Зелбораф

Лікарський засіб Зелбораф є малою молекулою внутрішнього застосування, а крім цього це кіназного інгібітор.

Показання до застосування Зелбораф

Ліки показано для усунення метастатической або неоперабельний форм меланоми, при цьому в її клітинах повинна бути знайдена мутація типу BRAF V600.

Форма випуску

Випускається в таблетках об'ємом 240 мг. Одна блістерна платівка містить 8 табл. В упаковці міститься 7 таких блістерів.

Фармакодинаміка

Вемурафеніб - це низькомолекулярний інгібітор внутрішнього застосування. Він пригнічує активну форму ензиму BRAF-кіназ. Що відбуваються в гені BRAF різні мутації провокують конститутивний активацію діяльності білка типу BRAF, внаслідок чого може статися надмірне посилення сигналінгу разом з розмноженням клітин при тому, що консенсусу немає типових збудників, що провокують зростання. Будучи сильнодіючим вибірковим інгібітором онкогена типу BRAF, речовина вемурафеніб уповільнює передачу сигналів по шляху, сполученого з МАРК. Серед вихідних речовин BRAF самим дослідженим вважається метилетилкетон.

Фосфорилювання цієї речовини під впливом BRAF створює активно діючу форму рМЕК, а вона далі фосфорилирует керовану позаклітинними командами киназу типу ERK. Сформована внаслідок цього процесу pERK проходить в ядро, включаючи в нього транскрипційні збудники, які стимулюють клітинне розмноження і їхня здатність до виживання. Доклінічні тестування in vitro продемонстрували, що речовина вемурафеніб - це сильний інгібітор фосфорилювання, а також активації форм МЕК разом з ERK. Це дозволяє лікам сповільнювати розмноження пухлинних клітин, які через мутації типу BRAF V600 експресують білки.

Фармакокінетика

Фармакокінетику речовини вемурафеніб визначали за допомогою некомпартментного аналізу - досліджувалася I і III фази дії (20 пацієнтів, які вживали ліки в дозуванні 960 мг двічі на добу. Протягом 15 дн., А також 204 пацієнта, які брали ліки 22 дн., І досягли рівноважного стану за цей період). Середні показники піку концентрації і AUCo-hh рівні відповідно 60 мкг / мл, а також 600 мкгч / мл.

При вживанні вемурафеніба в дозуванні 960 мг 2 р. / Добу. (По 2 табл. Об'ємом 240 мг) піку концентрації в плазмі крові досягає через приблизно 4 год. В разі багаторазового вживання ліків в цій дозуванні відбувається накопичення речовини, що характеризується помітною індивідуальної варіативністю. Тестування II фази показало, що середні показники концентрації через 4 години після вживання ЛЗ підвищилися з 3,6 мкг / мл (1 доба) до 49 мкг / мл (15 доба). Таким чином, діапазон склав 5,4-118 мкг / мл.

Їжа, в якій міститься велика кількість жирів, посилює відносну біодоступність одноразової дози речовини (960 мг). Різниця між показниками піку концентрації і AUC на повний шлунок і натщесерце становила відповідно 2,6 і 4,7. Показник досягнення піку концентрації підвищувався з 4 до 8 год, коли одноразова доза ліків вживалася з їжею.

При рівноважному стані (яке настає на 15-й день у приблизно 80% пацієнтів) середній показник рівня вемурафеніба в плазмі крові залишається стабільним (рівень концентрації до вживання ранкової дозування і через 2-4 год) - це видно по середньому співвідношенню, показник якого - 1,13. Помітна індивідуальна варіативність також відзначалася щодо змісту ліки в плазмі крові в рівноважному стані, незалежно від зменшення дози.

Швидкість абсорбції після вживання ліків у пацієнтів з метастатичної формою меланоми дорівнює 0,19 ч'1 (при цьому індивідуальна варіативність дорівнює 101%).

Обсяг розподілу активної речовини у хворих з метастатичної формою меланоми дорівнює 91 л (індивідуальна варіативність при цьому дорівнює 64,8%). Ліки добре зв'язується з білками плазми in vitro (показник більше 99%).

95% (середній показник) дозування ліків виводиться з організму протягом 18 діб. Близько 94% виводиться разом з калом, а ще менше 1% ліків - з сечею. Тому як CYP3A4 - це первинний фермент, який відповідає за процес обміну активної речовини in vitro, продукти розпаду кон'югації (глюкуронідація разом з глікозилюванням) у пацієнтів теж спостерігаються. Але при цьому в плазмі крові ліки залишається в основному незміненим (95%). Хоча обмінні процеси не сприяють формуванню необхідної кількості продуктів розпаду в плазмі, важливе значення метаболізму для процесу виведення виключати не можна.

Коефіцієнт очищення вемурафеніба у людей з метастатичної формою меланоми дорівнює 29,3 л / сут. (Індивідуальна варіативність дорівнює 31,9%). Показники індивідуальних значень часу напіврозпаду вемурафеніба рівні 56,9 ч (різниця між 5-95% - 29,8-119,5 ч).

Спосіб застосування та дози

Рекомендується вживати 960 мг (по 4 табл. Об'ємом 240 мг) 2 р. / Добу., Таким чином, добова доза становить 1920 мг. Вживати препарат потрібно вранці і ввечері - проміжок між прийомами повинен бути рівний приблизно 12 год. Кожну дозу можна вживати натщесерце або з їжею. Ковтати таблетку потрібно повністю, не подрібнюючи й не розжовуючи. Запивати водою.

Вживання Зелборафа слід продовжувати, поки не з'являться симптоми прогресування хвороби або неприйнятного отруйної ефекту ліки.

При пропуску чергового прийому дозволяється прийняти цю дозу трохи пізніше, щоб підтримати режим (2 р. / Добу.), Але при цьому проміжок між пропущеної і нової дозами повинен бути мінімум 4 ч. Не можна приймати 2 дози одночасно. Також не рекомендується знижувати дозування ліків до показника менше 480 мг 2 р. / Добу.

[2]

Використання Зелбораф під час вагітності

Якщо брати до уваги механізм дії ЛЗ, може статися пошкодження ембріона. Але тестування ліки на вагітних не проводилося. В процесі доклінічного тестування на щурах ознак тератогенності Зелборафа не було виявлено.

Тому Зелбораф рекомендується приймати лише тоді, коли від його вживання ризики для плода нижче, ніж користь для жінки. Чоловікам і жінкам в репродуктивному віці необхідно користуватися надійною контрацепцією протягом всього лікувального курсу, а також мінімум півроку після його припинення.

Протипоказання

Серед основних протипоказань:

• індивідуальна непереносимість вемурафеніба, а також інших елементів ЛС в анамнезі;
• важка форма печінкової або ниркової недостатності;
• відсутність правильного водно-електролітного обміну (в т.ч. Магнію), які не можна відкоригувати;
• SuiqT;
• перед початком вживання препарату показник коригованого проміжку QT дорівнює> 500 мс;
• вживання ЛЗ, які провокують подовження значень проміжку QT;
• лактаційний період;
• діти з підлітками молодше 18 років (не підтверджена безпека і ефективність ліків).

Побічна дія Зелбораф

Найчастіше з побічних ефектів зустрічаються такі: сильна стомлюваність, висипання на шкірі, артралгія, а також фотосенсибілізація, пронос, облисіння, нудота, свербіж шкіри з папіломами. Часто зустрічалися випадки виникнення плоскоклітинної карциноми, яку зазвичай усували хірургічним шляхом.

Пухлини (доброякісного або злоякісного або неуточнений типу), серед яких поліпи з кістами: найчастіше це себорейная форма кератозу; також нерідко виникають новоутворені меланоми первинного типу і базаліома; зрідка спостерігається плоскоклеточная карцинома, що розташовується нема на шкірі.

Метаболізм: найчастіше втрата ваги і апетиту.

Органи НС: в основному - проблеми з смаковими сприйняттям, головні болі і поліневропатія; також часто зустрічається запаморочення і параліч Белла.

Зорові органи: в основному увеїт; зрідка - закупорка вен сітківки.

Судинна система: зрідка спостерігається васкуліт.

Органи дихальних шляхів: часто спостерігається кашель.

Органи травлення: дуже частими симптомами виступають блювота або запори.

Підшкірні і шкірні тканини: в основному спостерігаються папульозні і макуло-папульозні висипання, актініческого форма кератозу, шкірна сухість, гіперкератоз, сонячні опіки, еритема, долонно-підошовний синдром; також досить частими проявами стають фолікуліт, пілярний кератоз, а крім цього панникулит (в т.ч. Еритема нодозная); в окремих випадках - синдром Лайєлла і злоякісна ексудативна еритема.

Кістково-м'язова система: найчастіше спостерігаються больові відчуття в кінцівках, суглобах, м'язах, спині, а крім цього кістково-м'язові болі і артрит.

Алергія: можуть спостерігатися такі реакції непереносимості, як еритема, анафілактичний шок, генералізований висип, зниження артеріального тиску. Якщо виникла важка реакція непереносимості необхідно припинити подальше вживання Зелборафа.

Інші: частими проявами є лихоманка, периферична набряклість, а також астенічний розлад.

[1]

Передозування

Ознаками передозування є свербіж і висипання на шкірі, а також підвищена стомлюваність.

У такому випадку потрібно скасувати вживання ліків і замість цього провести підтримуючу терапію. У разі розвитку побічних ефектів проводиться відповідна симптоматична терапія. Слід зазначити, що специфічного антидоту для даного ліки не існує.

Взаємодія з іншими препаратами

За даними тестувань in vivo на взаємодію з іншими ліками (у хворих з метастатичної формою меланоми) з'ясувалося, що вемурафеніб - це помірно діючий інгібітор категорії CYP1A2, а також індуктор категорії CYP3A4.

В результаті поєднання активного компонента Зелборафа з агентами, що мають коротку лікувальну проміжок, і метаболізуються за CYP1A2, а також CYP3A4, здатні змінюватися показники їх концентрації, тому поєднувати їх не рекомендується. Якщо ж це неможливо, то потрібно попередньо передбачити зменшення дозування препарату, який є субстратом CYP1A2.

Поєднання з вемурафенібом піднімає в 2,6 рази показник AUC кофеїну (це субстрат типу CYP1A2), а ось AUC мідазоламу (це субстрат типу CYP3A4) при такому з'єднанні навпаки знижується на 39 відсотків. При поєднанні з декстрометорфаном (це субстрат типу CYP2D6), а також продуктом його розпаду (декстрофан), його AUC підвищувався в результаті приблизно 47% впливу на фармакокінетику декстрометорфану. Слід зазначити, що вона не здатна бути опосередкованої придушенням CYP2D6.

В результаті поєднаного прийому з вемурафенібом можливе підвищення AUC S-варфарину (це субстрат типу CYP2C9) на 18%, тому необхідно з обережністю поєднувати його з варфарином, додатково відстежуючи показники МНО.

Інформація, отримана за даними дослідження in vitro, виявила, що вемурафеніб - це субстрат типу CYP3A4, так що в поєднанні з сильними індукторами або інгібіторами типів CYP3A4 можлива зміна його концентрації. Сильнодіючі інгібітори типу CYP3A4 (такі, як кетоконазол з ітраконазолом, а також кларитроміцин, іефазадон і атазанавір, а крім цього саквінавір, ритонавір, неліфнавір і індинавір, а разом з ними телітроміцин і вориконазол), а також індуктори типу CYP3A4 (такі, як фенітоїн з карбамазепіном, рифабутин з рифампіном і рифапентин з фенобарбіталом) слід обережно вживати одночасно з вемурафенібом.

[3], [4]

Умови зберігання

Утримувати ліки слід в місці, закритому від сонячних променів, для доступу дітей, а також вологи. Температурні умови - не більше 30 ° С.

Термін придатності

Зелбораф дозволяється застосовувати протягом 2-х років з моменту виготовлення ліків.