Лікування шизофренії

Нейролептики - основний клас препаратів для лікування шизофренії. Їх поділяють на дві основні категорії: типові нейролептики, і атипові нейролептики. Нижче розглянуті фармакологічні властивості, в тому числі і побічні ефекти, кожної з цих категорій препаратів.

Лікування шизофренії типовими нейролептиками

Лікування шизофренії почалося в 1952 році з відкриттям антипсихотичних властивостей хлорпромазина (Delay і Deniker, 1952). Після того як ефективність хлорпромазину була доведена в багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, стали з'являтися нові препарати для лікування шизофренії. Ці речовини, що відносяться до типових (традиційних) нейролептиків, підрозділяють на п'ять груп.

Розрізняють такі типові нейролептики:

• Фенотіазини
• Аліфатичні (наприклад, хлорпромазин)
• Піперазин (наприклад, леверфеназін, трифторацетин, флуфеназин)
• Піперідіноеие (наприклад, тіоридазин)
• Бугерофенони (наприклад, галоперидол)
• Тіоксантени (наприклад, тіотіксен)
• Дибензоксазепін (наприклад, локсапін)
• Дігідроіндолони (наприклад, моліндон)

Механізм дії

Антипсихотичний дію всіх нейролептиків, за винятком клозапіну, тісно корелює з їх здатністю блокувати дофамінові D2-рецептори. Дофамінові D2-рецептори локалізовані в базальних гангліях, прилеглому ядрі, а також лобовій корі, де вони грають провідну роль в регуляції потоку інформації між корою великих півкуль і таламуса. Таким чином, типові нейролептики можуть сприяти відновленню гомеостазу цієї системи. Передбачається, що на клітинному рівні типові нейролептики діють, блокуючи деполяризацию нігростріарних (клітинна група А9) і мезолімбічних (клітинна група А10) дофамінергічних нейронів. Але лікувальний ефект з'являється раніше, ніж настає блокада деполяризації, в зв'язку цим припускають, що цей фізіологічний ефект може перешкоджати розвитку толерантності до нейролептиків. Здатність дофаміноміметіческіх засобів, таких як амфетамін, метилфенидат, L-ДОФА, викликати параноїдний психоз, схожий з проявами шизофренії, є додатковим аргументом на користь припущення про ключову роль дофаминергической системи в механізмі дії нейролептиків. Але, з огляду на відсутність зв'язку між метаболізмом дофаміну і реакцією на нейролептики, а також резистентність ряду хворих до типових нейролептиків, можна зробити висновок, що дофаминергическая активність - тільки один з можливих факторів, задіяних у патогенезі шизофренії.

Типові нейролептики в тій чи іншій мірі впливають і на інші рецептори: серотонінові (5-НТ1С і 5-НТ2А), мускаринові, альфа- і бета-адренорецептори, а також на дофамінові D1-, D3- і D4-рецептори. Клозапин і нейролептики нового покоління мають більш високу спорідненість до деяких з перерахованих рецепторів, ніж до дофамінових D2-рецепторів.

Побічні ефекти типових нейролептиків

Типові нейролептики викликають широке коло побічних ефектів. При використанні високопотенційне нейролептиків, таких як флуфеназин і галоперидол, більш вірогідна поява екстрапірамідних порушень, в той час як низько потенційного нейролептики, наприклад, хлорпромазин або тиоридазин, частіше викликають сонливість і ортостатичну гіпотензію.

Спектр побічних ефектів у кожного з препаратів залежить від особливостей його фармакологічної дії. Так, нейролептики з більш сильним холінолітичною дією частіше викликають порушення акомодації, запори, сухість у роті, затримку сечі. Седативний ефект більшою мірою властивий препаратів з вираженим антигістамінним дією, а ортостатичнагіпотензія - препаратів, що блокують альфа 1 адренорецептори. До ефектів, пов'язаних з блокадою гістамінових і альфа 1 -адренорецепторів, зазвичай розвивається толерантність. Блокада нейролептиками холінергічної, норадренергической або дофаминергической передачі може викликати цілий ряд порушень в статевій сфері, в тому числі аменорею або дісменорею, аноргазмию, порушення любрикации, галакторею, набухання і болючість грудних залоз, зниження потенції. Побічні ефекти в статевій сфері в основному пояснюються холино- і адреноблокуючими властивостями цих препаратів, а також збільшенням секреції пролактину внаслідок блокади дофамінових рецепторів.

Найбільш серйозні побічні ефекти пов'язані з впливом типових нейролептиків на рухові функції. Саме вони є найчастішою причиною відмови від прийому препарату. До трьох основних побічних ефектів, пов'язаних з впливом на рухову сферу, відносяться ранні екстрапірамідні порушення, пізня дискінезія і злоякісний нейролептичний синдром.

Основні побічні ефекти

Центральна нервова система

• порушення терморегуляції
• екстрапірамідні порушення
• Злоякісний нейролептичний синдром
• сонливість
• епілептичні припадки

Серцево-судинна система

• зміни ЕКГ
• ортостатичнагіпотензія
• тахікардія
• «Піруетная» тахікардія

Шкіра

• алергічні реакції
• Підвищення світлочутливості шкіри

Залози внутрішньої секреції

• Аменорея
• галакторея
• сексуальна дисфункція
• Підвищення маси тіла

Шлунково-кишковий тракт

• холестатичнажовтуха
• запори

Система крові

• Агранулоцитоз
• Лейкопения

Очі

• порушення акомодації
• пігментний ретиніт

Мочевиделнтельная система

• затримка сечі

Ранні екстрапірамідні синдроми

До ранніх екстрапірамідних синдромів відносять паркінсонізм, дистонія і акатизія. Паркінсонічні симптоми (маскообразное лице, акінезія, тремор спокою, ригідність) пов'язані, як вважають, з блокадою дофамінових D2-peцепторов в базальних гангліях. Ці симптоми виникають незабаром після початку прийому нейролептика і під час відсутності корекції можуть тривалий час зберігатися. Їх важливо відрізняти від зовні схожих негативних симптомів шизофренії, таких як емоційне відчуження, притуплення афекту і апатія. Для корекції паркінсонічних симптомів призначають холінолітики (наприклад, бензотропін або тригексифенідил), знижують дозу нейролептика або замінюють його на препарат нового покоління.

Гостра дистоническая реакція зазвичай проявляється раптово з'являються скороченнями м'язів обличчя, шиї або тулуба, наприклад, кривошиєю, окулогірні кризи або опистотонусом. Як і паркінсонізм, гостра дистоническая реакція зазвичай виникає в перші дні лікування. Як правило, вона добре піддається лікуванню внутрім'язовими ін'єкціями діфенілгідрамін або бензотропіна. Пізня дистонія зазвичай залучає м'язи шиї і, на відміну від гострої дистонической реакції, гірше піддається лікуванню холинолитиками.

Акатизия характеризується почуттям внутрішнього неспокою і потребою рухатися (наприклад, ходити туди і назад) і теж зазвичай з'являється на початку лікування. Хоча акатизия може розвиватися разом з іншими екстрапірамідними порушеннями, найчастіше вона проявляється ізольовано. Акатизия важко переноситься хворими і може бути причиною агресивної поведінки або суїцидальних спроб.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Пізня дискінезія

Пізня дискінезія (ПД) проявляється мимовільними рухами, які можуть залучати будь-яку м'язову групу, але частіше за все м'язи язика і рота. У перші 8 років лікування нейролептиками ПД виникає приблизно у 3-5% хворих. Встановлено, що у 20-25% хворих молодого і середнього віку, які лікувалися типовими нейролептиками, розвиваються хоча б легкі прояви ПД, а у літніх осіб її поширеність ще вище. Пізня дискінезія, як правило, є ускладненням тривалого прийому типових нейролептиків, причому тривалість терапії - основний фактор ризику її розвитку. Однак описані випадки, коли прояви ПД виникали у хворих, що не лікувалися з приводу шизофренії. ПД частіше розвивається у жінок похилого віку і хворих афективними розладами. Припускають, що ПД викликається збільшенням чисельності дофамінових рецепторів в стриатуме, хоча в її патогенезі, можливо, також задіяні ГАМК-ергічні та інші нейромедіаторні системи. Ступінь вираженості ПД вариабельна, але в більшості випадків буває легкою. У важких випадках ПД здатна інвалідизовані хворого і частіше буває незворотною.

Хоча для лікування ПД запропонований цілий ряд засобів і методів, універсально ефективної терапії ПД не існує. Припускають, що вітамін Е може надавати помірний ефект при цьому стані. Найбільш ефективний захід при ПД - зниження дози нейролептика, проте це не завжди можливо. Отже, помірна або виражена ПД може служити показанням для переходу на прийом клозапіну або іншого атипового нейролептика.

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) - рідкісне небезпечне для життя ускладнення нейролептической терапії. Він проявляється ригідністю м'язів, гіпертермією, вегетативними порушеннями, змінами психічного статусу. При ЗНС виявляються лейкоцитоз і підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) у сироватці. Цей стан може призвести до рабдоміолізу та гострої ниркової недостатності. Факторами ризику ЗНС можуть служити інфекції, дегідратація, фізичне виснаження, дитячий або похилий вік, швидка зміна дози нейролептика. Частота ЗНС становить 0,5-1,0%.

Патогенез даного синдрому не ясний, але припускають, що він розвивається внаслідок надмірної блокади дофамінових рецепторів і зниження активності дофаминергической системи. ЗНС слід диференціювати з інсультом, фебрильною кататонією і злоякісної гіпертермією.

Злоякісний нейролептичний синдром - гостре невідкладний стан, яке вимагає термінової госпіталізації та проведення інфузійної терапії. Будь-які призначені хворому нейролептики слід скасувати. У деяких випадках позитивну дію надають агоністи дофамінових рецепторів (наприклад, бромокриптин), амантадин або міорелаксанти (наприклад, дантролен), але їх ефективність систематично не досліджувалася. У лікуванні ЗНС найбільш важливі адекватна гідратація і симптоматична терапія. Після дозволу епізоду ЗНС не слід відновлювати прийом нейролептиків протягом як мінімум двох тижнів. У подальшому можливе призначення низько потенційного нейролептика або препарату нового покоління, рідше викликає екстрапірамідні побічні ефекти. Дозу новопризначеного препарату слід збільшувати поступово, регулярно контролюючи стан життєво важливих функцій, рівень лейкоцитів і КФК крові.

Токсичність типових нейролептиків

Типові нейролептики відносно рідко викликають смертельно небезпечні ускладнення. Прояви передозування препаратів в основному залежать від їх антиадренергічної і антихолінергічної дії. Так як нейролептики мають сильну протиблювотну дію, для видалення препарату з організму доцільно промивання шлунка, а не призначення блювотних засобів. Артеріальна гіпотензія, як правило, є наслідком блокади альфа 1 -адренорецепторів, її слід коригувати введенням дофаміну і норадреналіну. При порушенні серцевого ритму показано призначення лідокаїну. Передозування нейролептиком, що володіє тривалою дією, вимагає кардіомоніторингу протягом декількох днів.

Лікування шизофренії клозапином

Клозапин - дібензодіазепін, вперше синтезований в 1959 році. На фармацевтичному ринку Європи він з'явився в 60-х роках і майже відразу ж був визнаний більш ефективним, ніж типові нейролептики. Але в 1975 році у Фінляндії вісім пацієнтів померли через інфекційних ускладнень, що виникли внаслідок викликаного клозапином агранулоцитозу.

В результаті, застосування клозапіну було обмежено, і його стали призначати тільки окремим хворим, у яких інші препарати були неефективні. Успішне застосування клозапіну у цій категорії хворих послужило поштовхом до проведення в США багатоцентрового дослідження, мета якого полягала втом, щоб з'ясувати, чи дійсно клозапин більш ефективний, ніж типові нейролептики у резистентних до терапії хворих. Після отримання позитивних результатів в 1990 році клозапин був допущений FDA (спеціально уповноваженим органом виконавчої над продуктами харчування і лікарськими засобами) до застосування в США Препарат було дозволено використовувати при резистентності позитивної симптоматики до типових нейролептиків або при їх непереносимості. Клозапин - єдиний препарат, перевага якого над типовими нейролептиками при резистентної до терапії шизофренії твердо доведено. Крім того, він полегшує прояви ворожості і агресивності, пізньої дискінезії, а також знижує ризик самогубства.

Механізм дії клозапіну

Клозапин модулює активність цілого ряду нейромедіаторних систем. Він є антагоністом як D1-, так і D2-дофамінових рецепторів. Але, на відміну від типових нейролептиків, клозапін має найбільшу спорідненість до ЕМ-рецепторів, а його спорідненість до D1-рецепторів вище, ніж до D2-рецепторів. Крім того, клозапін - потужний блокатор серотонінових рецепторів, його спорідненість до 5-НТ2А-рецепторам вище, ніж до будь-яких типів дофамінових рецепторів. Клозапин блокує також серотонінові 5-НТ2Са, 5-НТ6- і 5-НТ7-рецептори, альфа1-і альфа2-адренорецептори, холінорецептори (як нікотинові, так і мускаринові), а також гістамін (Н1) рецептори.

Від типових нейролептиків клозапін відрізняється ще цілим рядом властивостей. У лабораторних тварин клозапин не викликає каталепсію, не блокує викликаються апоморфіном або амфетаміном стереотипии, не підвищує рівень пролактину в сироватці і чутливість дофамінових рецепторів. Крім того, клозапин блокує деполяпізацію тільки А10-дофамінових нейронів, що узгоджується з даними, отриманими при оцінці викликаного клозапином посилення експресії білка c-fos. Клозапин підсилює експресію c-fos (нового маркера клітинної активності) в прилеглому ядрі, вентральної частини стриатума, передній поясній і медіальної префронтальної зонах кори. На відміну від клозапина, галоперидол активує експресію c-fos в структурах, іннервіруємих дофаминергическими нейронами, що відносяться до групи А9, наприклад, в дорсальном стриатуме. Але до теперішнього часу залишається неясним, яким же саме фармакологічними властивостями клозапин зобов'язаний настільки високою антипсихотической активністю.

Побічні ефекти клозапина

Незважаючи на високу ефективність, клозапін використовується обмежено у зв'язку з небезпекою деяких побічних ефектів, хоча у багатьох відношеннях цей препарат безпечніше інших антипсихотичних засобів. У порівнянні з типовими нейролептиками клозапин дуже рідко викликає ранні або пізні екстрапірамідні ускладнення. При застосуванні клозапіну рідко виникають паркінсонізм або акатизія, а випадків гострої дистонической реакції не описано зовсім. Крім того, припускають, що клозапін не викликає пізню дискінезію; хоча кілька подібних випадків описано, їх зв'язок з прийомом клозапина залишилася неясною. Більш того, відзначено зв'язок між широким поширенням препарату і зниженням захворюваності пізньої дискінезією. Виявилося також, що клозапін можна використовувати для лікування пізньої дистонії і важкої акатизии. Зважаючи на малу ризику злоякісного нейролептичного синдрому, клозапин слід розглядати як препарат вибору у хворих, які перенесли раніше це ускладнення.

Проте при застосуванні клозапіну можливий ряд серйозних побічних ефектів, найнебезпечніший з яких - агранулоцитоз, що виникає у 0,25 1,0% хворих. Найчастіше він розвивається протягом перших 4-18 тижнів терапії, хоча описані випадки виникнення більш ніж через рік після початку лікування. Агранулоцитоз може розвиватися швидко або поступово. Це ускладнення частіше зустрічається у жінок похилого віку і осіб, що приймають інші препарати, здатні пригнічувати кровотворення. Механізм розвитку агранулоцитозу невідомий, але припускають, що він розвивається внаслідок прямого токсичного впливу, імунної реакції або комбінованого токсико-імунного механізму. Є непідтверджені дані про можливий зв'язок гаплотипу HLA і підвищеного ризику агранулоцитозу. Крім того, припускають, що метаболіт клозапина норклозапін токсично діє на клітини кісткового мозку. Відповідно до розроблених FDA рекомендацій, під час прийому препарату необхідна щотижнева перевірка рівня лейкоцитів крові. Найбільший ризик розвитку агранулоцитозу існує в перші 6 місяців лікування, тому відносно більш тривалого лікування ці рекомендації, можливо, будуть переглянуті. Хворим не слід одночасно призначати препарати, що пригнічують функції кісткового мозку, наприклад, карбамазепін. При падінні рівня лейкоцитів в крові нижче 2000 / мм ³ (а гранулоцитів нижче 1000 / мм ³ ), прийом клозапіну повинен бути негайно припинений, а хворого слід госпіталізувати в ізолятор (з метою профілактики інфекції). У період госпіталізації лейкоцитарну формулу потрібно досліджувати як мінімум через день. Для посилення регенерації гранулоцитів можна використовувати філгастрім - колоніостімулірующій фактор гранулоцитів. Пацієнтам, у яких розвинувся агранулоцитоз, в подальшому не слід призначати клозапін. Відсутні дані, які б вказували на підвищений ризик розвитку агранулоцитозу під впливом інших препаратів у хворих з цим ускладненням лікування клозапином.

Серед інших важливих побічних ефектів, можливих при прийомі клозапіну, потрібно відзначити сонливість, гіперсалівацію і збільшення ваги, який зазвичай буває вже підвищено до моменту призначення клозапіну під впливом попередньої антипсихотичної терапії. Слід також згадати такі побічні ефекти, як тахікардія, ортостатична гіпотензія та епілептичні припадки. Ризик розвитку генералізованих судомних нападів при лікуванні клозапином відносно високий (до 10%); крім того, він може провокувати міоклонічні та атонічні пароксизми. Міоклонічні посмикування часто передують розвитку генералізованого судомного нападу. Імовірність змін електроенцефалографії (ЕЕГ) і виникнення припадків залежить від дози. Їх ризик істотно зростає, якщо доза клозапіну перевищує 600 мг / сут. Розвиток нападів не є протипоказанням до подальшого застосування клозапіну, але вимагає зниження дози препарату до половини останньої дози, що не викликала припадків. Крім того, при цьому слід розглянути доцільність призначення протиепілептичних препаратів, таких як вальпроєва кислота. Карбамазепін не слід призначати через небезпеку агранулоцитозу.

Токсичність клозапина

При передозуванні клозапина можливі пригнічення свідомості аж до розвитку коми, а також симптоми, пов'язані з холінолітичною дією (тахікардія, делірій), епілептичні припадки, пригнічення дихання, екстрапірамідні порушення. При прийомі дози, що перевищує 2500 мг, може наступити летальний результат.

Висока ефективність клозапіну при низькому ризику екстрапірамідних порушень стала поштовхом до розробки нового покоління антипсихотичних препаратів. Ці препарати наділяли одним або декількома фармакологічними властивостями - характеристиками клозапина з тим, щоб отримати настільки ж ефективний засіб, при застосуванні якого ризик екстрапірамідних порушень і агранулоцитозу був би зведений до мінімуму. Хоча нові нейролептики перевершили клозапин в безпеці, до сьогоднішнього дня не вдалося створити препарат, який б не поступався клозапіну по ефективності (Conley, 1997). Клозапин і препарати нового покоління називають атиповими з урахуванням особливостей їх фармакологічної дії і рідкості екстрапірамідних ускладнень.

Прояви передозування клозапина

• Важкі екстрапірамідні порушення (у тому числі дистонія і виражена м'язова ригідність), сонливість
• Мідріаз, зниження глибоких сухожильних рефлексів
• Тахікардія (низько потенційного нейролептики); артеріальна гіпотензія (блокада альфа-адреноблокатори за відсутності дії на бета-адренорецептори)
• ЕЕС дифузні повільні низькоамплітудні хвилі; епілептичні припадки (низько потенційного нейролептики)
• Подовження інтервалу QT; атипова шлуночкова ( «піруетная») тахікардія з вторинним блоком проведення або фібриляцією шлуночків

Лікування шизофренії рісперідопом

Рисперидон застосовують з 1994 р Рисперидон - похідне бензізоксазола, має високу спорідненість до 5-НТ2А і дофамінових D2-рецепторів, причому він більшою мірою блокує серотонінові, ніж дофамінові рецептори. Крім того, рисперидон ефективно блокує альфа 1 адренорецептори і гістамінові Н1-рецептори, але менш активний відносно альфа2-адренорецепторів. Препарат не робить істотного впливу на дофамінові D1-рецептори і холінорецептори. Як і типові нейролептики, рисперидон блокує деполяризацию дофамінових нейронів, що відносяться як до А9, так і до А10 групам, а в високих дозах викликає у піддослідних тварин каталепсію і м'язову дистонію.

Ці фармакологічні властивості рисперидону знаходять відображення в спектрі побічних ефектів. Ризик розвитку паркінсонізму залежить від дози - зазвичай паркинсонические симптоми стають вираженими при дозі не менше 10 мг / сут. Повідомлялося про випадки ПД і ЗНС, що виникли на тлі лікування рисперидоном, але відносний ризик ПД при прийомі даного препарату (в порівнянні з типовими нейролептиками) чітко не встановлено. Інші побічні ефекти включають нудоту, блювоту, збудження, тривогу, инсомнию, сонливість, підвищення рівня пролактину в сироватці, збільшення маси тіла. Але, в цілому, рисперидон переноситься відносно добре.

При передозуванні можливі сомноленція, епілептичні припадки, подовження інтервалу QT і розширення комплексу QRS, артеріальна гіпотензія, екстрапірамідні порушення. Описано смертельні випадки, спричинені передозуванням рисперидону.

Лікування оланзапіном

Оланзапін використовується для лікування шизофренії з 1996 року. За спектром фармакологічної дії він дуже близький до клозапіну - оланзапін ефективно блокує дофамінові (як D1, так і D2), а також серотонінові (5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ6) рецептори, альфа1-адренорецептори, гістамінові (H1) і мускаринові (M1) рецептори. Але, на відміну від клозапина, він відносно слабко діє на серотонінові рецептори, а також на альфа2-адренорецептори і інші холінорецептори. Як клозапин, рисперидон і інші атипові нейролептики, оланзапін має більш високу спорідненість до 5-НТ2А-рецепторів, ніж до дофамінових D2-рецепторів. Як і клозапін, він блокує деполяризацию дофамінергічних нейронів групи А10, але не групи А9. Каталепсію і дистонію у піддослідних тварин викликають тільки високі дози препарату.

Завдяки своїм фармакологічним властивостям оланзапін навіть при застосуванні в високих дозах значно рідше викликає екстрапірамідні побічні ефекти, ніж типові нейролептики. Крім того, оланзапін практично не впливає на рівень пролактину в крові і, мабуть, не викликає яких-небудь побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, в тому числі тахікардію. Однак оланзапін здатний викликати сонливість, запаморочення, сухість у роті, запор, помірне збільшення маси тіла.

При передозуванні можливі седативний ефект, токсичну холінолітичну дію (включаючи тахікардію і делірій), епілептичні припадки, артеріальна гіпотензія, екстрапірамідні порушення. До теперішнього часу немає достатніх даних, щоб оцінити небезпека летального результату при передозуванні.

Лікування кветнапіном 

Кветіапін слабо блокує дофамінові D1- і D2-рецептори, а також серотонінові 5-НТ2А і 5-НТ1с-рецептори, але його спорідненість до 5-НТ2А-рецепторам вище, ніж до дофамінових D2-рецепторів. Крім того, він здатний блокувати альфа 1-і альфа2 адренорецептори, але не має антихолінергічних властивостей. Кветіапін не призводить до активації c-fos в дорсальном стриатуме і в терапевтичних дозах не викликає каталепсію і дистонію у піддослідних тварин. На тлі прийому кветіапіну не виникають суттєві екстрапірамідні порушення, в тому числі акатизия. Але при цьому він може викликати сонливість, головний біль, минуще підвищення рівня трансаміназ, збільшення маси тіла. Кветіапін не викликає збільшення рівня пролактину в плазмі.

Лікування зипразидон

Зипразидон володіє унікальним профілем фармакологічної дії. Будучи потужним антагоністом 5-НТ2а- і дофамінових D2-рецепторів, зипразидон є також активним інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну. Хоча зипразидон блокує деполяризацию не тільки А9-, але А10-дофамінергічних нейронів, у піддослідних тварин у великих дозах він здатний викликати тільки каталепсію. На тлі прийому зипразидон не відзначено екстрапірамідних побічних ефектів.

В даний час на ранній стадії розробки знаходиться ще цілий ряд нових нейролептиків. Препарати наступного покоління, можливо, будуть мати іншим механізмом дії (наприклад, будуть частковими агоністами гліцинового ділянки NMDA-рецепторного комплексу) і виявляться здатними впливати на різні прояви шизофренії, в тому числі і на негативні симптоми.

Лікування першого психотичного епізоду

При першому психотическом епізоді, а також в тому випадку, коли лікування не проводилось більше 1 року терапію доцільно починати з нейролептика нового покоління. На сьогоднішній день до препаратів вибору слід віднести рисперидон, оланзапін, кветіапін і сертіндол. Рисперидон рекомендують призначити в дозі 1-4 мг один раз на день (перед сном), максимальна доза - 6 мг / сут. Лікування оланзапіном слід починати з дози 10 мг один раз на день (перед сном), потім при необхідності її протягом тижня збільшують до 20-25 мг / сут. Сертиндол спочатку призначають в дозі 12 мг один раз на день, потім її збільшують до 20-24 мг (всі дозу приймають одноразово перед сном). Лікування кветіапіном починають з дози 75 мг, потім її збільшують до 150-300 мг 2 рази на день (добова доза становить 300-600 мг / добу).

Початковий етап лікування триває три тижні. При хорошій реакції на лікування і під час відсутності ускладнень прийом препарату в ефективній дозі продовжують протягом 6-12 місяців. До цього моменту слід оцінити необхідність подальшої антипсихотичної терапії. За цей час у новопосталих випадках можна уточнити діагноз. При хронічному перебігу шизофренії, найімовірніше, буде потрібно тривала підтримуюча терапія.

Якщо раніше хворому призначався типовий нейролептик, який був ефективним і добре їм переносився, то прийом цього препарату слід відновити. З типових нейролептиків найчастіше використовують галоперидол (5-15 мг / добу) і флуфеназин (4-15 мг / добу), які в зазначених дозах, як правило, не викликають серйозних побічних ефектів. Хворим, яким раніше допомагали препарати з більш слабким антипсихотическим дією (наприклад, перфеназин або хлорпромазин), можна повторно призначити ці ж засоби. У зв'язку з високим ризиком екстрапірамідних побічних ефектів типові нейролептики в даний час не розглядаються як препарати першого вибору у хворих з вперше діагностованою шизофренією.

Лікування порушення і инсомнии

Найчастіше відразу після госпіталізації у хворих відзначаються збудження і ворожість. Зазвичай збудження вдається послабити, помістивши хворого в спокійну, контрольоване середовище. Додатково для заспокоєння хворого можна призначити лоразепам (0,5-2 мг), що володіє анксіолітичну і снодійним дією. Лоразепам зазвичай використовують протягом короткого часу, необхідного для нормалізації поведінки хворого. Більшість пацієнтів сприятливо реагують на спокійне і розмірене обстановку, необхідність призначення лоразепама зберігається лише протягом 1-2 днів. Якщо бензодіазепіни короткої дії протипоказані, то для придушення збудження використовують нейролептики у відносно високих дозах - наприклад, галоперидол (1-5 мг всередину або 1-2 мг внутрішньом'язово) або дроперидол (1-2 мг внутрішньом'язово). Ці препарати слід відносити до резервних через можливість розвитку екстрапірамідних порушень, в тому числі дистонії. Дроперидол слід вводити тільки при наявності умов для екстреної корекції можливої серцево-судинної дисфункції, так як цей препарат, хоча і рідко, але здатний викликати загрожує життю колапс. Так само, як і лоразепам, ці препарати призначають на обмежений термін (перші 1-2 дня госпіталізації).

Друге ускладнення гострого психотичного епізоду, яке часто вимагає корекції, - це порушення сну. Препаратом вибору і в цьому випадку є бензодіазепіни (наприклад, лоразепам). Якщо вони протипоказані, то в якості снодійного можна використовувати діфенілгідрамін або хлоралгідрат. Призначення снодійних також слід обмежити за часом, так як протягом 1-2 тижнів після початку гострого психотичного епізоду зазвичай відбувається нормалізація сну.

Лікування екстрапірамідних порушень

Екстрапірамідні порушення - одне з найсерйозніших ускладнень нейролептической терапії. Вони можуть бути представлені симптомами паркінсонізму, акатизія і дистонії, що з'являються швидко або поступово. При застосуванні нейролептиків нового покоління ймовірність розвитку лікарського паркінсонізму зведена до мінімуму. Однак тільки клозапин, будучи ефективним антипсихотическим засобом, практично ніколи не викликає паркінсонізму. Проте через небезпеку агранулоцитозу його не рекомендують використовувати як препарат першого вибору. Інші атипові нейролептики (рисперидон, оланзапін, сертіндол і кветіапін), хоча і рідше викликають екстрапірамідні порушення, ніж типові нейролептики, все ж здатні викликати паркінсонізм, особливо у високих дозах. Тому при застосуванні цих засобів важливо не перевищувати зазвичай рекомендовані дози і регулярно контролювати стан хворих.

Одне з найважливіших достоїнств атипових нейролептиків полягає в тому, що симптоми лікарського паркінсонізму можна усунути зниженням дози препарату, не жертвуючи при цьому антипсихотическим ефектом. Якщо наростаючі симптоми паркінсонізму в значній мірі обмежують життєдіяльність хворого, то для їх корекції слід призначити швидкодіючі противопаркинсонические препарати, наприклад, дифенгидрамин або бензотропін. Їх використання також знижує ймовірність розвитку гострої дистонической реакції. Проте основний метод корекції симптомів паркінсонізму у хворого, що приймає атиповий нейролептик, - зниження дози препарату, а противопаркинсоническое засіб призначають лише на обмежений час.

Паркінсонізм, який розвинувся на фоні прийому типових нейролептиків, зазвичай буває більш вираженим і стійким. При цьому основним методом його корекції також є зниження дози нейролептика, що в більшості випадків приносить необхідний ефект. Протівопаркинсонічеський препарат може бути корисний, проте, по можливості, його слід застосовувати лише в гострих ситуаціях. Якщо паркінсонізм чи іншої екстрапірамідний побічний ефект розвинулися на тлі тривалого прийому типового нейролептика і не зменшуються при зниженні його дози, то слід перейти на прийом атипового нейролептика. Якщо ж стійкий паркінсонізм розвинувся при лікуванні атипових нейролептиків, то слід перейти на прийом іншого препарату з цієї ж групи. Якщо зазначені заходи виявилися неефективними, то можна призначити клозапин.

Лікування акатизии

Акатизия може поєднуватися з іншими екстрапірамідними синдромами. Акатизия викликається як атиповими, так і типовими нейролептиками. Корекцію цього ускладнення проводять зниженням дози нейролептика і додатковим призначенням бета-блокаторів. У деяких випадках необхідна зміна препарату на нейролептик іншого класу. Клозапин може зменшувати акатизія, резистентну до інших методів лікування.

Підтримуючу терапію шизофренії

Після регресу симптомів і стабілізації стану хворого проводять тривалу підтримуючу терапію, з тим щоб не допустити посилення симптомів або розвитку нового загострення. Лікування на цьому етапі, як правило, проводиться амбулаторно, тому важливо звести до мінімуму побічні ефекти і домогтися точного проходження хворим лікувальним рекомендаціям. У цій фазі лікування особливого значення набувають такі аспекти, як якість життя і економічна ефективність лікування. Досягнення цих цілей можливо лише за умови ефективної психосоціальної реабілітації, що поєднується з фармакотерапії.

Тривала антипсихотична терапія давно визнана найбільш оптимальним підходом до лікування більшості хворих на шизофренію. Контрольовані иссследования показують, що при використанні нейролептиків загострення розвиваються в три рази рідше, ніж при прийомі плацебо. Протягом багатьох років для підтримуючої терапії використовувалися високі дози нейролептиків (еквівалентні 600-1200 мг хлорпромазину). На тлі цього підходу частота рецидивів і повторних госпіталізацій в 60-80-х роках минулого століття знизилася, але залишалася досить значною. Ефективність лікування намагалися підвищити, призначаючи дуже високі дози. Однак контрольовані дослідження показали відсутність переваг цієї тактики. До того ж при призначенні високих доз підвищувалася частота пізньої дискінезії, а готовність хворих до співпраці (комплаентность) знижувалася.

Щоб поліпшити комплаентность, були випущені довготривалі препарати-депо флуфеназину і галоперидолу, в яких активну речовину було пов'язано з ліпідом деканоатом. Препарати вводять внутрішньом'язово. Одна ін'єкція забезпечує стабільний рівень препарату в крові протягом 4 тижнів. У клінічних випробуваннях препарати-депо забезпечили більш високий рівень попередження рецидивів, ніж пероральні засоби (Davis et al., 1993). У зв'язку з цим багато фахівців вважають, що препарати-депо використовують в США недостатньо широко.

Встановлено, що якщо доза нейролептика перевищує значення, еквівалентну 375 мг хлорпромазину, то ефективність підтримуючої терапії не збільшується. При цьому приблизно у половини хворих мінімальна ефективна доза еквівалентна приблизно 50-150 мг хлорпромазину. Відповідно до сучасних рекомендацій, стандартна підтримуюча доза повинна бути еквівалентною 300-600 мг хлорпромазину.

В останнє десятиліття були випробувані різні способи з метою змінити співвідношення ризику і ефективності підтримуючої терапії в більш сприятливу сторону. Виявилося, що при значному зниженні підтримуючої дози можна зменшити ризик побічних ефектів, підвищити комплаентность і при цьому зберегти терапевтичний ефект за більшістю параметрів. Результати цих досліджень викликали широкий інтерес і привели до змін в практиці лікування. При тривалому прийомі нейролептика в дозі, яка складала 10% від стандартної, частота загострень збільшувалася, але ступінь соціальної адаптації хворого була вище, а ризик побічних ефектів - нижче. При призначенні дози, що становила 20% від стандартної, частота загострень також була вище, але вони були менш вираженими. Причому ці загострення можна було лікувати амбулаторно, додатково призначаючи прийом препарату всередину. При цьому зменшувалися і інші прояви захворювання, в тому числі негативні симптоми.

Схожі результати були отримані і в тому випадку, коли хворим не проводилося підтримуючу терапію і лише при перших симптомах рецидиву починалася інтенсивна антипсихотична терапія. Однак ця схема виявилася більш обтяжливою як для хворих, так і для психіатрів, а її результати - в цілому не настільки переконливими, як при підтримуючої терапії малими дозами. В одному з досліджень, де безпосередньо порівнювалася ефективність підтримуючої терапії стандартними і малими дозами і терапії, що проводиться тільки при появі симптомів, було показано, що при постійному прийомі низької дози сумарна доза препарату (за період дослідження) виявляється менше, а частота рецидивів психотической симптоматики нижче , ніж при лікуванні тільки загострень. Однак обидві ці схеми зменшували вплив антипсихотичних засобів на пацієнта і вираженість негативної симптоматики в порівнянні з підтримуючою терапією стандартними дозами. Проте до кінця дворічного періоду дослідження частота загострень в групах з альтернативними підходами була вище, ніж у хворих, які перебували на підтримуючої терапії стандартними дозами, проте по вираженості психотичної симптоматики істотних відмінностей не було.

Наведені дані дозволяють сформулювати наступні рекомендації.

1. Для більшості хворих оптимальна тривала підтримуюча терапія з застосуванням постійних доз нейролептика.
2. Дози типових нейролептиків повинні бути істотно нижче, ніж прийняті раніше (600-1000 мг хлорпромазину). В даний час прийнято використовувати дози 200-400 мг, а у багатьох хворих ефективні дози 150-300 мг (в хлорпромазіновом еквіваленті).
3. Препарати-депо покращують комплаентность хворих, згодних на цей вид лікування. Найбільший досвід підтримуючої терапії малими дозами отриманий при використанні препаратів-депо. При можливості регулярного спостереження за хворими 12,5 мг флуфеназину деканоата вводять один раз в 2-3 тижні, а 25-50 мг галоперидолу деканоата - один раз в 4 тижні, респерідон (конста), 25-75 мг - один раз в 2 тижні . Ці дози забезпечують необхідний ефект у більшості хворих. При періодичному загостренні психозу можливо додаткове призначення нейролептика всередину на декількох тижнів.
4. У хворих, які відмовляються від тривалого прийому нейролептиків, а також при тривалій ремісії після єдиного психотичного епізоду терапія проводиться тільки при загостренні.
5. Стійкі побічні ефекти - показання до зниження дози.
6. Поява перших симптомів пізньої дискінезії - показання до скасування підтримуючої терапії (з відновленням приймання нейролептика тільки при загостренні психозу), значного зниження дози нейролептика або його заміні клозапином.

Зазначені рекомендації, можливо, будуть переглянуті після того, як з'являться результати досліджень підтримуючої терапії нейролептиками нового покоління. Уже є відомості про більш високу ефективність клозапіну в попередженні загострень у хронічних пацієнтів, резистентних до типових нейролептиків. Відносний ризик екстрапірамідних побічних ефектів дозволяє розраховувати, що хворі будуть краще дотримуватись рекомендацій лікаря, і це дозволить підвищити ефективність лікування. Однак щодо нейролептиків нового покоління поки неясно, чи дозволяє зниження їх дози оптимізувати співвідношення ризику та ефективності. З іншого боку, важливо порівняти результати підтримуючої терапії атиповими нейролептиками і низькими дозами типових нейролептиків. Лікування рисперидоном в дозі 4 мг / сут матиме безперечні переваги перед призначенням галоперидолу в дозі 15-20 мг / сут. Але залишається незрозумілим - чи збережуться ці переваги, якщо порівняння проводитимуть з галоперидолом в дозі 4-6 мг / сут або Флуфеназін деканоатом в дозі 12,5 мг один раз на три тижні. На вибір препарату, безсумнівно, з'являється і співвідношення вартості та ефективності.

Резистентність до лікування шизофренії

Частковий або неадекватний ефект лікування - одна з найбільш важких проблем фармакотерапії шизофренії. У минулому для подолання резистентності до лікування варіювали дозою препарату або призначали додаткові засоби, такі як солі літію, антиконвульсанти або бензодіазепіни. З появою клозапина в лікуванні такого роду хворих більш широко стали застосовуватися нейролептики нового покоління. Це пов'язано з тим, що атипові нейролептики більш ефективні або значно рідше викликають побічні ефекти, ніж традиційні препарати.

Під резистентністю до терапії розуміють збереження психотической симптоматики (викривлене сприйняття реальності і дезорганізація поведінки) і пов'язаних з нею розладів, незважаючи на адекватну фармакотерапію.

Типові нейролептики

Типові нейролептики довгий час залишалися препаратами вибору для лікування шизофренії. За своєю ефективністю вони вважаються рівнозначними. Тільки в одному з більш ніж 100 порівняльних досліджень були виявлені відмінності в ефективності. У контрольованих дослідженнях менш ніж у 5% хворих, резистентних до одного з типових нейролептиків, вдавалося домогтися успіху шляхом його заміни на інший традиційний препарат. При виборі препарату керувалися, головним чином, прагненням зменшити ризик побічних ефектів і отримати можливість варіювати дозу. Високопотенціальні засоби, такі какгалоперідолі флуфеназин, частіше викликають екстрапірамідні побічні ефекти, але рідше є причиною сонливості і ортостатичноїгіпотензії, ніж низько потенційного засобу, наприклад, хлорпромазин і тіоридазин. Галоперидол і флуфеназин - єдині нейролептики, що існують у вигляді препаратів-депо для парентерального введення. Вони дозволяють поліпшити комплаентность і іноді - отримати більш виражений ефект.

Вибір нейролептика у конкретного хворого залежить від ефективності і переносимості препаратів, які йому призначалися раніше. За відсутності клінічного поліпшення після трьох тижнів лікування потрібно перевірити, чи слід хворий призначеної схеми лікування, вимірявши рівень препарату в крові. Якщо хворий сумлінно приймає препарат, то в отсуствіє помітного поліпшення після 4-8 тижнів слід подумати про зміну препарату.

Атипні неролептиці

При неефективності типових нейролептиків препаратами вибору стають атипові нейролептики. З цієї групи найчастіше застосовують чотири препарату: клозапін, рисперидон, оланзапін і кветіапін.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Клозапін

Рекомендують застосовувати в тому випадку, коли за допомогою типових нейролептиків не вдається домогтися потрібного ефекту, або через малу ефективність препарату, або через важкі побічні ефекти. Клозапин залишається єдиним препаратом, чия здатність долати резистентність до лікування шизофренії, встановлена відповідно до строгих критеріїв, вважається доведеною.

Незважаючи на істотну клінічну ефективність клозапіну, не у всіх хворих його застосування призводить до поліпшення соціальної адаптації та зниження витрат на утримання хворих, особливо на першому році терапії. Частково це можна пояснити тим, що клозапін зазвичай призначають хворим, які важко піддаються лікуванню і тривалий час проводять в психіатричних стаціонарах. До того ж він використовується обмеженим колом психіатрів, які звикли з ним працювати. Інші дослідження показують, що тривале лікування клозапином є рентабельним з точки зору співвідношення вартість-ефективність.

Оптимальна стратегія застосування клозапіну - поступове нарощування дози. Ефекту можна очікувати при прийомі препарату в дозі 200-600 мг / сут. Тільки при добрій переносимості препарату дозу можна нарощувати вище 600 мг / сут. Не рекомендується збільшувати дозу клозапіну при появі миоклонических посмикувань, які можуть служити провісниками епілептичних припадків. У хворих, що реагують на клозапин, поліпшення зазвичай настає протягом 8 тижнів після досягнення оптимальної дози.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Рисеридону

Рисперидон ефективно пригнічує позитивні симптоми шизофренії. Крім того, при призначенні препарату в дозі до 6 мг / добу ризик розвитку екстрапірамідних порушень не вище, ніж у плацебо. Однак в дозі 10 мг / сут і вище препарат викликає екстрапірамідні порушення, причому цей побічний ефект має дозозалежний характер. Таким чином, низькі і високі дози рисперидону можуть мати різний клінічний ефект. Немає доказів, що високі дози рисперидону (8 мг / сут і вище) більш ефективні, тому для більшості хворих оптимальною вважається доза від 2 до 6 мг / сут.

Хоча є дані про те, що рисперидон більш ефективний, ніж галоперидол, залишається відкритим питання, чи має він переваги перед типовими нейролептиками при резистентності шизофренії до лікування, встановленої відповідно до чіткими критеріями. Хоча повідомлялося про випадки, коли рисперидон поліпшував стан пацієнтів, які до цього погано піддавалися лікуванню, ці дослідження мали відкритий або ретроспективний характер і не були контрольованими.

В одному з таких досліджень було показано, що при лікуванні хронічних хворих рисперидон за ефективністю не поступається клозапіну. Однак в цій роботі хворі не були розділені за ознакою резистентності до терапії, до того ж дослідження не було достатньо великим, щоб коректно порівняти ефективність двох препаратів.

Вважається твердо встановленим факт, що рисперидон неефективний у хворих, резистентних до клозапіну. Але є повідомлення про його здатності підвищувати якість життя і зменшувати тривалість госпіталізації у хворих, резистентних до терапії. Оскільки рисперидон значно безпечніше клозапина і краще переноситься, ніж типові нейролептики, резистентним хворим рекомендують призначати рисперидон, перш ніж переходити на лікування клозапином.

Оланзапін

Близький до клозапіну по фармакологічній дії і ефективний при шизофренії, що піддається лікуванню нейролептиками. Він рідше викликає екстрапірамідні порушення, ніж типові нейролептики, а акатизия при лікуванні препаратом виникає з тієї ж частотою, що і при прийомі плацебо. У відкритому клінічному дослідженні оланзапін був ефективний у частини хворих, достовірно резистентних до антипсихотичної терапії. Однак в подвійному сліпому дослідженні цей результат підтвердити не вдалося; відзначено тільки зниження рівня тривоги і депресії. У найбільш ефективної дозі (15-25 мг / добу) оланзапін переноситься значно краще, ніж хлорпромазин. Оланзапін можна призначати хворим, резистентним до типових нейролептиків, але малоймовірно, що він істотно поліпшить стан пацієнтів, резистентних до рисперидону.

Керянін

Має вищу спорідненість до серотонінових (5-НТ1А), ніж до дофамінових рецепторів. Це нейролептик з відносно низькою активністю. Найбільший ефект він робить в дозі 300-450 мг / сут, як і клозапін. Препарат більш безпечний, ніж типові нейролептики, а ймовірність розвитку екстрапірамідних порушень (в тому числі акатизии) при його застосуванні не вище, ніж у плацебо.

При ведепін хворих, резистентних до терапії, слід мати на увазі наступні положення.

1. Резистентність до терапії визначається наявністю стійких психотичних розладів або інших труднокурабельной психопатологічних проявів.
2. Резистентність до терапії є спектр станів, і хворі, абсолютно резистентні (рефрактерні) до лікування, складають найбільш важку частину цього спектру.
3. Клозапин - найбільш ефективний антипсихотичний препарат у хворих, резистентних до терапії.
4. Хоча нейролептики нового покоління більш безпечні, ніж клозапин і типові нейролептики, їх ефективність у хворих, резистентних до лікування, остаточно не визначена.

Лікування шизофренії альтернітівнимі методами

Якщо традиційне лікування шизофренії не увінчалися успіхом, вона повинна лікується альтернативними методами терапії. До них відносяться допоміжні препарати, резерпін і електросудорожна терапія (ЕСТ). Оскільки ефективність цих методів не може вважатися доведеною, вони можуть використовуватися тільки в певних ситуаціях.

Препарати літію

Додавання препарату літію дозволяє у частини хворих з шизофренією подолати резистентність до лікування. Для оцінки ефективності застосування літію досить 4-тижневого пробного курсу. Хоча літій більш ефективний у хворих з афективними розладами, його призначення дає позитивний результат і у інших категорій хворих. За деякими даними, літій зменшує ворожість у резистентних хворих і може бути особливо корисний при порушенні.

Хоча дослідження ефективності літію (як допоміжний препарату) у хворих з резистентної шизофренію дали позитивні результати, вони були проведені на невеликих групах пацієнтів. Тому ефективність літію не може вважатися доведеною. Прямуєте обережністю використовувати комбінацію препарату літію з типовим нейролептиком або клозапином зважаючи на небезпеку делірію і енцефалопатії.

Антиконвульсанти

Карбамазепін і вальпроєва кислота ефективні при біполярному афективному розладі з психотичними проявами. Однак їх як допоміжний засіб часто використовують і при шизофренії. У кількох контрольованих дослідженнях була показана безсумнівна ефективність карбамазепіну як допоміжний засіб у хворих на шизофренію, однак в ці дослідження було включено невелике число хворих. Позитивні зміни, в основному, були помірними і більше стосувалися таких сфер, як поведінка і соціальна пристосовність. Карбамазепін не може служити альтернативою нейролептиків, так як не здатний запобігати рецидивам шизофренії.

Карбамазепін слід використовувати з обережністю, так як він може викликати дезорієнтацію, атаксія і агранулоцитоз. Крім того, карбамазепін здатний знизити концентрацію галоперидолу в крові приблизно на 50%. Зважаючи на небезпеку токсичного гепатиту обережність слід дотримуватися і при призначенні вальпроєвоїкислоти.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Бензодіазепіни

Є кілька повідомлень про застосування бензодіазепінів як допоміжний засіб при резистентної до лікування шизофренії. Отримано неоднозначні результати: у деяких дослідженнях з подвійним сліпим контролем показаний позитивний ефект бензодіазепінів, в інших їх застосування було неефективним. Оскільки у хворих на шизофренію часто відзначаються дратівливість і тривога, не дивно, що їм часто призначають бензодназепіни. Але слід дотримуватися обережності при призначенні цих препаратів, так як їх застосування може спричинити за собою постійну сонливість, стомлюваність, атаксія, лікарську залежність, поведінкову розгальмування. Крім того, бензодназепіни можуть потенціювати токсичний ефект клозапіну. Анксиолитики при шизофренії застосовують в основному для купірування збудження або лікування продромальних симптомів (ранніх симптомів рецидиву) у пацієнтів, які відмовляються приймати нейролептики.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Антидепресанти

У багатьох хворих на шизофренію під час гострого епізоду відзначаються прояви депресії, а в хронічній фазі вони часто деморалізовані. Нейролептики можуть посилювати симптоми депресії. У минулому антидепресанти рідко використовували при шизофренії, побоюючись, що вони можуть спровокувати психоз. Така ймовірність, мабуть, незначна. В цілому, ефективність антидепресантів у більшості хворих на шизофренію досить помірна, вони не усувають стан деморалізації. Проте хворим зі стійкою депресією або депресивним епізодом, що виникають окремо від психотичних порушень, слід призначати антидепресанти в мінімальних ефективних дозах. Є дані про здатність клозапина позитивно впливати на пригнічений настрій і знижувати ризик суїциду.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Інші методи лікування шизофренії

Хоча кілька досліджень, проведених в минулі роки, показали позитивний ефект бета-блокаторів та резерпіну при резистентної до лікування шизофренії, контрольованих випробувань цих препаратів із застосуванням сучасних діагностичних критеріїв не проводилося. Таким чином, практично немає даних, які б свідчили про ефективність тривалої терапії хоча б одним з цих препаратів.

Чи не проводилися також контрольовані випробування ЕСТ при резистентної до лікування шизофренії. До введення клозапіну було проведено кілька досліджень ЕСТ, які показали, що вона може бути ефективною у хворих, резистентних до лікарської терапії, хоча цей ефект був більш виражений у пацієнтів з невеликою давністю захворювання. У двох відкритих дослідженнях показано, що ЕСТ може зробити деякий позитивний вплив у хворих, резистентних кклозапіну. Однак не повідомлялося про стійкість отриманого результату і довготривалої ефективності ЕСТ.

Щоб підвищити ефективність антипсихотической фармакотерапії, потрібно слідувати зазначеним нижче принципам.

1. Точне визначення терапевтичної мішені - симптомів, на корекцію яких буде направлено лікування. Нейролептики більш ефективні в лікуванні позитивних симптомів шизофренії, до яких відносяться галюцинації, марення, розлади мислення і неадекватна поведінка. Препарати нового покоління можуть впливати і на негативні симптоми, такі як соціальна ізоляція, замкнутість і притуплення афекту, особливо якщо вони викликаються типовими нейролептиками. Клозапин особливо ефективний при лікуванні вороже налаштованих, агресивних хворих з психозом. Вибір терапевтичної мішені дозволяє більш чітко оцінити ефективність препарату.
2. Оцінити ефективність нейролептика можна тільки після призначення його в оптимальних дозах протягом досить тривалого часу. Це правило особливо важливо дотримуватися перед включенням в схему лікування допоміжних препаратів. Інакше в подальшому можуть виникнути непереборні труднощі при підборі оптимальної терапії. Типові нейролептики часто призначають в занадто високій дозі, що негативно позначається на ефективності лікування (навіть при гострому психозі) через побічні ефекти і низької комплаентности хворих.
3. Слід мати на увазі, що причиною уявній резистентності до лікування можуть бути погана переносимість препарату, недотримання схеми лікування (некомплаентность). Неадекватна соціальна підтримка або відсутність психосоціальної допомоги можуть створювати видимість резистентності до лікування. Тому перш, ніж визнавати той чи інший препарат неефективним, слід виключити зазначені фактори. Хоча для більшості нейролептиків діапазон терапевтичних доз точно не встановлено, вимірювання концентрації препарату в крові може бути корисним, оскільки допомагає перевірити, чи регулярно хворий приймає препарат.
4. Необхідно точно оцінити ефективність монотерапії тим чи іншим препаратом, перш ніж переходити до комбінації препаратів. Лікар часто намагається (іноді під зовнішнім тиском) підібрати таке лікування, яке б швидко позбавило пацієнта від всіх його психопатологічних проявів. Але слід пам'ятати, що здатність посилювати ефективність нейролептической терапії не доведена ні для одного з допоміжних засобів. Ворожість, дратівливість, інсомнія, замкнутість можуть бути наслідком психозу і можуть регресувати тільки на тлі успішної антипсихотичної терапії.
5. Вибір препарату проводять з урахуванням ризику екстрапірамідних побічних ефектів. Нейролептики нового покоління ефективні в дозах, що не викликають екстрапірамідних ускладнень у більшості хворих. Це дозволяє уникнути стійких побічних ефектів, які бувають причиною низької ефективності лікування.
6. Важливо підтримувати позитивний терапевтичний настрій. З кожним роком вибір антипсихотичних препаратів стає все більш широким. Потрібно підтримувати в хворому віру в те, що навіть при найважчому психологічному недугу ефективне лікування буде знайдено.
7. Слід звертати максимальну увагу на соціально-психологічні фактори, захищаючи хворого від стресу, сприяючи адекватному розумінню хворим і його родиною природи захворювання - це істотно підвищує ефективність лікування.

Атипові нейролептики мають інший механізм дії, ніж типові препарати, тому лікарі повинні максимально використовувати особливості дії різних груп препаратів, намагаючись допомогти хворим, резистентним до терапії. На сьогоднішній день клозапін - єдиний препарат, здатний долати терапевтичну резистентність. Визначити ефективність інших препаратів нового покоління в лікуванні шизофренії, резистентної до терапії, слід в добре спланованих дослідженнях з подвійним сліпим контролем і застосуванням чітких критеріїв відбору хворих.

Усунення негативних симптомів шизофренії

Хоча в більшості випадків терапевтичної резистентності акцент робиться на стійкості позитивних симптомів, все більшою мірою усвідомлюється важливість проблем, пов'язаних зі стійкими негативними симптомами. У дослідженнях з подвійним сліпим контролем було показано, що клозапін і інші нейролептики нового покоління (рисперидон, оланзапін, кветіапін) більш ефективно діють на негативну симптоматику, ніж типові нейролептики. Але залишається незрозумілим, чи діють ці препарати безпосередньо на первинні негативні симптоми шизофренії або ж цей ефект пояснюється послабленням інших симптомів.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Лікування коморбідних станів

Депресія

У багатьох хворих на шизофренію, яких лікують типовими нейролептиками, розвиваються стійкі симптоми депресії після виходу з загострення. У цих випадках потрібно спробувати виявити у хворого екстрапірамідні побічні ефекти, оцінити вираженість негативних симптомів і ефективність лікування. Якщо ці причини пригніченого настрою будуть виключені, то діагностують «постпсихотичні депресію» і призначають антидепресанти. Препаратами вибору в цих випадках є селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), оскільки, на відміну від трициклічних антидепресантів, вони позбавлені холінолітичну дії, яке може утруднити одужання пацієнта і догляд за ним. Крім того, при передозуванні СИОЗС небезпека летального результату нижче, ніж у традиційних антидепресантів.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Наркоманія

У багатьох хворих, які тривалий час хворіють на шизофренію або шизофреноподібних психозами, розвивається наркоманія. Цих хворих необхідно своєчасно розпізнавати і лікувати. У багатьох з них ефективна програма «12 кроків». Важливо її поєднувати з прийомом антипсихотичних препаратів, які допомагають підтримувати у хворих ремісію. Так як зловживання наркотичними речовинами збільшує ризик розвитку пізньої дискінезії, цим хворим слід по можливості призначати атипові нейролептики.

[81], [82]

Психогенная нолідіпсія

Хворі з хронічними психозами часто страждають психогенної полідипсія. Це розлад, мабуть, виникає вдруге, внаслідок порушення функціонування в головному мозку механізмів, що пригнічують почуття спраги, і часто не піддається поведінкової терапії. Психогенная полидипсия - потенційно небезпечне ускладнення, так як може призвести до порушення функції нирок і серця. В цьому випадку препаратом вибору є нейролептики з мінімальним холинолитическим дією, наприклад, рисперидон або сертіндол. При відсутності ефекту можливе призначення клозапіну, який може бути корисний при хронічній психогенної полідипсія, зменшуючи, з одного боку, психотичні симптоми, а з іншого - споживання води.

Недотримання хворим призначень лікаря (некомплаентіость хворих)

Хворим, які тривалий час страждають на шизофренію і шизофреноподібних психозами, буває важко виконувати приписи лікаря. Оскільки багато з них не в змозі адекватно оцінити свій стан, з часом вони часто перестають виконувати призначення лікаря. Причиною недотримання призначень можуть бути побічні ефекти і відсутність очевидного для хворого ефекту лікування. Якщо є підозри, що хворий перестав дотримуватися схему лікування, потрібно піддати його ретельному обстеженню, щоб виявити навіть мінімальні прояви екстрапірамідних порушень і акатизии. Нерідко ці симптоми, мало помітні при огляді, можуть дуже сильно турбувати хворого. Їх активна терапія істотно підвищує комплаентность. Щоб уникнути розвитку екстрапірамідних порушень, може знадобитися обережна корекція дози нейролептика, що дозволяє зберегти антипсихотичний ефект, але звести до мінімуму побічні ефекти. З препаратів нового покоління найменший ризик екстрапірамідних ускладнень, крім клозапіну, характерний для сертиндола і кветиапина. Оланзапін і рисперидон можуть викликати екстрапірамідні порушення (хоча і в меншій мірі, ніж типові нейролептики), що вимагає регулярного контролю за станом хворих. Зокрема, ймовірність розвитку екстрапірамідних ускладнень при застосуванні рисперидону стає істотною, якщо його доза перевищує 8 мг / сут.

Якщо хворі не виконують рекомендацій, незважаючи на відсутність побічних ефектів, рекомендують призначити препарат-депо. В даний час використовують два таких препарату - галоперидолу деканоат і флуфеназину деканоат. Галоперидолу деканоат призначають в дозі 25-100 мг внутрішньом'язово один раз в 4 тижні. Хоча лікування іноді починають з більш високої дози, переносимість препарату вище, якщо його доза не перевищує 100 мг. Флуфеназину деканоат призначають в дозі 25-50 мг внутрішньом'язово один раз в 3-4 тижні. При використанні препаратів-депо необхідно уважно обстежити хворого на наявність екстрапірамідних порушень і спробувати знайти мінімальну ефективну дозу (Schooler, 1996).

Стійкі побічні ефекти

Якщо у хворого розвинулися стійка брадикинезия або м'язова ригідність, доза нейролептика, мабуть, занадто велика і її потрібно знизити. Якщо зазначені симптоми збережуться після зниження дози, слід замінити препарат, який приймає хворим, на нейролептик іншого класу. Якщо хворого лікують типовим нейролептиком, рекомендують перейти на один з атипових препаратів. Брадикінезія і м'язова ригідність можуть регресувати протягом декількох місяців після відміни типового нейролептика, так як препарат продовжує повільно вивільнятися з «депо». Тому важливо роз'яснити хворому, що після переходу на новий препарат поліпшення можна очікувати тільки через кілька тижнів.

Аналогічним чином, якщо збережеться акатизии слід спробувати знизити дозу прийнятого нейролептика, але перш - з'ясувати, чи не перевищує вона мінімальну ефективну дозу. Якщо акатизия зберігається, може допомогти додавання пропранололу або іншого бета-адреноблокатора. Іноді має сенс перейти на антипсихотичний препарат іншого класу, в тому числі і з одного атипового нейролептика на інший. Якщо і таким чином не вдається скорегувати акатизія, то доцільно призначення клозапіну.

Хворі, які приймають нейролептики, нерідко відчувають проблеми в сексуальній сфері, наприклад, у них відзначаються відсутність любрикации або імпотенція. У жінок можуть виникати аменорея або дисменорея; у чоловіків, також як і у жінок, можлива галакторея, болючість і набрякання грудних залоз. Зниження ерекції і порушення любрикации, болючий статевий акт можуть пояснюватися і прийомом препаратів з вираженою холіноблокуючу активністю - з цими ускладнення вдається впоратися, знизивши дозу або призначивши препарат з мінімальною холіноблокуючу активністю. Препарати з вираженими адреноблокуючими властивостями теж можуть викликати порушення в статевій сфері. Так, повідомлялося про порушення еякуляції на тлі лікування тіоридазином; ймовірно, то ж може бути викликане й іншими нейролептиками. У подібних випадках так само показано зниження дози препарату, а при неефективності цього заходу - зміна препарату. Набухання і болючість грудних залоз, порушення менструального циклу можуть бути пов'язані з підвищенням рівня пролактину, причиною якого є прийом нейролептика, ефективно блокує дофамінові рецептори. Подібні ускладнення спостерігаються як при застосуванні типових нейролептиків, особливо високопотенційне препаратів, так і при прийомі рисперидону. Хоча в даному випадку може допомогти знизити дозу препарату, часто виявляється необхідним перехід на препарат іншого класу.