Криптококоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Криптококоз - захворювання, що викликається представником дріжджоподібних грибів роду Cryptoccocus, що відноситься до опортуністичних інфекцій. У імунокомпетентних осіб збудник локалізується в легенях, при імунодефіцитних станах відбувається генералізація процесу з залученням мозкових оболонок, нирок, шкіри, кісткового апарату. Криптококкоз відноситься до СНІД-маркерні захворювань.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Епідеміологія криптококкоза

Гриби роду Cryptoccocus убіквітарное, вони постійно виявляються в зовнішньому середовищі. Варіант neoformans зустрічається переважно в Північній Америці, Європі та Японії. Варіант gatti поширений в Австралії, В'єтнамі, Таїланді, Камбоджі, Непалі, Центральній Америці. Гриби були виділені з молока, масла, різних овочів і фруктів, з повітря приміщень. Вважається, що основним джерелом інфікування людей є послід голубів і рясно забруднена їх послідом грунт. Зараження відбувається аерогенним шляхом вдихання дрібних дріжджових клітин з частками пилу, але за певних умов можливе зараження і через пошкоджену шкіру, слизові оболонки, аліментарним шляхом. Внутрішньоутробна передача, а також передача від людини людині не описані. З огляду на повсюдне поширення криптококком, прийнято вважати, що інфікування піддаються практично всі люди, але ризик розвитку маніфестних клінічних форм дуже малий. Групами ризику розвитку клінічно виражених форм хвороби є лиця з різними імунодефіцитними станами.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Що викликає криптококкоз?

Криптококкоз викликається дріжджоподібними грибами роду Cryptoccocus, що включає в себе велику кількість видів, з яких тільки С. Neoformans вважається патогенним для людини. Добре росте на більшості поживних середовищ, в широкому температурному діапазоні від -20 ° С до +37 ° С. Збудник володіє значною стійкістю до факторів зовнішнього середовища, зберігається в грунті тривалий час.

Існує два різновиди С. Neoformans. У Європі та Північній Америці поширений С. Neoformans var. Neoformans, а в тропічній та субтропічній зонах - С. Neoformans var. Gatti. Обидва варіанти патогенні для людини. У хворих на СНІД переважає С. Neoformans var. Neoformans (навіть в тропічних районах, де раніше був поширений тільки С. Neoformans var. Gatti, тепер у ВІЛ-інфікованих зустрічається переважно С. Neoformans var. Neoformans). Дріжджова фаза С. Neoformans має сферичну, округлу або овальну форму, середній розмір клітин від 8 мкм до 40 мкм, причому у одного і того ж пацієнта можуть виділятися як дрібні, так і великі різновиди. Збудник розмножується брунькуванням. Товста стінка гриба оточена светопреломляющей мукополісахаридної капсулою, розміри якої варіюють від практично невизначуваним до товщини, що дорівнює двом діаметрам самої грибкової клітини. Описано явище філаментаціі С. Neoformans в зрізах тканин мозку і легенів. У культурі можливе утворення міцелій і псевдоміцелій. Досконалі форми мають гіфи, на яких утворюється велика кількість бічних і кінцевих базидий, з яких формуються гаплоїдні базидіоспори.

Найбільш часто зустрічається формою в тканинах є круглі, інкапсульовані клітини. Хоча збудник криптококкоза має здатність вражати всі тканини організму, але в основному розмноження відбувається в ЦНС. Існує кілька припущень, що пояснюють нейротропізмом цього паразита. Вважається, що в сироватці крові людини міститься антікріптококковий (за іншими джерелами більш універсальний - фунгістатичний) фактор, який відсутній в спинно-мозкової рідини. Зростанню збудника також сприяє наявність у високій концентрації тіаміну, глютамінової кислоти, вуглеводів, в надлишку присутніх в спинно-мозкової рідини. В ЦНС відсутні клітинні фактори імунітету, які відіграють провідну роль в обмеженні зростання грибкової флори. Однак основним фактором патогенності у криптококком є полисахаридная капсула, що сприяє його впровадженню, розмноженню і генералізації в інфікованому організмі. Крім капсульних антигенів у збудника є соматичні антигени, які мають властивості ендотоксину грамнегативних бактерій. Слід зазначити, що всі антигени криптококків, незважаючи на виражене патогенну дію, мають низьку імуногенність.

Патогенез криптококкоза

Вхідними воротами інфекції є дихальний тракт. Аерозоль, що містить збудника (пил, виділення зі слизових хворого або носія), потрапивши в респіраторний тракт, призводить до формування в легких первинного вогнища, який у імуносупресивних осіб може бути джерелом подальшої гематогенної дисемінації в органи і тканини. Вважається, що інфікують є дрібні, бескапсульних, дріжджоподібні клітини діаметром менше 2 мкм, здатні з потоком повітря досягти альвеол. Передбачається, що базидіоспори внаслідок їх малого розміру також можуть вважатися патогенними. В організм людини криптококки можуть потрапити також через пошкоджену шкіру, слизові оболонки, шлунково-кишкового тракту. У іммунокомпетентньгх осіб хвороба протікає стерто, локально і спонтанно закінчується санацією організму. Фактором, що сприяє розвитку криптококової інфекції, є вроджений або набутий імунодефіцит, в основному його клітинної ланки. У осіб зі збереженим імунітетом збудник криптококком, потрапивши в легені, персистує там місяцями або роками і лише при умовах, що змінилися (імуносупресія) починає розмножуватися і дисемінований в організмі, вражаючи відмінність тканини і органи. Непрямим доказом цього положення служить висока ураженість криптококозом хворих на СНІД.

Симптоми криптококкоза

Симптоми криптококкоза визначаються станом імунної системи інфікованого. Серед маніфестних форм розрізняють хронічний перебіг інфекції у практично здорових осіб (хронічний рецидивний менінгоенцефаліт) і гостре, часто блискавичний перебіг у осіб з різними дефектами імунної системи.

Перебіг інфекції у імунокомпетентних осіб, як правило, стерте, симптоми криптококкоза неспецифічні - головні болі, спочатку періодичні, а потім постійні, запаморочення, нудота, блювота, дратівливість, стомлюваність, зниження пам'яті, психічні розлади. В результаті підвищення внутрішньочерепного тиску виявляються застійний диск зорового нерва, симптоми менингизма. За рахунок ураження черепномозкових нервів можуть знизитися гострота зору, з'явитися диплопія, нейроретініта, ністагм, анізокаріі, птоз, атрофія зорового нерва, параліч лицьового нерва. Температура може бути дещо підвищена, але іноді відзначається стійкий субфебрилітет; бувають нічні поти, болі в грудній клітці. У здорових осіб іноді можливі прояви з боку дихального тракту - невеликий кашель, зрідка з мокротою. У багатьох випадках захворювання самоелімініруется, виявляючи в основному при профілактичному рентгенологічному дослідженні у вигляді залишкових явищ в легенях. У осіб без імунодефіциту можливе ураження шкірних покривів при їх пошкодженні. В цілому криптококових інфекцій у осіб з нормальним імунним статусом протікає доброякісно, закінчується одужанням і залишає після себе резидуальних зміни, особливо після менінгоенцефаліту.

Перебіг криптококкоза у імуносупресованих осіб гостре. Найчастіше захворювання криптококкоз починається з явищ гострого менінгоенцефаліту з лихоманкою і швидкими наростаючими ознаками дисфункції мозку: апатія, атаксія, порушення свідомості, сомноленція, кома. Процес швидко приймає генералізований характер. У пацієнта швидко наростають явища гіпотензії, ацидозу з швидко наростаючим дисбалансом перфузійному-вентиляційних показників, що пов'язано з вторинним залученням в процес інтерстицію легенів. Іноді первинний осередок ушкодження локалізована в легенях, в цьому випадку процес починається з появи тупих, ниючих болів в грудній клітці, кашлю з мокротинням і прожилками крові. З огляду на, що процес охоплює інтерстицій легеневої тканини, на перший план виступає швидко наростаюча дихальна недостатність (тахіпное, задуха, швидко наростаючий акроціаноз). На рентгенограмах при легеневій криптококозі виявляються ізольованих паренхіматозних інфільтратів, дуже характерно поява ізольованих інфільтратів у вигляді «монет», добре окреслених в середніх або нижніх частках легкого (2-7 см в діаметрі). Але можуть зустрічатися і великі, нечіткі інфільтрати, часто нагадують злоякісне ураження легень. Казеозні порожнини вкрай рідкісні і не характерні, але іноді зустрічаються дрібновогнищеві поширені ураження легень, що нагадують міліарний туберкульоз. Разом з тим для криптококкоза не характерна кальцифікація, а також відсутній фіброз. У хворих з генералізованою формою може дивуватися шкіра на обличчі, шиї, тулубі, кінцівках у вигляді невеликих папул, пустул, виразково-вегетуючих вогнищ або виразкових дефектів, подібних до базаліома шкіри. Лімфовузли не збільшені. При дисемінованих ураженнях можливий занос криптококків в кістки черепа, ребра, великі трубчасті кістки. У місці ураження виявляється припухлість і болючість, можуть з'являтися так звані холодні абсцеси, як і при туберкульозі кісток. При рентгенівському дослідженні, як правило, візуалізуються деструктивні вогнищеві зміни. При дисемінованому криптококозі можливе ураження надниркових залоз, міокарда, печінки, нирок, простати.

Перебіг інфекції у хворих на ВІЛ відрізняється своєрідністю. На частку криптококкоза ЦНС припадає від 60 до 90% всіх випадків криптококкоза при ВІЛ. Ураження центральної нервової системи розгортається у хворих на ВІЛ на стадії СНІДу на тлі генералізованої форми криптококкоза. Температурна реакція рідко перевищує 39 ° С, основний симптом - виражена, виснажлива головний біль. Швидко приєднуються симптоми криптококкоза: нудота, блювота, судоми, гіперестезії (світлові, слухові, тактильні). Ознаки менінгіту можуть бути присутніми, а можуть і не виявлятися. Клініка менінгіту подібна до клінікою бактеріального менінгіту. При криптококозі ЦНС процес охоплює менінгеальну оболонку, субарахноїдальний простір, периваскулярні ділянки, що характерно для менінгоенцефаліту. Відмінною рисою криптококового менінгоенцефаліту є характерна картина ліквору: він слабо мутний або кремового кольору і не носить гнійного характеру, при наявності в ньому великої кількості криптококків може набувати желеподібний характер. В результаті всіх цих змін в лікворі порушується відтік ліквору з шлуночків в субарахноїдальний простір з розвитком оклюзійної гідроцефалії і епендіматіта. Локалізоване ураження ЦНС може мати вигляд добре обмеженою гранульоми, що нагадує Гумма.

Криптококоз легких у хворих з ВІЛ протікає зі зниженням маси тіла, лихоманкою, кашлем, іноді з відділенням мізерної мокротиння, задишка, появою болю в грудній клітці, обумовлених залученням плеври. Рентгенологічно виявляються як поодинокі, так і дифузні інтерстиціальні інфільтрати з ураженням коренів легкого і іноді наявністю плеврального випоту. У разі дисемінованого криптококкоза легких розвивається гостра інтерстиціальна пневмонія зі скупченням криптококків в альвеолярному интерстиции.

Ураження шкіри криптококком у хворих з ВІЛ представлені пігментованими папулами, пустулами, виразково-некротичними вогнищами. Ураження шкіри носять як локальний, так і дифузний характер.

У пацієнтів з ВІЛ часто вражаються нирки, причому процес протікає безсимптомно, але може протікати по типу пієлонефриту з медулярний некрозом нирок. Причому після первинного лікування вогнищем персистуючої інфекції може стати передміхурова залоза.

Діагностика криптококкоза

Симптоми криптококкоза настільки поліморфні, що диференційний діагноз доводиться проводити в залежності від локалізації ураження, і необхідно пам'ятати, що це захворювання може лише відображати иммуносупрессивное стан, обумовлене основним захворюванням або несприятливими факторами, що приводять до імуносупресії, або ж воно може виступати як маркерное при ВІЛ -інфекції. Криптококовий менінгіт диференціюють з туберкульозним менінгітом, вірусним менінгоенцефалітом, метастатичним процесом, менінгітами різної микотической природи, бактеріальні менінгіти. Легеневі ураження змушують виключати пухлина легені, метастази злоякісних новоутворень, туберкульоз, саркому. Шкірні ураження при криптококозі через їх непатогномонічності вимагають виключення сифілісу, туберкульозу шкіри, базальноклітинного раку шкіри. Ураження кісток слід відрізняти від остеомієліту, периостита бактеріальної або туберкульозної природи.

Діагностика криптококкоза заснована на комплексі клініко-лабораторних даних. У хворих з ВІЛ-інфекцією при розвитку у них менінгоенцефаліту та менінгіту завжди показано обстеження на криптококкоз, тому що саме цей збудник є однією з провідних причин ураження ЦНС у цих хворих. Лабораторні методи діагностики включають в себе мікроскопічне дослідження забарвлених тушшю препаратів спинно-мозкової рідини, мокротиння, гною, іншого біологічного виділень і тканин організму. Можливо виявлення антигену С. Neoformans за допомогою реакції латекс-аглютинації в цих же біологічних середовищах.

Діагноз ставиться при виявленні брунькуються дріжджових клітин, оточених прозорою капсулою при фарбуванні тушшю. Діагноз може бути підтверджений отриманням чистої культури і ідентифікацією збудника, оскільки C.neoformans легко виділяється з крові хворих на СНІД.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Лікування криптококкоза

При розвитку криптококового менінгіту в осіб без ВІЛ-інфекції рекомендується амфотерицин В в / в 0,7-1,0 мг / кг 1 раз на добу в поєднанні з флуцитозином в / в 25 мг / кг 4 рази на добу - 2 тижні, потім флюконазол всередину 0,4 г 1 раз на добу - 10 тижнів, далі призначається підтримуюча терапія флюконазолом всередину 6-12 місяців по 0,2-0,4 г 1 раз на добу або интраконазолом всередину по 0,2 г 2 рази на добу або амфотерицином в у / в 1 мг / кг 1-3 рази на тиждень. На тлі ВІЛ-інфекції призначають: амфотерицин В в / в 0,7-1,0 мг / кг 1 раз на добу в поєднанні з флуцитозином в / в 25 мг / кг 4 рази на добу - 3 тижні, потім призначають флуконазол всередину по 0,4 г 1 раз на добу - 10 тижнів, далі використовується підтримуючу терапію криптококкоза флюконазолом всередину по 0,2 г 1 раз на добу довічно. Легеневий криптококоз без ВІЛ-інфекції лікується флюконазолом всередину по 0,2-0,4 г 1 раз на добу протягом 3-6 місяців. У разі легеневого криптококкоза на тлі ВІЛ-інфекції показаний флюконазол всередину по 0,2-0,4 г 1 раз на добу або ітраконазол всередину по 0,2 г 2 рази на добу довічно.