Загальна вариабельная імунна недостатність: симптоми, діагностика, лікування

Загальна вариабельная імунна недостатність (клуню, по-англійськи Common Variable Immune Deficiency, CVID) - це гетерогенна група захворювань, що характеризуються дефектом синтезу антитіл. Поширеність СТОДОЛА варіює від 1:25 000 до 1: 200 000, співвідношення статей однакове.

Патогенез загальної вариабельной імунної недостатності

Молекулярний дефекту більшості хворих невідомий, і ймовірно в цій групі об'єднано кілька нозології. Більшість випадків СТОДОЛА спорадичні, однак простежуються і сімейні варіанти, а також випадки загальної вариабельной імунної недостатності і селективного дефіциту IgA в одній родині, що передбачає, що ці два захворювання можуть бути аллельними варіантами мутації одного гена.

Численні спроби виявити генетичну основу загальної вариабельной імунної недостатності привели до виявлення першого дефекту в цій групі мутації гена индуцируемой кос-тімуляторной молекули (1C0S), що знаходиться на довгому плечі 2 хромосоми. ICOS експресується активованими Т лімфоцитами, його взаємодія з його лігандом на В-лімфоцитах необхідно для пізньої диференціювання B-клітин і утворення В-клітин пам'яті. До теперішнього часу описано 9 хворих з цією мутацією.

Зовсім недавно у 17 хворих з СТОДОЛА (з 181 скрікірованних) була виявлена мутація гена TNFRSF13B, що кодує трансмембранний активатор і модулятор кальцію (TACI). TACI експресується В лімфоцитами і важливий для їх взаємодії з макрофагами і дендритними клітинами.

На даний момент загальна варіабельна імунна недостатність віднесена експертами ВООЗ в групу імунодефіцитів з переважним порушенням продукції антитіл, однак виявлено багато даних, що свідчать про ураження Т-лімфоцитів. Таким чином, зниження продукції імуноглобулінів, ймовірно, пов'язано з порушенням Т-клітинної регуляції їх синтезу, тобто СТОДОЛА більшою мірою є комбінованим імунодефіцитом,

Лабораторні зміни

Як правило, при загальній вариабельной імунної недостатності знижені концентрації трьох основних класів імуноглобулінів; можливе зниження тільки двох, наприклад IgA і IgG або навіть одного IgG. У всіх хворих відзначається порушення специфічного антитілоутворення,

Кількість B-лімфоцитів у більшості хворих не змінено, однак часто вони мають незрілий фенотип з обмеженням гіпермутація, а також зниження кількості В клітин пам'яті.

У багатьох хворих виявляється Т-лімфопенія, порушення співвідношення CD4 / CD8 (через зниження СD4 + і підвищення CD8 +), обмежений репертуар T-лімфоцитів. Проліферація лімфоцитів і продукція IL-2 під дією неспецифічних і, особливо, специфічних митогенов значно порушені у хворих з СТОДОЛА. Є дані про зниження експресії ліганду СD40 активованими Т-клітинами і дефектах передачі сигналу через костімуляціонние молекули CD40-CD40L і СD28-В7, що обумовлює порушення диференціювання В-клітин у деяких хворих загальної вариабельной імунною недостатністю.

Істотну роль в розвитку каскаду клітинних порушень при загальній вариабельной імунної недостатності грає дефект макрофагального ланки, у вигляді збільшення кількості моноцитів, що містять внутрішньоклітинний ІЛ-12, що асоційоване зі збільшенням кількості ІФН-у-позитивних Т-клітин. Цей дисбаланс зміщує імунну відповідь по Тh1 типу і пояснює також нездатність Т-клітин при загальній вариабельной імунної недостатності утворювати антиген-специфічні клітини пам'яті і схильність хворих до розвитку хронічного запалення і гранулематозних ускладнень.

Крім того, існують дані про порушені дозріванні і диференціювання дендритних клітин, наслідком чого є порушення антигенної презентації, необхідної для ефективного функціонування Т-лімфоцитів.

Симптоми загальної вариабельной імунної недостатності

Перші симптоми загальної вариабельной імунної недостатності можуть з'явитися в будь-якому віці, зазвичай загальна варіабельна імунна недостатність діагностується у віці у віці 20-40 років. У дітей загальна варіабельна імунна недостатність частіше дебютує в підлітковому періоді, але не виключена поява перших симптомів і в ранньому віці, як це буває при агаммаглобулінемії.

Спектр клінічних проявів, на підставі яких можна запідозрити загальну вариабельную імунну недостатність, дуже широкий: у одних пацієнтів першими клінічними проявами є повторні пневмонії, у інших - тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія, або коліт.

Інфекційні ускладнення при загальній вариабельной імунної недостатності, в основному, представлені бактеріальними ураженнями респіраторного та шлунково-кишкового трактів, гнійні менінгіти, лямбліоз. Пневмонії - одне з найчастіших проявів загальної вариабельной імунної недостатності Вони часто супроводжуються утворенням бронхоектазів або тенденцією до хронізації. Крім банальних бактеріальних, можуть розвиватися і опортуністичні інфекції у вигляді пневмоцистної пневмонії.

Хворі з СТОДОЛА схильні до розвитку гнійних артритів, що викликаються мікоплазмами і уреоплазмами. Нерідко септичні артрити розвиваються у хворих СТОДОЛА, вже страждають на ревматоїдний артрит. Описаний випадок септичного артриту на тлі генералізованої інфекції Penirittium marneffe, лікування якого за допомогою комбінації протигрибкової та замісної терапії виявилося ефективним.

Вірусні гепатити (особливо гепатит С) протікають при загальній вариабельной імунної недостатності важко (іноді фатально), з вираженими клінічними і лабораторними порушеннями і швидко дають ускладнення у вигляді хронічного активного гепатиту і можуть рецидивувати навіть після трансплантації печінки. При СТОДОЛА часто зустрічається і може важко протікати інфекція, викликана Herpes simplex.

Хворі з СТОДОЛА, також як і з іншими формами гуморальних дефектів, високочутливі до ентеровірусів. Ентеровірусні енцефаломієліти протікають украй важко і представляють серйозну загрозу для життя, можливі ентеровірусні поліеміеліта - і дерматоміозітоподобние захворювання, ураження шкіри і слизових оболонок.

Інші віруси, теж можуть викликати серйозні захворювання. Наприклад, парвовирус В19 може викликати еритроїдна аплазию.

Крім інфекційних уражень легенів у пацієнтів з СТОДОЛА описані неказеозние гранульоми, які мають багато спільного з саркоїдоз. Асептичні неказеоение і казеозние гранульоми можуть виникати а легких, шкірі, печінці, селезінці. Причиною розвитку гранулематозного запалення, що виникає в різних органах хворих із загальною варіабельною імунною недостатністю, ймовірно, бути порушення Т-клітинної регуляції активації макрофагів.

Аутоімунні прояви протікають важко і можуть визначати прогноз. Іноді саме аутоімунні порушення є першими клінічними прояви CVID це: артрит, неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона, склерозуючий холангіт, мальабсорбція і ентеропатія, системний червоний вовчак, нефрит, міозит, аутоімунне ураження легень у вигляді лимфоидного інтерстиціального пневмоніту, нейтропенія, тромбоцитопенічна пурпура, гемолітична анемія, перніціозна анемія, тотальна алопеція, васкуліт сітківки. У одного хворого можуть розвиватися відразу кілька аутоімунних синдромів, наприклад: артрит, алопеція і цитопении, або системний червоний вовчак, а пізніше - ентеропатія і нефрит.

Гастроентерологічна патологія займає значне місце серед симптомів загальної вариабельной імунної недостатності. У 25% випадків загальної вариабельной імунної недостатності виявляються гастроентерологічні порушення у вигляді виразкового коліту, проктиту і хвороби Крона, вузликової лімфоїдної гіперплазії кишечника, мальабсорбції, лямбліозу, білок-яка втрачає ентеропатії, спру-подібного синдрому, кампилобактериоза і інших більш рідкісних синдромів. Поряд з інфекційними, безумовно, істотну роль відіграють і аутоімунні механізми розвитку гастроентерологічних уражень.

У хворих з СТОДОЛА значно підвищена частота злоякісних новоутворень, саркоідоподобние гранульом і незлоякісною лімфопроліфераціі. При загальній вариабельной імунної недостатності нерідко виявляється збільшення не тільки периферичних, а й внутрішньогрудних лімфатичних вузлів. При аналізі частоти злоякісних новоутворень різні пухлини були виявлені в 15% випадків. Доведено підвищена частота неходжкінскіхлімфом і аденокарцином шлунка, зустрічаються Ходжкінской лімфоми, рак кишечника, молочних залоз, простати, яєчників.

Діагностика загальної вариабельной імунної недостатності

У зв'язку з неможливістю проведення підтверджуючих молекулярно-генетичних досліджень в більшості випадків загальної вариабельной імунної недостатності, особливо важливе значення має виключення інших причин гипогаммаглобулинемии.

На підставі критеріїв Європейського товариства з вивчення імунодефіцитів (ESID) діагноз загальної вариабельной імунної недостатності є вкрай ймовірним при значному зниженні (більше 2 SD від медіани) двох мул і трьох основних іеотіпов імуноглобулінів (IgA, IgG, IgM) у осіб обох статей в поєднанні з одним з нижчезазначених ознак:

• початок імунодефіциту у віці старше 2 років;
• відсутність ізогемагглютінінов і / або поганий відповідь на вакцини;
• інші, добре відомі, причини агаммаглобулінемії повинні бути виключені.

Лікування загальної вариабельной імунної недостатності

Як і при інших гуморальних дефектах, основою лікування загальної вариабельной імунної недостатності є замісна терапія імуноглобулінами. Однак в більшості випадків вона не запобігає всіх інфекційних проблем, в зв'язку з цим багатьом хворим потрібно профілактична антибактеріальна терапія. У терапії гранулематозной хвороби використовуються кортикостероїди. При терапії аутоімунної і пухлинної патології використовують відповідні захворювання протоколи. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин при загальній вариабельной імунної недостатності не проводиться.

Прогноз

При проведенні замісної і антибактеріальної терапії середній вік смертності у хворих із загальною варіабельною імунною недостатністю, за даними одного з досліджень, становить 42 роки. Основною причиною летальності є пухлини і хронічні захворювання легенів.

[1], [2], [3], [4]