Антигіпоксантів

Антигіпоксанти - препарати, здатні запобігти, зменшити або ліквідувати прояви гіпоксії завдяки підтримці енергетичного обміну в режимі, необхідному для збереження структури і функціональної активності клітини хоча б на рівні допустимого мінімуму.

Одним з універсальних патологічних процесів на рівні клітини при всіх критичних станах є гипоксический синдром. У клінічних умовах «чиста» гіпоксія зустрічається рідко, найчастіше вона ускладнює перебіг основного захворювання (шок, масивна крововтрата, дихальна недостатність різної природи, серцева недостатність, коматозний стан, колаптоїдний реакції, гіпоксія плода при вагітності, під час пологів, анемія, оперативні втручання та ін.).

Терміном «гіпоксія» позначають стану, при яких надходження в клітці О2 або його використання в ній є недостатніми для підтримки оптимальної енергопродукції.

Дефіцит енергії, що лежить в основі будь-якої форми гіпоксії, призводить до якісно однотипним метаболічним і структурних зрушень в різних органах і тканинах. Незворотні зміни і загибель клітини при гіпоксії обумовлені порушенням багатьох метаболічних шляхів в цитоплазмі і мітохондріях, виникненням ацидозу, активацією вільнорадикального окислення, пошкодженням біологічних мембран, які зачіпають як ліпідний бішар, так і мембранні білки, включаючи ферменти. При цьому недостатня енергопродукції в мітохондріях при гіпоксії обумовлює розвиток різноманітних несприятливих зрушень, які в свою чергу порушують функції мітохондрій і призводять до ще більшого енергодефіциту, що в кінцевому рахунку може викликати незворотні пошкодження і загибель клітини.

Порушення енергетичного гомеостазу клітини як ключова ланка формування гіпоксичного синдрому ставить перед фармакологією завдання розробки засобів, що нормалізують енергетичний обмін.

[1], [2], [3], [4]

Що таке антигіпоксантів?

Перші високоефективні антигіпоксантів були створені в 60-х роках. Першим препаратом цього типу став гутімін (гуанілтіомочевіна). При модифікації молекули гутіміна була показана особлива важливість наявності сірки в його складі, так як заміна її на О2 або селен повністю знімала захисну дію гутіміна при гіпоксії. Тому подальший пошук пішов по шляху створення сірковмісних сполук і привів до синтезу ще більш активного антигіпоксантів амтізола (3,5-діаміно-1,2,4-тіадіазол).

Призначення амтізола в перші 15 - 20 хв після масивної крововтрати приводило в експерименті до зниження величини кисневого боргу і досить ефективному включенню захисних компенсаторних механізмів, що сприяв кращій переносимості крововтрати на тлі критичного зниження об'єму циркулюючої крові.

Застосування амтізола в клінічних умовах дозволило зробити аналогічний висновок про важливість раннього його введення для підвищення ефективності трансфузійної терапії при масивній крововтраті і попередження важких порушень в життєво важливих органах. У таких хворих після застосування амтізола рано збільшувалася рухова активність, зменшувалася задишка і тахікардія, нормалізувався кровотік. Заслуговує на увагу, що в жодного хворого не було гнійних ускладнень після оперативних втручань. Це обумовлено здатністю амтізола обмежувати формування посгравматіческой імунодепресії і знижувати ризик інфекційних ускладнень важких механічних травм.

Амтізол і гутімін викликають виражені захисні ефекти прідихательной гіпоксії. Амтізол зменшує кисневий запас тканин і завдяки цьому поліпшує стан оперованих хворих, підвищує їх рухову активність в ранні терміни післяопераційного періоду.

Гутімін проявляє чітке нефропротекторное дію при ішемії нирок в експерименті та клініці.

Таким чином, експериментальний і клінічний матеріал дасть підставу для наступних узагальнюючих висновків.

1. Препарати типу гутіміна і амтізола надають реальний захисну дію в умовах кисневої недостатності різного генезу, що створює основу і для успішного проведення інших видів терапії, ефективність яких на тлі застосування антигіпоксантів зростає, що нерідко має вирішальне значення для збереження життя пацієнта в критичних ситуаціях.
2. Антигіпоксантів діють на клітинному, а не на системному рівні. Це виражається в можливості підтримки функцій і структури різних органів в умовах регіонарної гіпоксії, що зачіпає лише окремі органи.
3. Клінічне застосування антигіпоксантів вимагає ретельного вивчення механізмів їх захисної дії з метою уточнення і розширення показань до застосування, розробку нових більш активних препаратів і можливих комбінацій.

Механізм дії гутіміна і амтізола складний і не повністю вивчений. У реалізації антигіпоксичної дії даних препаратів має значення ряд моментів:

1. Зниження кисневого запиту організму (органу), в основі якого, мабуть, лежить економне використання кисню. Це може бути наслідком пригнічення нефосфорілірующіх видів окислення; зокрема, встановлено, що гутімін і амтізол здатні пригнічувати процеси мікросомального окислення в печінці. Дані антигіпоксантів гальмують також реакції вільнорадикального окислення в різних органах і тканинах. Економізація О2 може виникнути і в результаті тотального зниження дихального контролю у всіх клітинах.
2. Підтримка гліколізу в умовах його швидкого самообмеження при гіпоксії внаслідок накопичення надлишку лактату, розвитку ацидозу і вичерпання резерву НАД.
3. Підтримка структури і функції мітохондрій при гіпоксії.
4. Захист біологічних мембран.

Все антигіпоксантів в тій чи іншій мірі впливають на процеси вільнорадикального окислення і ендогенну антиоксидантну систему. Це вплив полягає в прямому чи непрямому антиоксидантну дію. Побічна дія притаманне всім антигипоксантами, пряме ж може й не бути. Непрямий, вторинний антиоксидантний ефект випливає з основного дії антигіпоксантів - підтримка досить високого енергетичного потенціалу клітин при дефіциті О2, що в свою чергу запобігає негативним метаболічні зрушення, які в кінцевому рахунку і призводять до активації процесів вільнорадикального окислення і пригнічення антиоксидантної системи. Амтізол володіє як непрямим, так і прямим антиоксидантним ефектом, у гутіміна пряму дію виражено значно слабше.

Певний внесок в антиоксидантний ефект вносить також здатність гутіміна і амтізола гальмувати ліполіз і тим самим зменшувати кількість вільних жирних кислот, які могли б піддатися перекисного окислення.

Сумарний антиоксидантний ефект даних антигипоксантов проявляється зниженням накопичення в тканинах гидроперекисей ліпідів, дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду; також гальмується зменшення вмісту відновленого глутатіону та активностей супероксідцісмутази і каталази.

Таким чином, результати експериментальних і клінічних досліджень свідчать про перспективність розробки антигипоксантов. В даний час створена нова лікарська форма амтізола у вигляді ліофілізованого препарату у флаконах. Поки у всьому світі відомі лише поодинокі препарати, що використовуються в медичній практиці, з антигіпоксичну дію. Наприклад, препарат триметазидин (предуктал фірми «Servier») описується як єдиний антигипоксант, стабільно виявляє захисні властивості при всіх формах ішемічної хвороби серця, що не уступає або перевершує по активності найефективніші відомі антігінальние засоби першої черги (нітрати, ß-блокатори і антагоністи кальцію) .

Інший відомий антигипоксант - природний переносник електронів в дихальної цепіцітохром с. Екзогенний цитохром з здатний взаємодіяти з цитохром-с-дефіцитними мітохондріями і стимулювати їх функціональну активність. Здатність цитохрому з проникати через пошкоджені біологічні мембрани і стимулювати процеси енергопродукції в клітці є твердо встановленим фактом.

Істотно відзначити, що в звичайних фізіологічних умовах біологічні мембрани погано проникні для екзогенного цитохрому с.

У медичній практиці починає використовуватися і інший природний компонент дихальної мітохондріальної ланцюга убихинон (убінон).

В практику впроваджується зараз також антигипоксант оліфен, що є синтетичним поліхіноном. Оліфен ефективний при патологічних станах з гіпоксічсскім синдромом, але порівняльне вивчення оліфи і амтізола показало велику лікувальну активність і безпеку амтізола. Створено антигипоксант мексидол, що представляє собою сукцинат антиоксиданту емоксипину.

Вираженою антигипоксической активністю володіють окремі представники групи так званих енергодающіх з'єднань, перш за все креатинфосфат, що забезпечує анаеробний ресинтез АТФ при гіпоксії. Препарати креатинфосфату (НЕОТОН) в високих дозах (близько 10-15 г на 1 вливання) виявилися корисними при інфаркті міокарда, критичних порушеннях серцевого ритму, ішемічному інсульті.

АТФ та інші фосфорильовані сполуки (фруктозо-1, 6-дифосфат, глюкозо-1 -фосфат) виявляють малу антигипоксическую активність через практично повного дефосфорилирования в крові і надходження в клітини в енергетично знецінені вигляді.

Антігіпоксічсская активність, безумовно, вносить вклад в лікувальні ефекти пірацетаму (ноотропила), використовуваного в якості засобу метаболічної терапії, практично не володіє токсичністю.

Кількість нових антигіпоксантів, пропонованих для вивчення, стрімко збільшується. Н. Ю. Семіголовскій (1998) провів порівняльне вивчення ефективності 12 антигипоксантов вітчизняного та іноземного виробництва в комплексі з інтенсивною терапією інфаркту міокарда.

Антигіпоксичний ефект лікарських засобів

Кіслородпотребляющіе тканинні процеси розглядаються як мішень для дії антигіпоксантів. Автор вказує, що сучасні методи лікарської профілактики і лікування як первинних, так і вторинних гіпоксій грунтуються на використанні антигипоксантов, що стимулюють транспорт кисню в тканину і компенсуючих негативні метаболічні зрушення, що виникають при кисневої недостатності. Перспективним є підхід, заснований на використанні фармакологічних препаратів, здатних змінити інтенсивність окисного метаболізму, що відкриває можливість управління процесами утилізації кисню тканинами. Антигіпоксантів - бензопомін і азамопін не роблять пригнічують дії на мітохондріальні системи фосфорилювання. Наявність інгібуючої дії досліджуваних речовин на процеси ПОЛ різної природи дозволяє припускати вплив сполук зазначеної групи на загальні ланки в ланцюзі радікалообразованія. Не виключена можливість і того, що антиоксидантний ефект пов'язаний з безпосередньою реакцією досліджуваних речовин з вільними радикалами. У концепції фармакологічного захисту мембран при гіпоксії та ішемії гальмування процесів ПОЛ безсумнівно відіграє позитивну роль. Перш за все, збереження антиоксидантної резерву в клітці перешкоджає дезінтеграції мембранних структур. Наслідком цього є збереження функціональної активності мітохондріального апарату, що служить одним з найважливіших умов підтримки життєздатності клітин і тканин в умовах жорстких, деенергізірующіх впливів. Збереження мембранної організації створить сприятливі умови для дифузійного потоку кисню в напрямку міжтканинна рідина - цитоплазма клітини - мітохондрія, що необхідно для підтримки оптимальних концентрацій О2 в зоні його взаємодії з цігохромом. Застосування антигипоксантов бензомопіна і гутіміна збільшувало виживання тварин після клінічної смерті на 50% і 30% відповідно. Препарати забезпечували більш стабільну гемодинаміку в постреанимационном періоді, сприяли зниженню вмісту молочної кислоти в крові. Гутімін надавав позитивний вплив на вихідний рівень і динаміку досліджуваних показників у відновному періоді, але менш виражено, ніж у бензомопіна. Отримані результати свідчать про те, що бензомопін і гутімін роблять профілактичний захисний ефект при вмирання від крововтрати і сприяють підвищенню виживаності тварин після 8-хвилинної клінічної смерті. При вивченні тератогенну і ембріотоксичну активності синтетичного антигіпоксантів - бензомопіна - доза 208,9 мг / кг маси тіла з 1-го по 17-й день вагітності виявилася частково смертельної для вагітних самок. Затримка ембріонального розвитку, очевидно, пов'язана з загальнотоксичну дію на матір високої дози антигіпоксантів. Таким чином, бензомопін при введенні всередину вагітним щурам в дозі 209,0 мг / кг в період з 1-го по 17-й або з 7-го по 15-й день вагітності не призводить до тератогенному дії, але має слабку потенційним ембріотоксичним ефектом .

У роботах показано антигіпоксичну дію агоністів бензодіазепінових рецепторів. Подальше клінічне застосування бензодіазепінів підтвердило їх високу ефективність як антигипоксантов, хоча механізм цього ефекту не з'ясований. В експерименті показано наявність в мозку і в деяких периферичних органах рецепторів до екзогенних бензодиазепинам. У дослідах на мишах діазепам чітко віддаляє терміни розвитку порушення ритму дихання, поява гіпоксичних судом і збільшує тривалість життя тварин (в дозах 3, 5, 10 мг / кг - тривалість життя в основній групі склала відповідно - 32 ± 4,2; 58 ± 7 , 1 і 65 ± 8,2 хв, в контролі 20 ± 1,2 хв). Вважають, що антигіпоксичний ефект бензодіазепінів пов'язаний з системою бензодіазепінових рецепторів, незалежних від ГАМК-ергічного контролю, принаймні від рецепторів типу ГАМК.

У ряді сучасних робіт переконливо показана висока ефективність антигипоксантов при лікуванні гіпоксично-ішемічних уражень головного мозку при ряді ускладнень вагітності (важкі форми гестозу, фетоплацентарна недостатність і ін.), А також і в неврологічній практиці.

До регуляторам, що володіє вираженим антігапоксіческім дією, відносяться такі речовини, як: 

• інгібітори фосфолипаз (мекапрін, хлорохін, батаметазон, АТФ, індометацин);
• інгібітори циклооксигенази (перетворюють арахідонову кислоту в проміжні продукти) - кетопрофен;
• інгібітор синтезу тромбоксанов - імідазол;
• активатор синтезу простагландину РС12-циннарізін.

Корекція гіпоксичних розладів повинна здійснюватися комплексно з залученням антігіпоксангов, що надають дію на різні ланки патологічного процесу, перш за все на початкові етапи окисного фосфорилювання, багато в чому страждають від дефіциту високоенергетичних субстратів, таких як АТФ.

Саме підтримка концентрації АТФ на рівні нейронів в умовах гіпоксії стає особливо значущим.

Процеси, в яких бере участь АТФ, можна розділити на три послідовні етапи:

1. деполяризация мембран, що супроводжується інактивацією Nа, К-АТФ-ази і локальним збільшенням вмісту АТФ;
2. секреція медіаторів, при якій спостерігаються активація АТФ-ази і підвищена витрата АТФ;
3. трата АТФ, компенсаторно включає систему її ресинтезу, необхідного для реполяризації мембран, видалення Са з терминалей нейронів, відновних процесів в синапсах.

Таким чином, адекватне зміст АТФ в нейрональних структурах забезпечує не тільки адекватне протікання всіх стадій окисного фосфорилювання, забезпечуючи енергетичний баланс клітин і адекватне функціонування рецепторів, в кінцевому підсумку дозволяє зберігати інтегративну і нейро-трофічну діяльність головного мозку, що є завданням першорядної важливості при будь-яких критичних станах.

При будь-яких критичних станах ефекти гіпоксії, ішемії, порушення мікроциркуляції і ендотоксемії зачіпають всі сфери життєзабезпечення організму. Будь-яка фізіологічна функція організму або патологічний процес є результатом інтеграційних процесів, в ході яких вирішальне значення має нервова регуляція. Підтримання гомеостазу здійснюється вищими корковими і вегетативними центрами, ретикулярною формацією стовбура, зоровим бугром, специфічними і неспецифічними ядрами гіпоталамуса, нейрогіпофізом.

Ці нейрональні структури керують діяльністю основних «робочих блоків» організму, таких як дихальна система, кровообіг, травлення і т. Д., Через рецепторно-синаптичних апарат.

До гомеостатичним процесам з боку ЦНС, підтримання функціонування яких особливо важливо при патологічних станах, відносяться координовані пристосувальні реакції.

Адаптаційно-трофічна роль нервової системи при цьому проявляється змінами нейрональної активності, нейрохимическими процесами, зрушеннями метаболізму. Симпатична нервова система в патологічних умовах змінює функціональну готовність органів і тканин.

У самій нервової тканини в патологічних умовах можуть мати місце процеси, які в певній мірі аналогічні адаптаційно-трофічних змін на периферії. Реалізуються вони за допомогою монамінергіческіх систем мозку, що беруть початок від клітин мозкового стовбура.

Багато в чому саме функціонуванням вегетативних центрів визначається перебіг патологічних процесів при критичних станах в постреанимационном періоді. Підтримка адекватного церебрального метаболізму дозволяє зберігати адаптаційно-трофічні впливу нервової системи і запобігати розвитку і прогресування синдрому поліорганної недостатності.

[5], [6], [7]

Актвєгін та інститут

У зв'язку з викладеним в ряду антигипоксантов, активно впливають на зміст циклічних нуклеотидів в клітці, отже, церебральний метаболізм, інтегративну діяльність нервової системи, стоять багатокомпонентні препарати «Актовегін» і «Інстенон».

Можливості фармакологічної корекції гіпоксії за допомогою актовегина вивчаються вже давно, але з певних причин його використання як прямого антигіпоксантів в терапії термінальних і критичних станів явно недостатньо.

Актовегін-депротеінорізірованний гемодериват з сироватки крові молодих телят-містить комплекс низькомолекулярних олігопептидів і похідних амінокислот.

Актовегін стимулює енергетичні процеси функціонального метаболізму і анаболізму на клітинному рівні незалежно від стану організму, головним чином в умовах гіпоксії та ішемії за рахунок збільшення накопичення глюкози і кисню. Підвищення транспортування глюкози і кисню в клітину і посилення внутрішньоклітинної утилізації прискорюють метаболізм АТФ. В умовах застосування Актовегіну найбільш характерний для умови гіпоксії анаеробний шлях окислення, що веде до утворення всього двох молекул АТФ, змінюється аеробних шляхом, в ході якого утворюється 36 молекул АТФ. Таким чином, використання Актовегіну дозволяє в 18 разів збільшити ефективність окисного фосфорилювання і підвищити вихід АТФ, забезпечуючи адекватне його зміст.

Всі розглянуті механізми антигіпоксичної дії субстратів окисного фосфорилювання, і перш за все АТФ, реалізуються в умовах застосування Актовегіну, особливо у великих дозах.

Використання великих доз Актовегіну (до 4 г сухої речовини на добу внутрішньовенно крапельно) дозволяє домагатися поліпшення стану хворих, зменшення тривалості ШВЛ, зниження частоти розвитку синдрому поліорганної недостатності після перенесених критичних станів, зниження летальності, скорочення термінів перебування в реанімаційних відділеннях.

В умовах гіпоксії та ішемії, особливо церебральної, надзвичайно ефективно поєднане застосування Актовегіну і инстенона (многокомпонентного активатора нейрометаболізму), що володіє властивостями стимулятора лимбико-ретикулярного комплексу за рахунок активації анаеробного окислення і пентодних циклів. Стимуляція анаеробного окислення дасть енергетичний субстрат для синтезу і обміну нейромедіаторів і відновлення синаптичної передачі, депресія якої є провідним патогенетичним механізмом розладів свідомості і неврологічного дефіциту при гіпоксії та ішемії.

При комплексному застосуванні актовегіну і инстенона вдається домогтися і активації свідомості хворих, які перенесли гостру важку гіпоксію, що свідчить про збереження інтеграційних і регуляторно-трофічних механізмів ЦНС.

Про це ж свідчить зниження частоти розвитку церебральних розладів і синдрому поліорганної недостатності при комплексній антигипоксической терапії.

Пробукол

Пробукол в даний час є одним з небагатьох доступних і дешевих вітчизняних антигипоксантов, які викликають помірне, а в ряді випадків і значне зниження вміст холестерину (ХС) в сироватці крові. Зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) пробукол викликає за рахунок зворотного транспорту ХС. Про зміну зворотного транспорту при терапії пробуколом судять в основному за активністю перенесення ефірів ХС (ПЕХС) від ЛПВЩ до ліпопротеїдів дуже низької і низької щільності (ЛПДНЩ і Л ПН П відповідно). Існує також і інший фактор - апопротсін Є. Було показано, що при застосуванні пробукол протягом трьох місяців знижується рівень холестерину на 14,3%, а через 6 місяців - на 19,7%. На думку М. Г. Творогова і співавт. (1998) при застосуванні пробукол ефективність гіполіпідемічної дії залежить в основному від особливостей порушення обміну ліпопротеїдів у пацієнта, а не визначається концентрацією пробукол в крові; збільшення дози пробукол в більшості випадків не сприяє подальшому зниженню рівня холестерину. Виявлено виражені антиоксидантні властивості у пробукол, при цьому підвищувалася стабільність еритроцитарних мембран (зниження ПОЛ), виявлено також помірний ліпідсніжающей ефект, поступово зникав після лікування. При застосуванні пробукол відзначається у деяких хворих зниження апетиту, здуття кишечника.

Перспективним є застосування антиоксиданту коензиму Q10, який впливає на окислюваність ліпопротеїнів в плазмі крові і антиперекисного резистентність плазми у хворих на ішемічну хворобу серця. У ряді сучасних робіт виявлено, що прийом великих доз вітаміну Е і С призводить до поліпшення клінічних показників, зменшення ризику розвитку ІХС і рівня смертності від цього захворювання.

Істотно відзначити, що вивчення динаміки показників ПОЛ і АОС на тлі лікування ІХС різними антиангінальними препаратами показало, що результат лікування знаходиться в прямій залежності від рівня ПОЛ: чим вищий вміст продуктів ПОЛ і нижче активність АОС, тим менше ефект проведеної терапії. Однак в даний час антиоксиданти ще не набули широкого поширення в повсякденному терапії та профілактиці ряду захворювань. 

Мелатонін

Істотно відзначити, що антиоксидантні властивості мелатоніну не опосередковане через його рецептори. В експериментальних дослідженнях з використанням методики визначення присутності в дослідженої середовищі одного з найактивніших вільних радикалів ОН було виявлено, що мелатонін володіє значно більш вираженою активністю в плані інактивації ОН, ніж такі потужні внутрішньоклітинні АТ, як глутатіон і манітол. Також в умовах in vitro було продемонстровано, що мелатонін володіє сильнішою антиоксидантну активність щодо пероксильного радикала ROO, ніж добре відомий антиоксидант - вітамін Е. Крім того, пріоритетна роль мелатоніну в якості протектора ДНК була показана в роботі Starak (1996), і виявлено феномен, який свідчить про чільну роль мелатоніну (ендогенного) в механізмах АТ захисту.

Роль мелатоніну в захисті макромолекул від окисного стресу не обмежується тільки ядерної ДНК. Білково-протективного ефекти мелатоніну порівнянні з такими у глутатіону (одного з найпотужніших ендогенних антиоксидантів).

Отже, мелатонін володіє протектівнимі властивостями і щодо вільнорадикального пошкодження протеїнів. Безумовно, великий інтерес представляють дослідження, в яких показана роль мелатоніну в перериванні ПОЛ. Одним з найбільш потужних ліпідних АТ до останнього часу вважався вітамін Е (а-токоферол). В експериментах in vitro та in vivo при порівнянні ефективності вітаміну Е і мелатоніну було показано, що мелатонін в 2 рази активніше в плані інактивації радикала ROO, ніж вітамін Е. Така висока АТ ефективність мелатоніну не може бути пояснена тільки здатністю мелатоніну переривати процес ліпідної пероксидації шляхом інактивації ROO, а включає в себе ще й інактивацію радикала ОН, що є одним з ініціаторів процесу ПОЛ. Крім високої АТ активності самого мелатоніну, в експериментах in vitro було виявлено, що його метаболіт 6-гідроксімелатонін, що утворюється при метаболізмі мелатоніну в печінці дає значно більше виражений ефект щодо ПОЛ. Отже, в організмі механізми захисту від вільнорадикального ушкодження включають в себе не тільки ефекти мелатоніну, а й принаймні одного з його метаболітів.

Для акушерської практики важливо також положення про те, що одним з факторів, що призводять до токсичного впливу бактерій на організм людини є стимуляція бактеріальними ліпополісахаридів процесів ПОЛ.

В експерименті на тварин продемонстрована висока ефективність мелатоніну щодо захисту від оксидативного стресу, викликаного ліпополісахаридами бактерій.

Автори дослідження підкреслюють, що АТ ефект мелатоніну не обмежується будь-яким одним видом клітин або тканин, а носить організменний характер.

Крім того, що мелатонін сам володіє АТ властивостями, він здатний стимулювати глутатіонпероксидази, що бере участь у перетворенні скороченої глутатіону в його оксидовану форму. У процесі цієї реакції молекула Н2О2, активна в плані вироблення надзвичайно токсичного радикала ОН, перетворюється в молекулу води, а іон кисню приєднується до глутатіону, утворюючи оксидований глутатіон. Показано також, що мелатонін може інактивувати фермент (нітрікоксідсінтетазу), який здійснює активацію процесів вироблення оксиду азоту.

Перераховані вище ефекти мелатоніну дозволяють вважати його одним з найбільш потужних ендогенних антиоксидантів.

Антигіпоксичний ефект нестероїдних протизапальних засобів

В роботі Nikolov і співавт. (1983) в дослідах на мишах вивчали вплив індометацину, ацетилсаліцилової кислоти, ібупрофену і ін. На час виживання тварин при аноксичний і гипобарической гіпоксії. Індометацин застосовували в дозі 1 -10 мг / кг маси тіла всередину, а решта антигіпоксантів в дозах від 25 до 200 мг / кг. Встановлено, що індометацин збільшує час виживання з 9 до 120%, ацетилсаліцилова кислота з 3 до 98% і ібупрофен з 3 до 163%. Вивчені речовини були найбільш ефективні при гипобарической гіпоксії. Автори вважають перспективним пошуки антигипоксантов серед інгібіторів циклооксигенази. При вивченні антигіпоксичної дії індометацину, вольтарена та ібупрофену А. І. Берсзнякова і В. М. Кузнєцова (1988) встановили, що ці речовини в дозах відповідно 5 мг / кг; 25 мг / кг і 62 мг / кг мають антигіпоксичну властивостями незалежно від виду кисневого голодування. Механізм антигіпоксичної дії індометацину і вольтарена пов'язаний з поліпшенням доставки кисню тканинам в умовах його дефіциту, немає реалізації продуктів метаболічного ацидозу, зменшенням вмісту молочної кислоти, посиленням синтезу гемоглобіну. Вольтарен, крім того, здатний збільшувати кількість еритроцитів.

Показано також захисне та відновлює дію антигипоксантов при постгипоксическом гальмуванні звільнення дофаміну. В експерименті показано, що антигіпоксантів сприяють поліпшенню пам'яті, і застосування гутіміна в комплексі реанімаційної терапії полегшувало і прискорювало хід відновлення функцій організму після помірного по тяжкості термінального стану.

[8], [9], [10]

Антигіпоксичні властивості ендорфінів, енкефалінів і їх аналогів

Показано, що специфічний антагоніст опіатів і опіоїдів налоксон скорочує тривалість життя тварин, які перебувають в умовах гіпоксичної гіпоксії. Було висловлено припущення, що ендогенні морфіноподібні речовини (зокрема, енкефаліни і ендорфіни), можливо, грають захисну роль при дорожні металеві гіпоксії, реалізуючи антигіпоксичну дію через опіоїдні рецептори. У дослідах на мишах-самцях показано, що лейенксфалін і ендорфін є ендогенними антигипоксантами. Найбільш ймовірний шлях захисту організму від гострої гіпоксії опіоїдними пептидами і морфіном пов'язаний з їх здатністю знижувати кисневий запит тканин. Крім того, певне значення має і антистресовий компонент в спектрі фармакологічної активності ендогенних і екзогенних опіоїдів. Тому мобілізація ендогенних опіоїдних пептидів на сильний гипоксический стимул є біологічно доцільною і носить захисний характер. Антагоністи наркотичних анальгетиків (налоксон, налорфин і ін.) Блокують опіоїдні рецептори і тим самим запобігають протективное дію ендогенних і екзогенних опіоїдів щодо гострої гіпоксичної гіпоксії.

Показано, що високі дози аскорбінової кислоти (500 мг / кг) можуть знижувати дію надмірного накопичення міді в гіпоталамусі, зміст катехоламінів.

Протигіпоксичну дію катехоламінів, аденозину і їх аналогів

Загальновизнано, що адекватна регуляція енергетичного обміну в чому визначає стійкість організму до екстремальних умов, а цілеспрямоване фармакологічний вплив на ключові ланки природного адаптивного процесу є перспективним для розробки ефективних речовин-протекторів. Яка спостерігається при стрес-реакції стимуляція окисного метаболізму (калорігенний ефект), інтегральним показником якого служить інтенсивність споживання кисню організмом в основному пов'язана з активацією симпатоадреналової системи і мобілізацією катехоламінів. Показано важливе адаптивне значення аденозину, який виконує роль нейромодулятора і «відповідь метаболіти» клітин. Як було показано в роботі І. А. Ольховського (1989), різні адреноагоністи - аденозин і його аналоги викликають дозозалежне зниження споживання організмом кисню. Антікалорігенний ефект клонідину (клофеліну) та аденозину збільшує стійкість організму до гипобарической, гемической, гіперкапнічсской і цитотоксичної формам гострої гіпоксії; препарат клофелін підвищує стійкість хворих до операційного стресу. Протівогйпоксіческая ефективність з'єднань обумовлена відносно самостійними механізмами: метаболічним і гіпотермічному дією. Ці ефекти опосередковуються відповідно (А2-адренергічними і А-аденозиновими рецепторами. Стимулятори цих рецепторів відрізняються від гутіміна більш низькими значеннями ефективних доз і більш високими протекторними індексами.

Зниження кисневого запиту і розвиток гіпотермії передбачає можливе збільшення стійкості тварин до гострої гіпоксії. Протигіпоксичну дію клонідіда (клофеліну) дозволило автору запропонувати використання цього з'єднання при проведенні хірургічних втручань. У хворих, які отримували клофелін, більш стабільно підтримуються основні гемодинамічні показники, значно поліпшуються параметри мікроциркуляції.

Таким чином, речовини, здатні стимулювати (А2-адренорецептори і А-рецептори при парентеральному введенні, збільшують стійкість організму до гострої гіпоксії різного генезу, а також до інших екстремальних ситуацій, що включає розвиток гіпоксичних станів. Ймовірно, зниження окисного метаболізму під впливом аналогів ендогенних ріуляторних речовин може відображати відтворення природних гіпобіотичними пристосувальних реакцій організму, корисних в умовах надмірного дії факторів.

Таким чином, в підвищенні толерантності організму до гострої гіпоксії під впливом А2-блокаторів та А-рецепторів первинною ланкою є метаболічні зрушення, що викликають економізацію витрати кисню і зниження теплопродукції. Це супроводжується розвитком гіпотермії, потенціює стан зниженого кисневого запиту. Ймовірно, корисні в умовах гіпоксії зрушення метаболізму пов'язані з рецепторно зумовленими змінами тканинного пулу цАМФ і подальшої регуляторної перебудовою окислювальних процесів. Рецепторная специфічність захисних ефектів дозволяє автору використовувати новий рецепторний підхід до пошуків речовин-протекторів на основі скринінгу агоністів а2-адренорецепторів і А-рецепторів.

Відповідно до генезу порушень біоенергетики з метою поліпшення обміну, а, отже, і підвищення стійкості організму до гіпоксії, використовується: 

• оптимізація захисно-пристосувальних реакцій організму (вона досягається, наприклад, завдяки серцевим і вазоактивним засобів при шоці і помірних ступенях розрідження атмосфери);
• зменшення кисневого запиту організму і енерговитрат (більшість застосовуваних у цих випадках засобів - загальні анестетики, нейролептики, центральні релаксанти, - підвищують лише пасивну резистентність, знижуючи працездатність організму). Активна резистентність до гіпоксії може бути лише в тому випадку, якщо препарат антигипоксант забезпечує економізацію окислювальних процесів в тканинах з одночасним підвищенням пов'язаності окисного фосфорилювання і продукції енергії в ході гліколізу, пригнічення нефосфорілірующего окислення;
• поліпшення межорганную обміну метаболітами (енергією). Його можна досягти, наприклад, шляхом активації гликонеогенеза в печінці та нирках. Таким чином підтримується забезпечення цих тканин основним і найбільш вигідним при гіпоксії енергетіческйм субстратом-глюкозою, зменшується кількість лактату, пірувату та інших продуктів обміну, що викликають ацидоз і інтоксикацію, зменшення аутоінгібірованія гліколізу;
• стабілізація структури і властивостей мембран клітин і субклітиннихорганел (підтримується здатність мітохондрій утилізувати кисень і здійснювати окисне фосфорилювання, знижувати явища роз'єднаності і відновлювати дихальний контроль).

Стабілізація мембран підтримує здатність клітин до утилізації енергії макроергів - найбільш важливий фактор збереження активного транспорту електронів (К / Nа-АТФ-аза) мембран, і скорочень м'язових білків (АТФ-аз міозину, збереження конформаційних переходів актомиозина). Названі механізми в тій чи іншій мірі реалізуються в захисному дії антигіпоксантів.

За даними досліджень під впливом гутіміна зменшується споживання кисню на 25 - 30% і знижується температура тіла на 1,5 - 2 ° С без порушення вищої нервової діяльності та фізичної витривалості. Препарат в дозі 100 мг / кг маси тіла вдвічі зменшував відсоток загибелі щурів після двосторонньої перев'язки каротидних артерій, забезпечував в 60% випадків відновлення дихання у кролів, підданих 15-хвилинної аноксии мозку. У постгипоксическом періоді у тварин відзначені менший кисневий запит, зменшення вмісту в сироватці крові вільних жирних кислот, лактацідеміі. Механізм дії гутіміна і його аналогів складний як на клітинному, так і на системному рівнях. У реалізації протигіпоксичну дії антигипоксантов має значення ряд моментів:

• зниження кисневого запиту організму (органу), в основі якого, мабуть, лежить економізація використання кисню з перерозподілом його потоку в інтенсивно працюють органи;
• активація аеробного і анаеробного гліколізу «нижче» рівня його регуляції фосфорілазной і цАМФ;
• істотне прискорення утилізації лактату;
• гальмування економічно невигідного в умовах гіпоксії ліполізу в жировій тканині, що веде до зниження вмісту в крові неетеріфіцірованних жирних кислот, зменшує їх частку в енергетичному обміні і шкідливу дію на мембранні структури;
• пряме стабілізуючий і антиоксидантну дію на мембрани клітин, мітохондрій і лізосом, що супроводжується збереженням їх бар'єрної ролі, а також функцій, пов'язаних з утворенням і використанням макроергів.

Антигіпоксантів і порядок їх використання

Антигіпоксичні засоби, порядок їх використання у хворих в гострому періоді інфаркту міокарда.

Антигіпоксантів	Форма випуску	Вступ	Доза мг / кг на добу.	Число застосувань в добу.
Амтизол	Ампули, 1,5% 5 мл	Внутрішньовенно, крапельно	2-4 (до 15)	1-2
Олефен	Ампули, 7% 2 мл	Внутрішньовенно, крапельно	2-4	1-2
Рибоксин	Ампули, 2% 10 мл	Внутрішньовенно, крапельно, струменевий	3-6	1-2
Цитохром С	Фл., 4 мл (10 мг)	Внутрішньовенно, крапельно, внутрішньом'язово	0,15-0,6	1-2
Мідріфф	Ампули, 10% 5 мл	Внутрішньовенно, струменево	5-10	1
Піроцетам	Ампули, 20% 5 мл	Внутрішньовенно, крапельно	10-15 (до 150)	1-2
	Табл., 200 мг	Перорально	5-10	3
Оксибутират натрію	Ампули, 20% 2 мл	Внутрішньом'язово	10-15	2-3
Aspisol	Ампули, 1 г	Внутрішньовенно, струменево	10-15	1
Солкосерил	Ампули, 2 мл	Внутрішньом'язово	50-300	3
Актовегін	Фл., 10% 250 мл	Внутрішньовенно, крапельно	0,30	1
Убихинон (коэнзим Q-10)	Таб, 10 мг	Перорально	0,8-1,2	2-4
Бемітил	Таб., 250 мг	Перорально	5-7	2
Триметазидин	Таб., 20 мг	Перорально	0,8-1,2	3

На думку Н. Ю. Семіголовского (1998) антигіпоксантів є дієвими засобами метаболічної корекції у хворих на гострий інфаркт міокарда. Їх використання в додаток до традиційних засобів інтенсивної терапії супроводжується поліпшенням клінічного перебігу, зниженням частоти ускладнень і летальності, нормалізацією лабораторних показників.

Найбільш вираженими захисними властивостями у хворих в гострому періоді інфаркту міокарда мають амтізол, пірацетам, оксибутират літію і убіхінон, кілька менш активні - цитохром С, рибоксин, мілдронат і оліфен, не активні солкосерил, бемітил, триметазидин і аспісол. Захисні можливості гіпербаричної оксигенації, застосованої за стандартною методикою, вкрай незначні.

Ці клінічні дані були підтверджені в експериментальній роботі Н. А. Сисолятін, В. В. Артамонова (1998) при вивченні дії натрію оксибутират і емоксипину на функціональний стан пошкодженого адреналіном міокарда в експерименті. Введення як натрію оксибутират, так і емоксипину сприятливо вплинуло на характер перебігу катехоламін-індукованого патологічного процесу в міокарді. Найбільш ефективним виявилося введення антигіпоксантів через 30 хв після моделювання пошкодження: натрію оксибутират в дозі 200 мг / кг, а емоксипину - в дозі 4 мг / кг.

Натрію оксібутарат і Емоксипін мають антігіпоксантной і антиоксидантну активність, що супроводжується кардіопротектівним дією, реєструється методами ензимодіагностики і електрокардіографії.

До проблеми СРО в людському організмі привернуто увагу багатьох дослідників. Це обумовлено тим, що збій в системі антиоксидантного та посилення СРО розглядається як важлива ланка в розвитку різних захворювань. Інтенсивність процесів СРО визначається діяльністю систем, що генерують вільні радикали, з одного боку, і неферментний захистом, з іншого. Адекватність захисту забезпечується узгодженістю дії всіх ланок цього складного ланцюга. Серед факторів, що захищають органи і тканини від надлишкового переокислення, здатністю безпосередньо реагувати з перекисних радикалами володіють тільки антиоксиданти, причому їх вплив на загальну швидкість СРО значно перевищує ефективність впливу інших факторів, що визначає особливу роль антиоксидантів в регуляції процесів СРО.

Одним з найважливіших біоантіоксідантов з надзвичайно високою антірадікальной активністю є вітамін Е. В даний час під терміном «вітамін Е» об'єднують досить велику групу природних і синтетичних токоферолів, розчинних тільки в жирах і органічних розчинниках і володіють різним ступенем біологічної активності. Вітамін Е бере участь в життєдіяльності більшості органів, систем і тканин організму, що в значній мірі обумовлено його роллю як найважливішого регулятора СРО.

Слід зазначити, що в даний час обґрунтовано необхідність введення так званого антиоксидантного комплексу вітамінів (Е, А, С) з метою посилення антиоксидантного захисту нормальних клітин при ряді патологічних процесів.

Істотна роль в процесах вільнорадикального окислення також відводиться селену, який є есенціальним Олігоелементи. Недолік селену в їжі призводить до цілого ряду захворювань, перш за все серцево-судинної, знижує захисні властивості організму. Вітаміни-антиоксиданти збільшують абсорбцію селену в кишечнику і сприяють посиленню процесу антиоксидантного захисту.

Важливо використовувати численні харчові добавки. З останніх найбільш ефективними виявилися риб'ячий жир, масло вечірньої примули, насіння чорної смородини, новозеландські мідії, женьшень, часник, мед. Особливе місце займають вітаміни і мікроелементи, серед яких зокрема вітаміни Е, А і С і мікроелемент селен, що обумовлено їх здатністю впливати на процеси вільнорадикального окислення в тканинах.

[11], [12], [13], [14]