Зелбораф

Препарат Зелбораф – це невелика молекула для внутрішнього застосування, а крім того, він є інгібітором кіназ.

Показання до застосування Зелбораф

Препарат показаний для лікування метастатичних або неоперабельних форм меланоми, в такому випадку в її клітинах має бути виявлена мутація BRAF V600.

Форма випуску

Випускається у таблетках по 240 мг. Один блістер містить 8 таблеток. Упаковка містить 7 таких блістерів.

Фармакодинаміка

Вемурафеніб – це низькомолекулярний інгібітор для внутрішнього застосування. Він пригнічує активну форму ферменту BRAF-кіназ. Різні мутації, що відбуваються в гені BRAF, провокують конститутивну активацію білка BRAF-типу, в результаті чого може виникати надмірна сигналізація разом із проліферацією клітин за відсутності типових стимулів, що індукують ріст. Як потужний, селективний інгібітор онкогена BRAF-типу, вемурафеніб уповільнює сигналізацію вздовж шляху, пов'язаного з MAPK. Серед оригінальних речовин BRAF найбільш вивченим вважається метилетилкетон.

Фосфорилювання цієї речовини під впливом BRAF створює активну форму pMEK, яка потім фосфорилює позаклітинну командно-контрольовану кіназу типу ERK. Отриманий pERK потрапляє в ядро, включаючи транскрипційні збудники, що стимулюють проліферацію клітин та їх виживання. Доклінічні випробування in vitro продемонстрували, що речовина вемурафеніб є сильним інгібітором фосфорилювання та активації форм MEK разом з ERK. Це дозволяє препарату уповільнювати проліферацію пухлинних клітин, що експресують білки, внаслідок мутації BRAF V600.

Фармакокінетика

Фармакокінетику вемурафенібу визначали за допомогою некомплектного аналізу – вивчали фази I та III дії (20 пацієнтів, які приймали препарат у дозі 960 мг двічі на день протягом 15 днів, та 204 пацієнти, які приймали препарат протягом 22 днів та досягли стаціонарного стану протягом цього періоду). Середня пікова концентрація та AUCo-hh становили 60 мкг/мл та 600 мкг·год/мл відповідно.

При прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг двічі на день (2 таблетки по 240 мг) пікова концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 4 години. У разі багаторазового застосування препарату в цьому дозуванні відбувається накопичення речовини, що характеризується значною індивідуальною варіабельністю. Тестування II фази показало, що середні значення концентрації через 4 години після прийому препарату збільшилися з 3,6 мкг/мл (1-й день) до 49 мкг/мл (15-й день). Таким чином, діапазон становив 5,4-118 мкг/мл.

Їжа, що містить велику кількість жиру, збільшує відносну біодоступність одноразової дози речовини (960 мг). Різниця між значеннями пікової концентрації та AUC на повний шлунок та натщесерце становила 2,6 та 4,7 відповідно. Показник пікової концентрації збільшувався з 4 до 8 годин при прийомі одноразової дози препарату під час їди.

У стаціонарному стані (який досягається приблизно у 80% пацієнтів до 15-го дня) середні рівні вемурафенібу у плазмі залишаються стабільними (рівні дозування перед ранком та через 2-4 години після смерті), що підтверджується середнім співвідношенням 1,13. Також спостерігалася значна міжіндивідуальна варіабельність рівнів препарату у плазмі у стаціонарному стані, незалежно від зниження дози.

Швидкість абсорбції після введення препарату у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 0,19 год'1 (з індивідуальною варіабельністю, що дорівнює 101%).

Об’єм розподілу активної речовини у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (індивідуальна варіабельність – 64,8%). Препарат добре зв’язується з білками плазми in vitro (показник більше 99%).

95% (в середньому) дози препарату виводиться з організму протягом 18 днів. Близько 94% виводиться з калом, а менше 1% препарату – з сечею. Оскільки CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за процес метаболізму активної речовини in vitro, у пацієнтів також спостерігаються продукти кон'югаційного розпаду (глюкуронізація з глікозилюванням). Однак препарат залишається значною мірою незмінним у плазмі крові (95%). Хоча метаболічні процеси не сприяють утворенню необхідної кількості продуктів розпаду в плазмі, не можна виключати значення метаболізму для процесу виведення.

Швидкість кліренсу вемурафенібу у людей з метастатичною меланомою становить 29,3 л/добу (міжиндивідуальна варіабельність становить 31,9%). Міжиндивідуальні значення періоду напіввиведення вемурафенібу становлять 56,9 год (діапазон 5-95%: 29,8-119,5 год).

Спосіб застосування та дози

Рекомендовано приймати 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 рази на день, таким чином добова доза становить 1920 мг. Препарат слід приймати вранці та ввечері – інтервал між прийомами має становити приблизно 12 годин. Кожну дозу можна приймати натщесерце або під час їжі. Таблетку слід ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи. Запивати водою.

Застосування Зелборафу слід продовжувати до появи симптомів прогресування захворювання або неприйнятних токсичних ефектів препарату.

Якщо ви пропустили прийом, ви можете прийняти дозу трохи пізніше для підтримки режиму (2 рази на день), але інтервал між пропущеним та новим прийомом має становити не менше 4 годин. Не можна приймати 2 дози одночасно. Також не рекомендується зменшувати дозування препарату менше ніж до 480 мг 2 рази на день.

[ 2 ]

Використання Зелбораф під час вагітності

Враховуючи механізм дії препарату, можливе пошкодження ембріона. Однак препарат не тестувався на вагітних жінках. Під час доклінічних випробувань на щурах не було виявлено ознак тератогенності Зелборафу.

Тому Зелбораф рекомендується приймати лише тоді, коли ризики для плода від його застосування нижчі, ніж користь для жінки. Чоловікам та жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування, а також щонайменше протягом шести місяців після його закінчення.

Протипоказання

Серед основних протипоказань:

• індивідуальна непереносимість вемурафенібу, а також інших елементів препарату в анамнезі;
• тяжка печінкова або ниркова недостатність;
• відсутність належного водно-електролітного балансу (включаючи магній), яку неможливо виправити;
• SUIQT;
• перед початком прийому препарату скоригований інтервал QT становить >500 мс;
• вживання препаратів, що провокують подовження інтервалу QT;
• період лактації;
• діти та підлітки віком до 18 років (безпека та ефективність препарату не підтверджені).

Побічна дія Зелбораф

Найпоширенішими побічними ефектами є: сильна втома, шкірні висипання, артралгія, а також фоточутливість, діарея, облисіння, нудота, свербіж шкіри з папіломами. Нерідко спостерігалися випадки плоскоклітинного раку, який зазвичай видалявся хірургічним шляхом.

Пухлини (доброякісні або злоякісні або неуточненого типу), включаючи поліпи з кістами: найчастіше це себорейна форма кератозу; також часто зустрічаються новоутворені меланоми первинного типу та базаліоми; зрідка спостерігається плоскоклітинний рак, розташований не на шкірі.

Метаболізм: Найчастіше втрата ваги та апетиту.

Нерви: В основному проблеми зі смаком, головні болі та полінейропатія; також поширені запаморочення та параліч Белла.

Органи зору: переважно увеїт; зрідка – оклюзія вени сітківки.

Судинна система: зрідка спостерігається васкуліт.

Дихальна система: часто спостерігається кашель.

Органи травлення: блювота або запор є дуже поширеними симптомами.

Підшкірні та шкірні тканини: спостерігаються переважно папульозні та макулопапульозні висипання, актинічний кератоз, сухість шкіри, гіперкератоз, сонячні опіки, еритема, долонно-підошовний синдром; фолікуліт, волосяний кератоз та панікуліт (включаючи вузлувату еритему) також є досить поширеними проявами; в деяких випадках синдром Лайєлла та злоякісна ексудативна еритема.

Опорно-рухова система: найчастіше спостерігається біль у кінцівках, суглобах, м'язах, спині, а крім цього, біль у опорно-руховому апараті та артрит.

Алергія: можуть виникнути реакції непереносимості, такі як еритема, анафілактичний шок, генералізований висип, зниження артеріального тиску. У разі виникнення тяжкої реакції непереносимості подальше застосування Зелборафу слід припинити.

Інші: часті прояви включають лихоманку, периферичні набряки та астенічні розлади.

[ 1 ]

Передозування

Ознаками передозування є свербіж та висип на шкірі, а також підвищена стомлюваність.

У цьому випадку необхідно припинити прийом препарату та натомість провести підтримуюче лікування. У разі розвитку побічних ефектів проводиться відповідна симптоматична терапія. Слід зазначити, що специфічного антидоту для цього препарату не існує.

Взаємодія з іншими препаратами

На основі досліджень лікарської взаємодії in vivo у пацієнтів з метастатичною меланомою було виявлено, що вемурафеніб є помірним інгібітором CYP1A2 та індуктором CYP3A4.

Внаслідок поєднання активного компонента Зелборафу із засобами, що мають короткий інтервал лікування та метаболізуються за допомогою CYP1A2, а також CYP3A4, їх концентраційні показники можуть змінюватися, тому їх поєднання не рекомендується. Якщо це неможливо, то необхідно попередньо передбачити зниження дозування препарату, що є субстратом CYP1A2.

Комбінація з вемурафенібом збільшує AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) у 2,6 раза, тоді як AUC мідазоламу (субстрату CYP3A4) зменшується на 39 відсотків при цій комбінації. При поєднанні з декстрометорфаном (субстратом CYP2D6) та продуктом його розпаду (декстрофаном) його AUC збільшується в результаті приблизно 47% впливу на фармакокінетику декстрометорфану. Слід зазначити, що це не опосередковується інгібуванням CYP2D6.

В результаті спільного застосування з вемурафенібом можливе збільшення AUC S-варфарину (субстрату CYP2C9) на 18%, тому необхідно поєднувати його з варфарином з обережністю, додатково контролюючи значення МНО.

Дані in vitro вказують на те, що вемурафеніб є субстратом CYP3A4, і його концентрація може змінюватися при одночасному застосуванні з сильними індукторами або інгібіторами CYP3A4. Сильні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол з ітраконазолом, а також кларитроміцин, іефазадон та атазанавір, а також саквінавір, ритонавір, неліфнавір та індинавір, а також телітроміцин та вориконазол) та індуктори CYP3A4 (такі як фенітоїн з карбамазепіном, рифабутин з рифампіном та рифапентин з фенобарбіталом) слід застосовувати з обережністю.

[ 3 ], [ 4 ]

Умови зберігання

Ліки слід зберігати в захищеному від сонячних променів, недоступному для дітей та вологи місці. Температурний режим – не більше 30°C.

Термін придатності

Зелбораф дозволений до застосування протягом 2 років з дати виробництва препарату.