

Інфекційні ускладнення загального варіабельного імунодефіциту представлені переважно бактеріальними ураженнями дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту, гнійним менінгітом та лямбліозом. Пневмонія є одним із найпоширеніших проявів загального варіабельного імунодефіциту. Вони часто супроводжуються утворенням бронхоектазів або схильністю до хронізації. Окрім банальних бактеріальних інфекцій, можуть розвиватися й опортуністичні інфекції, такі як пневмоцистна пневмонія.

Пацієнти з ЗВІД схильні до розвитку гнійного артриту, спричиненого мікоплазмами та уреаплазмами. Септичний артрит часто розвивається у пацієнтів з ЗВІД, які вже страждають на ревматоїдний артрит. Описано випадок септичного артриту на тлі генералізованої інфекції Penirittium marneffe, лікування якого комбінацією протигрибкової та замісної терапії виявилося ефективним.

Вірусний гепатит (особливо гепатит С) протікає важко (іноді смертельним) при загальному варіабельному імунодефіциті, з вираженими клінічними та лабораторними порушеннями, швидко призводить до ускладнень у вигляді хронічного активного гепатиту та може рецидивувати навіть після трансплантації печінки. При ЗВІН поширеним є інфекція, спричинена вірусом простого герпесу (Herpes simplex), яка може протікати важко.

Пацієнти з ЗВІН, як і з іншими формами гуморальних дефектів, мають високу чутливість до ентеровірусів. Ентеровірусний енцефаломієліт протікає надзвичайно важко та становить серйозну загрозу для життя; можливі ентеровірусний поліомієліт та дерматоміозитоподібні захворювання, ураження шкіри та слизових оболонок.

Інші віруси також можуть спричиняти серйозні захворювання. Наприклад, парвовірус B19 може спричинити еритроїдну аплазію.

Окрім інфекційних уражень легень, у пацієнтів із ЗВІН описані неказеозні гранульоми, які мають багато спільного із саркоїдозом. Асептичні неказеозні та казеозні гранульоми можуть виникати в легенях, шкірі, печінці та селезінці. Причиною гранулематозного запалення, що виникає в різних органах пацієнтів із поширеним варіабельним імунодефіцитом, ймовірно, є порушення Т-клітинної регуляції активації макрофагів.

Аутоімунні прояви є важкими та можуть визначати прогноз. Іноді аутоімунні захворювання є першими клінічними проявами ЗВІН: артрит, неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона, склерозуючий холангіт, мальабсорбція та ентеропатія, системний червоний вовчак, нефрит, міозит, аутоімунні захворювання легень у вигляді лімфоїдного інтерстиціального пневмоніту, нейтропенія, тромбоцитопенічна пурпура, гемолітична анемія, перніціозна анемія, тотальна алопеція, васкуліт сітківки. В одного пацієнта може розвинутися кілька аутоімунних синдромів одночасно, наприклад: артрит, алопеція та цитопенія або системний червоний вовчак, а пізніше - ентеропатія та нефрит.

Гастроентерологічна патологія займає значне місце серед симптомів загального варіабельного імунодефіциту. У 25% випадків загального варіабельного імунодефіциту виявляються гастроентерологічні розлади у вигляді виразкового коліту, проктиту та хвороби Крона, вузлової лімфоїдної гіперплазії кишечника, мальабсорбції, лямбліозу, білок-втратної ентеропатії, спру-подібного синдрому, кампілобактеріозу та інших рідкісніших синдромів. Поряд з інфекційними, значну роль безумовно відіграють аутоімунні механізми розвитку гастроентерологічних уражень.

У пацієнтів із ЗВІН спостерігається значно підвищена частота злоякісних новоутворень, саркоїдоподібних гранульом та незлоякісної лімфопроліферації. При загальному варіабельному імунодефіциті часто виявляється збільшення не лише периферичних, а й внутрішньогрудних лімфатичних вузлів. При аналізі частоти злоякісних новоутворень різні пухлини були виявлені у 15% випадків. Доведено підвищену частоту неходжкінських лімфом та аденокарцином шлунка; також зустрічаються ходжкінські лімфоми, рак кишечника, рак молочної залози, рак простати та рак яєчників.

Діагностика загального варіабельного імунодефіциту

Оскільки підтверджувальні молекулярно-генетичні дослідження недоступні у більшості випадків поширеного варіабельного імунодефіциту, особливо важливо виключити інші причини гіпогаммаглобулінемії.

Згідно з критеріями Європейського товариства з вивчення імунодефіцитів (ESID), діагноз поширеного варіабельного імунодефіциту є високоімовірним при значному зниженні (більш ніж на 2 стандартних відхилення від медіани) двох або трьох основних ізотипів імуноглобулінів (IgA, IgG, IgM) у осіб обох статей у поєднанні з однією з наступних ознак:

• початок імунодефіциту у віці старше 2 років;
• відсутність ізогемаглютинінів та/або слабка реакція на вакцини;
• необхідно виключити інші добре відомі причини агаммаглобулінемії.

Лікування загального варіабельного імунодефіциту

Як і при інших гуморальних дефектах, основою лікування звичайного варіабельного імунодефіциту є замісна терапія імуноглобулінами. Однак у більшості випадків вона не запобігає всім інфекційним проблемам, і тому багатьом пацієнтам потрібна профілактична антибактеріальна терапія. Кортикостероїди використовуються при лікуванні гранулематозного захворювання. При лікуванні аутоімунної та пухлинної патології використовуються протоколи, що відповідають захворюванню. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин при звичайному варіабельному імунодефіциті не проводиться.

Прогноз

При проведенні замісної та антибактеріальної терапії середній вік смерті у пацієнтів із поширеним варіабельним імунодефіцитом, за даними одного дослідження, становить 42 роки. Основними причинами смерті є пухлини та хронічні захворювання легень.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]