Стандарти лікування ішемічного та геморагічного інсульту

У 1995 р були опубліковані результати дослідження тканинного активатора плазміногену, отримані в Національному інституті неврологічних захворювань та інсульту (National Institute of Neurologacal Disease and Stroke - NINDS). Це стало історичною віхою потяг інсульту, оскільки стало першим безсумнівним доказом того, що пошкодження мозку при інсульті може бути обмежена терапевтичним втручанням. Завдяки цьому інсульт став в повному розумінні слова невідкладним неврологічним станом. В даний час тканинний активатор плазміногену з подальшим тривалим застосуванням антитромботичного засобу - єдиний метод лікування інсульту, ефективність якого реально доведена. Однак цілий ряд засобів з передбачуваним нейропротекторная дією в даний час проходить клінічні випробування II-III фази. Можливо, що незабаром, як і в разі кардіальної ішемії, при лікуванні інсульту буде застосовуватися комбінація реперфузии з цітопротекціі.

У минулому було прийнято вважати, що ішемічне пошкодження мозку розвивається швидко, оскільки неврологічний дефект досягає піка незабаром після появи перших симптомів. Вважали, що якщо навіть мозкову тканину в зоні ризику вдалося б врятувати, це не вплинуло б на кінцевий результат, оскільки не змінився б функціональний дефект. Крім того, не було відомостей про час, необхідний для виникнення незворотного пошкодження мозку, оскільки була відсутня можливість втручатися в хід цього процесу. Аналіз клінічних даних дозволив припустити, що пошкодження мозку відбувається швидко і досягає піка в момент появи симптомів.

Цей висновок в якійсь мірі підкріплювалося і даними, отриманими при дослідженні церебральної перфузії в разі зупинки серця. В цьому випадку можна легко оцінити часові рамки церебральної ішемії. При припиненні серцевої діяльності церебральна перфузія швидко падає до нуля, а реперфузия мозку чітко відповідає моменту відновлення артеріального тиску. Головний мозок може переносити припинення кровопостачання не більше 10 хв, після чого відбувається необоротне ушкодження найбільш чутливих зон мозку. Менш чутливі зони мозку здатні виживати при глобальній ішемії тільки протягом декількох додаткових хвилин. Так, масивне пошкодження кори великих півкуль відбувається, якщо хворого реанімують більш ніж через 15 хв після зупинки серця. Інші органи не набагато стійкіше до ішемії, ніж головний мозок. Нирки, печінка, серце зазвичай істотно пошкоджуються при зупинці серця такої тривалості, яка достатня для розвитку потужного пошкодження головного мозку. Миттєве розвиток симптомів інсульту призводило до переконання, що пошкодження мозку швидко стає незворотнім. Це до недавнього часу вело до висновку, що лікування інсульту в гострій фазі навряд чи може мати якийсь ефект.

Ішемічна пенумбра

На щастя, оклюзія артерії, відповідальна за розвиток ішемічного інсульту, не припиняє кровопостачання всіх залучених зон мозку, оскільки тільки в деяких зонах зниження перфузії падає до рівня, що спостерігається при зупинці серця. У цій центральній зоні ішемії постійного погіршення, ймовірно, розвивається протягом декількох хвилин і, по крайней мере в даний час, не піддається лікуванню. Проте, велика частина залученої мозкової тканини піддається впливу проміжного рівня ішемії, оскільки чим більше відстань від центральної зони, тим вище перфузия - аж до області нормальної перфузії, яка забезпечується іншим посудиною. Існує певний поріг перфузії, вище якого мозкова тканина може виживати необмежено довго; при цьому можливо лише тимчасове виключення функції, але інфаркт ніколи не розвивається. Кордон зони інфаркту при оклюзії мозкової артерії визначає лінія порогового рівня перфузії - вона відокремлює тканину, яка виживе, від тієї, яка в подальшому піддасться некрозу.

Зниження перфузії викликає негайну втрату функції, що пояснює швидке поява симптомів, стрімко досягають максимального розвитку. Хоча симптоми проявляються швидко, розвиток повного інфаркту займає деякий час. На експериментальних моделях ішемії мозку було показано, що легка ішемія повинна підтримуватися 3-6 ч для того, щоб виник інфаркт. Якщо інфаркт не сформувався після 6 години легкого зниження мозкової перфузії, то в подальшому він не розвинеться. Область проміжного зниження перфузії, в якій інфаркт може розвинутися протягом декількох годин, називають ішемічної «півтіні» (Пенумбра). Це головна мета для невідкладної терапії інсульту. Реальність ішемічної пенумбри як зони мозку, яка може бути врятована після розвитку симптомів інсульту, важко довести у хворих, проте її існування випливає з результатів, отриманих на експериментальних моделях ішемії. До останнього часу не існувало методів, які б дозволяли досліджувати церебральну перфузію або функціональний статус головного мозку у людини під час ішемічного епізоду. В даний час вивчаються можливості нових магнітно-резонансних методик - дифузійно-зваженої і перфузионной МРТ - в диференціації оборотних і необоротних ішемічних уражень головного мозку.

Інсультних група і концепція «мозкового нападу»

З огляду на організаційні труднощі, пов'язані з доставкою пацієнта в стаціонар і мобілізацією лікарів для виконання невідкладних діагностичних та лікувальних заходів, в лікувальних установах слід організувати спеціальні групи, які спеціалізуються на лікуванні інсульту. Термін «мозковий напад» запропонований в якості альтернативи терміну «інсульт» з тим, щоб підкреслити, що церебральна ішемія в даний час є настільки ж курабельним станом, як і серцевий напад.

Оскільки невідкладна терапія інсульту стає стандартом допомоги, в стаціонарах повинна бути налагоджена система своєчасного обстеження хворих з ознаками церебральної ішемії - так само, як це робиться і в відношенні кардіальної ішемії. Як і при гострій кардіальної ішемії, хворих з гострою церебральною ішемією слід госпіталізувати лише в ті лікарні, де є можливість швидко обстежити і почати лікування.

Єдиною існуючої в даний час можливістю специфічної невідкладної терапії ішемічного інсульту є ТАП, який слід вводити в перші 3 год після появи симптомів. До введення ТАП слід виконати КТ голови, щоб виключити крововилив в мозок. Таким чином, мінімальні вимоги до ресурсів, необхідних для лікування інсульту, включають можливість швидкого неврологічного обстеження, доступність комп'ютерної томографії та ТАП.

Терапевтичні стратегії лікування інсульту

Принципи невідкладної терапії інсульту ті ж, що і при лікуванні кардіальної ішемії. При кардіальної ішемії для мінімізації ушкодження серцевого м'яза використовуються кілька стратегій, перша з яких - реперфузія - має ключове значення. Кровотік повинен бути відновлений у якомога швидше, щоб попередити подальше пошкодження. З цією метою в найгострішій фазі зазвичай проводиться тромболіз для відновлення перфузії, який потім часто доповнюється структурним відновленням артерій або за допомогою балонної ангіопластики, або за допомогою аортокоронарного шунтування. Цитопротекторних терапія також використовується для підвищення стійкості серцевого м'яза до ішемії, що дозволяє їй довше виживати при низькому рівні перфузії. Так, фармакологічне втручання зменшує навантаження на серце, дозволяючи ішемізованої тканини пережити період низької перфузії. Крім того, хворим з кардіальної ішемією призначають препарати для попередження подальших ішемічних епізодів. З цією метою використовуються антикоагулянти і антиагреганти, що попереджають тромбоутворення.

Реперфузія і тромболітична терапія

З огляду на неможливість швидко і надійно виміряти перфузію у пацієнтів з симптомами церебральної ішемії, мало відомо про спонтанному перебігу ішемії. Існуючі дані вказують, що при церебральної ішемії часто відбувається спонтанна реперфузія. Проте подібна реперфузия, мабуть, виникає вже після того, як можливість обмежити обсяг пошкодженої тканини вже упущена.

Перший досвід тромболітичної терапії при кардіальної ішемії був отриманий при внутрішньоартеріальному введенні ферментів, що розчиняють тромб, або їх активаторів, наприклад, урокінази, стрептокінази або ТАП. Після того як була показана практична цінність внутрішньоартеріальної терапії, були досліджені можливості внутрішньовенного лізису тромбу під контролем коронарографії.

Початкові дослідження тромболіз при інсульті також проводилися з внутрішньоартеріальним введенням тромболітиків. Результати часто можна було назвати драматичними: після розчинення тромба і швидкого усунення оклюзії великої судини у багатьох хворих відзначалося значне відновлення неврологічних функцій. Проте дослідження показали, що основним ускладненням тромболітичної терапії є крововиливи, які особливо часто розвивалися в тих випадках, коли тромб намагалися лизировать через багато годин після розвитку ішемії.

У дослідженні ТАП, проведеному Національним інститутом здоров'я (США), доведена ефективність внутрішньовенного тромболіз при інсульті. Відзначено поліпшення результату інсульту через 3 місяці за даними 4 оціночних шкал. Дослідження ТАП було добре сплановано і підтвердило необхідність мінімізації часу між розвитком симптомів і початком лікування. Однією з цілей дослідження була апробація клінічного протоколу, який можна було б використовувати в будь-якій лікарні, де можливе швидке неврологічне обстеження і проведення КТ Оскільки метою дослідження була оцінка ефективності ТАП в звичайних клінічних умовах, ангіографія не проводилася. У зв'язку з цим припущення про наявність оклюзії судини і оцінка ефективності лікування ґрунтувалися лише на клінічних даних. До завдань дослідження не входила спроба з'ясувати, чи дійсно препарат викликає реперфузію.

Основним ускладненням тромболітичної терапії є крововилив у мозок. Частота внутрішньомозкового крововиливу в дослідженні ТАП склала 6,4%. Цей показник виявився набагато нижче, ніж в Європейському дослідженні стрептокінази (21%), якому не вдалося підтвердити терапевтичний ефект тромболіз. Хоча введення ТАП викликало кілька випадків внутрішньомозкових крововиливів з летальним результатом, за рівнем летальності через 3 місяці між групою, в якій проводилося лікування, і контрольною групою не було значущих відмінностей.

Протокол лікування тканинним активатором плазміногену (ТАП)

критерії включення

• Підозра на гострий ішемічний інсульт
• Можливість введення ТАП протягом 3 годин після появи перших симптомів
• Відсутність останніх редагувань на КТ (виключаючи незначно виражені ранні ознаки ішемії)

критерії виключення

• Внутрішньомозковий крововилив або підозра на спонтанне субарахноїдальний крововилив
• Швидке поліпшення, яке свідчить про ТІА
• Мінімальна вираженість симптомів (оцінка за шкалою інсульту Національного інституту здоров'я, США - менше 5 балів)
• Інсульт або серйозна черепно-мозкова травма в останні 3 місяці
• Наявність в анамнезі внутрішньомозкового крововиливу, яке може підвищувати ризик подальшого крововиливу у даного хворого
• Серйозне хірургічне втручання в попередні 14 днів
• Кровотеча зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих шляхів в останні 3 тижні
• Некомпріміруемая пункція артерії в попередні 7 днів
• Люмбальна пункція в попередні 7 днів
• Систолічний тиск> 185 мм рт. Ст. Або діастолічний тиск> 110 мм рт. Ст. Або необхідність активної гіпотензивної терапії (наприклад, за допомогою нитропруссида)
• Застосування варфарину або гепарину в попередні 48 годин (застосування аспірину або тиклопідину допускається)
• Коагулопатия (з підвищенням часткового тромбопластинового та протромбінового часу або зниженням числа тромбоцитів - нижче 100 000 в 1 мкл)
• Можливість вагітності (у фертильних жінок повинен бути негативним тест на вагітність)
• Підозра на перикардит
• Ознаки вираженого захворювання печінки або термінальна стадія захворювання нирок
• Епілептичний припадок в дебюті інсульту
• Кома в момент надходження
• симптоматична гіпоглікемія

Рекомендації по клінічного застосування ТАП відповідають протоколу дослідження. Доза препарату повинна становити 0,9 мг / кг і не перевищувати 90 мг. Особливо важливе значення має вимога, згідно з яким у пацієнта від моменту появи перших симптомів (час, якого повинно бути чітко визначено) до введення препарату повинно пройти не більше 3 годин. Хворим з легкої або швидко регресує симптоматикою препарат не показаний. Протипоказанням до використання ТАП служать ознаки внутрішньомозкового крововиливу за даними КТ. У клінічне випробування не включалися хворі, у яких систолічний тиск перевищувало 185 мм рт. Ст. Або діастолічний тиск перевищувало 110 мм рт. Ст. У деяких випадках застосовувалися легкі гіпотензивні засоби - з тим, щоб артеріальний тиск відповідало критеріям включення в дослідження. Хоча дана вимога протоколу повинна дотримуватися, слід проявляти обережність, щоб уникнути надмірного зниження артеріального тиску.

З обережністю слід підходити до призначення ТАП і у хворих з рано з'являються гіподенсівнимі вогнищами на КТ. Хоча подібні хворі не виключалися з дослідження ТАП, результати показали, що частота гіподенсівних змін у хворих з клінічно вираженою внутрішньочерепних крововиливом досягла 9% (чотирьом таким хворим був введений ТАП, 2 - плацебо), тоді як в загальній групі цей показник склав 4%. Оскільки рання поява гіподенсівних змін на КТ може вказувати на помилку у визначенні часу появи симптомів і число таких хворих невелика, у цієї групи хворих, ймовірно, краще утримуватися від призначення ТАП.

Грунтуючись на результатах випробування ТАП, деякі фахівці заперечують проти застосування цього препарату, аргументуючи свою думку відносно високим ризиком ускладнень. Однак навіть при обліку цих обмежень слід констатувати, що в цілому застосування препарату призвело до статистично значимого поліпшення результату інсульту. Звісно ж можливим, що в міру накопичення досвіду застосування препарату його використання буде розширюватися. В даний час робляться спроби оптимізувати протокол, щоб звести до мінімуму геморагічні ускладнення і визначити, чи ефективна комбінація ТАП з іншими препаратами, насамперед з нейропротекторними засобами.

Тканинної активатор плазміногену і реперфузія

Під час випробування ТАП стан мозкових судин не досліджувалась. Випробування було розділене на дві частини. Перша завершувалася обстеженням пацієнта через 24 годин після введення ТАП - в момент, коли ефект лікування ще не можна було продемонструвати з використанням клінічних шкал. Терапевтичний ефект ставав більш очевидним під час другого етапу дослідження - через 3 місяці після введення препарату. Деякі дослідження з використанням внутрішньоартеріального введення ТАП включали ідентифікацію окклюзирована артерій, що дозволяло співвіднести прохідність артерії з клінічними проявами. Оскільки в деяких випадках відновлення кровотоку супроводжується драматичним регресом симптомів, можна припустити, що ефект ТАП може бути пов'язаний не тільки з прямим впливом на окклюзирована артерію, а й його впливом на первинні колатералі, які піддаються вторинній оклюзії внаслідок низького кровотоку. З іншого боку, не викликає сумнівів, що ТАП сприяє реперфузії ураженої ділянки мозку, так як зволікання з призначенням препарату пов'язане з розвитком крововиливів, які свідчать про реперфузії.

Інші стратегії, що сприяють реперфузії

На моделі оборотної оклюзії середньої мозкової артерії у щурів показано, що блокування адгезії лейкоцитів зменшує розміри ішемічного вогнища. Після ішемії ендотеліальні клітини в ураженій ділянці мозку підсилюють експресію молекули адгезії лейкоцитів ICAM-1. Так як розмір зони ішемії знижується на експериментальній моделі за допомогою моноклональних антитіл до ICAM-1, введених під час реперфузії, можна припустити, що реакція ендотелію на ішемію уповільнює відновлення при реперфузії. Таким чином, відновлення перфузії може бути більш повним при гальмуванні адгезії лейкоцитів.

Інший фактор, здатний знижувати мозковий кровотік при реперфузії, - тромбоз дрібних колатеральних судин. Можливо, що розчинення цих тромбів є важливим компонентом дії ТАП. Антитромботичні засоби, наприклад, аспірин або гепарин, також можуть бути корисними в цих випадках.

Для поліпшення перфузії після ішемії можуть реалізовуватися і інші стратегії, ефективність яких досліджувалася як у експериментальних тварин, так і у хворих. З них найбільш інтенсивно вивчалися артеріальна гіпертензія і гемодилюция. Можливості індукції артеріальної гіпертензії добре вивчені на прикладі черепно-мозкової травми, при якій підвищений внутрішньочерепний тиск обмежує церебральну перфузію. Артеріальна гіпертензія часто використовується в лікуванні субарахноїдального крововиливу, при якому вазоспазм церебральних судин зменшує перфузію і може призводити до вторинного ішемічного пошкодження мозку.

Виділяється ендотелієм оксид азоту також грає важливу роль в реперфузии мозкової тканини. Оксид азоту продукується в різних тканинах, в тому числі і в ендотелії, де він служить внутрішньоклітинним і міжклітинним медіатором. Оксид азоту, який надає потужний судинорозширювальний ефект, в нормі підтримує артеріальний кровотік, але може бути також і медіатором ішемічного ушкодження нейронів. Вплив на рівень оксиду азоту на експериментальних моделях ішемії головного мозку дає суперечливі результати, оскільки результат залежить від співвідношення між його впливом на мозкову перфузію і нейротоксическим дією.

У клінічних умовах в гострій фазі інсульту не завжди потрібно прагнути до жорсткого контролю артеріального тиску у вузькому діапазоні, за винятком тієї самої ситуації, коли хворим вводять ТАП. Хоча в довгостроковому плані артеріальна гіпертензія є фактором ризику інсульту, в гострій фазі інсульту вона може сприяти поліпшенню перфузії. Тільки в тому випадку, коли підвищення артеріального тиску досягає небезпечних меж, стає необхідним відповідне втручання. У гострій фазі інсульту гіпотензивні препарати часто скасовують, однак це протипоказано у хворих, які приймають бета-блокатори, оскільки припинення їх прийому може спровокувати ішемію міокарда, тому віддається перевага речовин, що зменшують симптоми оклюзії артеріальних судин. Фармакодинамічні ефекти таких препаратів повинні впливати на скоротливу реакцію судин, мозковий кровотік і реологічні властивості крові.

Галідор (бенциклан) достовірно при внутрішньовенному введенні підвищує рівень мозкового кровотоку в ишемизированном ділянці, не викликаючи ефекту «обкрадання». У зв'язку з цим слід згадати дані, згідно з якими бенциклан може розслабляти склеротично змінені судини. При ішемії зростає ймовірність придушення здатності еритроцитів до переміщення. Використання бенціклан обумовлює два патогенетичних ефекту: придушення осмотичного плазмолізу і в'язкості цитозоля еритроцитів, а також усувається негомогенное розподіл мембранного білка.

Частота повторної оклюзії стенозірованних судин після катерізаціонной деоблітераціі за методом Dotter може істотно зменшуватися при застосуванні бенціклан. У подвійному сліпому дослідженні Zeitler (1976) встановив, що бенциклан в дозі 600 мг на день всередину зменшує частоту повторного тромбозу судин з відновленням прохідності в тій же мірі, що і АСК.

Індивідуальні компоненти в'язкості цільної крові - агрегація і еластичність тромбоцитів, згортання - змінюються при певному фармакологічному впливі. Кореляційний аналіз виявив лінійну залежність між концентрацією бенціклан і зменшенням спонтанної агрегації тромбоцитів. Препарат зменшує захоплення аденозину тромбоцитами, одночасно пригнічуючи спричинюється серотоніном реакцію вивільнення вмісту тромбоцитів. Це, в першу чергу, стосується білка бета-тромбоглобуліна (Р-ТГ). Згідно з останніми даними, вміст бета-ТГ має корелювати з АГ. При застосуванні бенціклан рівень бета-ТГ в плазмі крові значно знижувався.

Бенціклан блокує Са-канали, знижує внутрішньоклітинну концентрацію Са ²⁺, активує NO-синтетазу, підвищує виробництво NO. Одночасно інгібіруетфосфодіестеразу, вибірково блокуючи 5-НТ серотонінові рецептори в еритроцитах і тромбоцитах, при цьому відбувається накопичення циклічного АМФ, що опосередковано впливає на зниження адгезії лейкоцитів, дозволяючи відновлювати кровоток в мікросудинах.

Таким чином, стає зрозумілим факт застосування галідор у хворих з інсультом. Рекомендоване дозування препарату повинна становити не менше 400 мг в добової дозі. Тривалість застосування препарату залежить від вираженої судинної патології і становить від 3 тижнів до 3 місяців, з подальшими повторними курсами через півроку.

У той же час не слід забувати той факт, що застосування бенціклан у хворих з вираженою кардіологічної патологією може викликати посилення тахиаритмии, проте доведено, що у 90% пацієнтів не виникає побічних ефектів і ускладнень при застосуванні бенціклан.

Протипоказаннями для призначення препарату є тахіаритмія, ниркова або печінкова недостатність, вік до 18 років.

Галідор сумісний з препаратами інших фармакологічних груп, однак, при комбінуванні з серцевими глікозидами і діуретиками, необхідно стежити за рівнем калію в сироватці крові через можливого розвитку гіпокалемія. При поєднанні з цими препаратами і препаратами, що пригнічують міокард, дозу галідор зменшують до 200 мг на добу.

Попередження повторних ішемічних епізодів

Дослідження постійно демонструють високий ризик розширення з часом зони ішемії або виникнення повторного інсульту в іншій ділянці мозку. Це відповідає концепції, що більшість ішемічних інсультів за своєю природою мають емболіческій характер, причому джерелом емболії служать серце або атероматозні бляшки в великих судинах. Відповідно, вважають, що ранній початок лікування антитромботичними засобами здатне привести до зниження ризику повторних ішемічних епізодів. Проте ефективність такого підходу не можна вважати доведеною, оскільки в більшості опублікованих досліджень оцінювалася частота пізніх рецидивів у хворих, яких включали в ці дослідження через кілька тижнів або місяців після інсульту. В даний час проводиться декілька клінічних випробувань, які оцінюють ефективність ранньої терапії антитромботичними засобами з метою попередження розширення зони ішемії і попередження подальших ішемічних епізодів.

Формування та збільшення тромбу виникає за участю тромбоцитів і тромбіну. Хоча перший або другий з цих елементів можуть грати більш важливу роль в тому чи іншому випадку, обидва вони, ймовірно, сприяють раннім рецидивам інсульту. Більшість опублікованих досліджень присвячено оцінці ефективності антиагрегантів і засноване на тривалому використанні аспірину або тиклопідину з метою запобігання рецидиву інсульту у хворих без чітко встановленої етіології інсульту. Подібні дослідження повинні бути великими, оскільки ймовірність ризику інсульту навіть у цій популяції відносно мала. В останні роки проведено кілька випробувань, які оцінюють ефективність лікарських засобів в проміжному постинсультном періоді, коли ризик рецидиву інсульту особливо високий.

Аспірин

Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) необоротно інгібує циклооксигеназу, ацетіліруя функціонально значимий серинові залишок ферменту. Циклооксигеназа сприяє перетворенню арахідонової кислоти в безліч ейкозаноїдів, в тому числі в простагландини і тромбоксани. Хоча аспірин може надавати і іншу дію, гальмування циклооксигенази має вирішальне значення для попередження тромбозу. Оскільки у тромбоцитів немає ядра, вони не здатні синтезувати новий фермент, після того як наявна циклооксигеназа інгібувати аспірином. Таким чином, з цією метою препарат досить приймати один раз на день, хоча період його полуелімінаціі не перевищує 3 годин, однак тривалість його ефекту відповідає тривалості життя тромбоцита.

Аспірин - препарат, який частіше за інших використовують для зниження ризику рецидиву інсульту. Проведено щонайменше чотири великих клінічних випробувань, які продемонстрували ефективність аспірину у хворих, які перенесли ТІА або інсульт. Недолік цих випробувань полягає в тому, що, в цілому, оцінка ефективності препарату включала не тільки повторні інсульти, а й інші події, наприклад, летальні випадки. Таким чином, превентивний ефект аспірину щодо кардіальної ішемії утруднював інтерпретацію результатів деяких з цих досліджень щодо рецидивів інсульту. Проте аспірин рекомендується призначати всім хворим, які не приймають інші антиагреганти або антикоагулянти.

Хоча докази здатності аспірину знижувати ризик повторного інсульту не викликають сумнівів, при аналізі результатів цих досліджень потрібно розуміти специфіку даної проблеми. Так, ризик повторного інсульту в цілому досить низький - 5-10% на рік. При лікуванні аспірином цей показник зменшується приблизно на 25%. Іноді потреба у великій кількості пацієнтів, необхідному для проведення подібних досліджень, помилково інтерпретується як ознака малої ефективності аспірину. Великі групи хворих повинні досліджуватися навіть в тому випадку, якщо відбираються лиця з високим ризиком рецидиву інсульту, оскільки і в цьому випадку ймовірність подібних епізодів досить мала. З іншого боку, іноді виникає помилкове враження, що антиагреганти повністю запобігають інсульт. Однак препарати тільки знижують ризик інсульту, при цьому ймовірність рецидиву інсульту знижується лише менш ніж наполовину. Тому лиця, які перенесли інсульт, повинні бути проінформовані про зберігається ризик інсульту і відносної ефективності аспірину. Хворих з високим ризиком рецидиву інсульту слід інформувати про сучасні методи лікування, які можуть використовуватися при виникненні нового інсульту. В останні роки доведено, що аспірин, який призначається в гострій фазі інсульту (в перші 48 годин після появи симптомів), зменшує летальність і частоту ранніх повторних рецидивів інсульту, але, мабуть, не робить значного впливу на рівень резидуального дефекту.

Ведуться суперечки щодо оптимальної дози аспірину при вторинній профілактиці інсульту. Клінічні дані свідчать, що в дозі 75 мг / сут аспірин може ефективно знижувати ризик інсульту і зменшувати ймовірність летального результату від інфаркту міокарда. Експериментальні лабораторні дані показують, що низькі дози аспірину здатні повністю пригнічувати циклооксигеназу. Оскільки шлунково-кишкові побічні ефекти мають дозозалежний характер, то застосування більш низьких доз представляється більш привабливим. Однак залишається відкритим питання, чи роблять більш високі дози препарату додаткове захисне дію, яке переважує ризик побічних ефектів. В останні роки фахівці прийшли до єдиної думки, що в лікуванні кардіоваскулярних захворювань ефективні низькі дози аспірину, проте подібного консенсусу немає щодо використання аспірину в лікуванні інсульту.

Висловлюються суперечливі думки щодо дози аспірину, необхідної для зниження ризику інсульту, оскільки немає досліджень, результати яких дозволили б недвозначно вирішити цю проблему. Доведено, що більш високі дози аспірину можуть бути ефективні у частини хворих, резистентних до антиагрегантної дії низьких доз аспірину. Можливо, що гальмування активності циклооксигенази - не єдиний механізм дії аспірину при цереброваскулярних захворюваннях, оскільки він ацетилює і цілий ряд інших білків. Так як низькі дози аспірину ефективні в попередженні летального результату внаслідок ішемічної хвороби серця і немає даних, які б підтверджували, що за механізмом оклюзія мозкових судин відрізняється від оклюзії кардіальних судин, представляється можливим, що низькі дози аспірину повинні бути досить ефективними і у хворих з інсультом.

Сучасна практика полягає в призначенні низькою дози аспірину (75 мг / добу) для зменшення ризику судинних захворювань в загальній популяції і середніх доз (325 мг / добу) - у хворих з більш високим ризиком, причому при появі істотних побічних ефектів ця доза може бути знижена . Високі дози аспірину (1300 мг / добу) показані лише в тих випадках, коли цереброваскулярні епізоди виникають на тлі стандартної терапії.

Найчастіший побічний ефект аспірину - шлунково-кишкові розлади, що виникають у 2-10% хворих, які приймають стандартні анальгетические дози. Цей відсоток значно збільшується (до 30-90%), коли аспірин призначають лицям, раніше страждали на виразкову хворобу або гастритом. Шлунково-кишкові побічні ефекти включають печію, нудоту, дискомфорт в епігастрії. Ці ефекти мають дозо-залежний характер і пояснюються (принаймні частково) локальним подразнюють препарату на слизову шлунково-кишкового тракту. В цілому, препарати в оболонці, що розчиняється в кишечнику, краще переносяться більшістю пацієнтів, включаючи тих, хто раніше страждав виразковою хворобою або гастритом. Крім того, для попередження побічних ефектів рекомендують приймати аспірин під час їжі або разом з антацидами.

Аспірин слід з обережністю використовувати у хворих з активними шлунково-кишковими розладами (такими як гастрит або виразка), а також вулиць, які страждали цими захворюваннями в минулому. Для цієї категорії хворих рекомендується регулярне спостереження, призначення низької дози аспірину і проведення проб на приховане шлунково-кишкова кровотеча. Обережність слід дотримувати і при призначенні аспірину хворим, які вживають алкоголь або приймають кортикостероїди. Єдине абсолютне протипоказання до призначення аспірину - рідко зустрічається гіперчутливість до саліцилатів.

Подразнення шлунка, викликане тривалим прийомом аспірину, може привести до прихованого безболісного шлунково-кишкової кровотечі. При значній втраті крові може розвинутися залізодефіцитна анемія.

Більшість випадків токсичної дії аспірину викликано застосуванням доз, які значно перевищують ті, які використовують для профілактики інсульту. Першими симптомами гострої або хронічної інтоксикації часто бувають шум у вухах і зниження слуху. Ці прояви зазвичай проходять при зниженні дози аспірину. При гострому передозуванні аспірину виникає метаболічний ацидоз, що виявляється сонливістю, сплутаністю свідомості, нудотою, гипервентиляцией. При передозуванні аспірину може бути летальний кінець, пов'язаний з поліорганної недостатністю.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Тиклопідин

Препарат блокує агрегацію тромбоцитів, гальмуючи аденозіндіфосфатний шлях. Як і у аспірину, дія тиклопідину має незворотний характер.

У дослідженні тиклопідину й аспірину при інсульті (Ticlopidine Aspirin Stroke Study - TASS) порівнювалася ефективність аспірину і тиклопидина в попередженні повторного інсульту. Результати дослідження показали, що тиклопідин перевершує аспірин по ефективності. У дослідження було включено 3069 хворих - частота повторного інсульту з летальним результатом або без летального результату через 3 роки після початку лікування склала для тиклопидина 10%, а для аспірину - 13%, таким чином, захисний ефект тиклопідину був на 21% вище. Перевага тиклопидина зберігалося протягом усього 5-річного періоду дослідження.

Діарея, часто супроводжується спазмами в животі, - найбільш частий побічний ефект тиклопідину. Він зазвичай послаблюється при тимчасовому зниженні дози препарату. Синці, петехії, носові кровотечі, мікрогематурія також відзначені в клінічному випробуванні, однак шлунково-кишкові кровотечі спостерігалися рідко. Як і аспірин, тиклопідин повинен бути скасований за тиждень до планового оперативного втручання.

У невеликого відсотка хворих тиклопідин викликає зміни крові, зазвичай в перші 3 місяці лікування. При цьому найчастіше зустрічається нейтропенія (2,4%). Рідше спостерігається агранулоцитоз, ще більш рідкісні ускладнення - апластична анемія, панцитопенія, тромбоцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, імунна тромбоцитопенія. Кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування тиклопідином слід проводити клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів і визначенням лейкоцитарної формули. Тиклопидин слід негайно відмінити при виявленні змін крові або при розвитку інфекції або кровотечі.

Крім того, при прийомі тиклопідину можливі шкірні висипання і свербіж, однак вони рідко бувають вираженими. У клінічному випробуванні тиклопидина висипання були виявлені у 5% хворих. Зазвичай вони виникали в перші 3 місяці лікування. У деяких випадках тиклопідин може бути призначений знову після лікарських канікул, достатніх для зникнення висипу - повторно даний побічний ефект може не розвинутися.

Як і аспірин, тиклопідин слід з обережністю використовувати у хворих з виразковою хворобою або гастритом в фазі загострення. Але оскільки, на відміну від аспірину, тиклопідин не робить дратівної дії на слизову шлунково-кишкового тракту, його слід віддати перевагу аспірину у цій категорії хворих. Тиклопидин слід з обережністю використовувати і у хворих з підвищеною кровоточивістю. Безпека комбінації препарату з аспірином, варфарином та тромболітиками не вивчена.

Оскільки тиклопідин метаболізується в печінці, слід дотримуватися обережності і при його призначенні пацієнтам з ураженням печінки. При печінковій недостатності він протипоказаний.

Клопидогрель

Препарат, хімічно близький до тиклопидину, має подібний механізм дії. У дослідженні показано його ефективність як засіб вторинної профілактики ішемічних епізодів. При порівнянні результатів досліджень у хворих з інсультом, інфарктом міокарда та ураженням периферичних судин було показало, що в групі, що приймала клопідогрель, інсульт, інфаркт міокарда або летальний результат, пов'язаний із судинними захворюваннями, відзначений у 9,78% хворих, тоді як в групі , яка приймала аспірин, аналогічні епізоди виникли у 10,64% хворих. На відміну від тиклопідину, клопідогрель не викликає змін крові. В даний час застосування препарату з метою вторинної профілактики інсульту схвалено FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Скульптор

У дослідженні ESPS2 було показано, що прийом дипіридамолу в дозі 200 мг два рази на день (у вигляді таблеток з уповільненим вивільненням) настільки ж ефективний, як прийом аспірину (25 мг 2 рази на день) у хворих з ТІА або малим інсультом щодо попередження інсульту, інфаркту міокарда та смерті, пов'язаного з судинними ураженнями. У порівнянні з плацебо відносне зниження ризику інсульту або летального результату склало 13% для аспірину і 15% для дипіридамолу. Показано також, що комбінація дипіридамолу (у вигляді таблеток з уповільненим вивільненням) і аспірину більш ефективно знижує ризик рецидиву інсульту (37%), ніж застосування плацебо і одного аспірину (22%). Лікарська форма, яка містить 200 мг дипіридамолу (з уповільненим вивільненням) і 25 мг аспірину, в даний час схвалена FDA до застосування в якості засобу для вторинної профілактики інсульту.

[17], [18],

Гепарин

Являє собою природне сімейство молекул, виявлене в огрядних клітках. Препарат, як правило, отримують з легких або шлунково-кишкової тканини великої рогатої худоби. Гепарин є гликозамингликанов. Його середня молекулярна вага становить близько 12 000. Оскільки гепарин вводять внутрішньовенно і, отже, для нього характерно швидкий початок дії, його застосовують в тих випадках, коли необхідно отримати швидкий антикоагулянтний ефект, наприклад, з метою невідкладної вторинної профілактики інсульту. Гепарин застосовують у хворих з найбільш високим ризиком інсульту під контролем лабораторних показників. Для тривалого лікування використовують варфарин - антикоагулянт, який призначається всередину.

У той час як антиагреганти блокують агрегацію тромбоцитів і уповільнюють формування і зростання тромбу, гепарин і варфарин безпосередньо інгібують згортання крові. При введенні в достатніх дозах гепарин здатний повністю блокувати процес згортання крові.

Гепарин діє як каталізатор, прискорюючи реакцію, в ході якої антитромбін III нейтралізує тромбін - фермент, що сприяє перетворенню фібриногену в фібрин. Оскільки фібрин - основний тромбоформірующій білок плазми, блокада його продукції запобігає тромбоутворення. У більш низьких дозах гепарин попереджає перетворення фактора X в протромбин і далі в тромбін.

Хоча немає прямих клінічних доказів, що підтверджують ефективність гепарину в гострій фазі інсульту, його застосування підкріплюється даними, що вказують на терапевтичну ефективність варфарину, так як обидва препарати гальмують коагуляцію, хоча і за рахунок різних механізмів. Оскільки антикоагулянтну дію варфарину проявляється повільно, в невідкладних ситуаціях, коли необхідно отримати швидкий ефект (наприклад, при ризику повторного емболіческого інсульту в перші кілька днів після порушення мозкового кровообігу), застосовують гепарин. Гепарин - швидкодіючий антикоагулянт, який використовують до тих пір, поки в повній мірі не проявиться терапевтичну дію варфарину.

Оскільки низькі дози гепарину всього лише попереджають активацію тромбіну, вони, ймовірно, найбільш корисні для запобігання тромбоутворення і, можливо, аналогічні за дією антіагрегантам, який попереджає агрегацію тромбоцитів (Internastional Stroke Trial, 1996). Високі дози гепарину інактивують тромбін, тому вони більш корисні в тих випадках, коли вже відбулася активація тромбіну і мета лікування полягає в запобіганні росту тромбу. Таким чином, з теоретичної точки зору основне призначення гепарину полягає в запобіганні розвитку повної оклюзії частково затромбовані артерії або в попередженні поширення тромбу з однієї артерії в іншу.

Оскільки гепарин повинен бути особливо корисним в тих ситуаціях, коли відбувається тромбоутворення, його зазвичай використовують у хворих з церебральною ішемією при прогресуючої або мерехтливої симптоматиці, коли залучена тільки частина басейну ураженої артерії. Так, гепарин показаний, якщо симптоми ішемії мозку, маючи тимчасовий характер, постійно поновлюються або наростають ( «ТІА-крещендо») або, ставши стійкими, мають тенденцію до прогресування (інсульт в розвитку). Якщо симптоми ішемії стабілізувалися і інсульт вважається завершеним, гепарин не застосовують. Оскільки спочатку важко спрогнозувати, як буде розвиватися надалі той чи інший судинний епізод, в найгострішій фазі ішемічного інсульту має сенс призначати гепарин. Після появи симптомів часто відбувається наростання симптоматики, і інсульт, здається завершився, насправді може прогресувати. Починати лікування, спрямоване на попередження поширення інсульту після того, як сталося раптове розширення зони ішемії за рахунок залучення додаткової частини судинного басейну, може бути вже занадто пізно.

Застосування НМГ суттєво розширює терапевтичні можливості. Випробування низкомолекулярной фракції гепарину у хворих з тромбозом глибоких вен нижніх кінцівок показало, що при цьому стані це більш ефективний і зручний засіб, ніж стандартний препарат гепарину.

У невеликому рандомізованому клінічному випробуванні низькомолекулярний гепарин призначався у хворих з інсультом. Результати показали можливість поліпшення неврологічного результату через 6 місяців (у порівнянні з плацебо) при низькому ризику геморагічних ускладнень. Лікування було розпочато в перші 48 годин після появи симптомів і тривало 10 днів, після чого був призначений аспірин (хоча, як правило, призначення аспірину не прийнято відкладати до 10-12 дня). Оскільки рання терапія аспірином визнана ефективною, важливо порівняти ефективність НМГ з аспірином в цій ситуації.

Побічні ефекти гепарину пов'язані тільки з його антикоагулянтну дію. Основний побічний ефект - геморагії, які можуть варіювати по тяжкості від невеликих синців до великих кровотеч. Особливу занепокоєність викликає здатність гепарину призводити до розвитку внутрішньочерепних крововиливів і сприяти геморагічної трансформації інфаркту. Це вимагає обережності при проведенні антикоагулянтної терапії у хворих з кардіоемболічним інсультом. Ризик геморагічної трансформації найбільш високий в перші 3 дні після інфаркту. У зв'язку з цим рекомендується відстрочити призначення антикоагулянтів у хворих з великим кардіоемболічним інсультом. Немає загальновизнаного критерію обсягом інсульту, але прийнято вважати, що будь-який інфаркт, який втягує більше третини півкулі мозку, потрібно включити в цю категорію.

Особлива обережність необхідна при призначенні гепарину хворим з високим ризиком геморагічних ускладнень. До цієї категорії відносяться післяопераційні хворі, хворі із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, наприклад, виразкову хворобу, дівертіку-літом або колітом. Відсутність достовірної інформації про терапевтичної ефективності гепарину у хворих з інсультом ускладнює оцінку співвідношення ризику і користі гепарину. Припускають, що антиагреганти або низькі дози варфарину можуть використовуватися замість гепарину при значному ризику кровотечі.

Гепарин здатний також викликати гостру оборотну тромбоцитопенія, безпосередньо впливаючи на тромбоцити або стимулюючи продукцію антитіл, що сприяють гепарин-залежною агрегації тромбоцитів. Оскільки тромбоцитопенія може бути легкою, навіть при тривалій терапії, лікування гепарином необхідно скасовувати тільки при значному падінні чисельності тромбоцитів (нижче 100 000 / мм ³ ). Хоча алергічні реакції можливі, вони спостерігаються рідко.

Варфарин

Декілька факторів згортання крові в процесі активації піддаються карбоксилювання - ферментативної реакції, що протікає за участю вітаміну К. Порушуючи метаболізм вітаміну К, варфарин зменшує продукцію цих факторів і, отже, гальмує тромбоутворення.

Важливо зауважити, що варфарин не безпосередньо впливає на процес згортання крові і не інактивує вже функціонують фактори згортання, тому початок його дії залежить від часу, протягом якого відбувається метаболізм активованих факторів. Зазвичай для досягнення максимального ефекту варфарину потрібно кілька днів його регулярного прийому. Прийом підвищеної дози в перші кілька днів лікування не прискорюють настання ефекту, але може ускладнити досягнення стабільної дози.

Здатність варфарину знижувати ризик кардіоемболічного інсульту добре встановлена. Його ефективність доведена багаторічним досвідом застосування у хворих з вадами серця і штучними клапанами, у яких ризик інсульту найбільш високий. До недавнього часу миготлива аритмія, не пов'язана з клапанним пороком серця, не розглядалася як показання до призначення варфарину. Однак в декількох останніх клінічних випробуваннях було показано, що у цій категорії хворих варфарин знижує ризик інсульту на 68%, не підвищуючи ймовірність великих геморагічних ускладнень. У двох з цих досліджень варфарин порівнювався з аспірином. В одному з досліджень аспірин в дозі 75 мг / сут не чинив скільки-небудь істотного позитивного впливу, в іншому - аспірин в дозі 325 мг / сут знижував ризик інсульту у цій категорії хворих, причому ефект був особливо виражений у хворих з артеріальною гіпертензією.

При цьому було показано, що варфарин перевершує по ефективності аспірин, а ризик геморагічних ускладнень при його застосуванні не настільки високий, як це прийнято вважати. Таким чином, варфарин може вважатися препаратом вибору у Комплаентность хворих з миготливою аритмією. Виняток становлять молодші лиця, які не мають інших факторів ризику інсульту (наприклад, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, куріння, захворювань серця). Ризик інсульту у цих хворих з ізольованою миготливою аритмією не настільки високий, щоб виправдати застосування варфарину.

Варфарин рідко викликає які-небудь істотні побічні ефекти, не пов'язані з його антикоагулянтну дію. Як і в випадку гепарину, геморагії від невеликих синців до епізодів масивної кровотечі - основний побічний ефект варфарину.

Безпека тривалого прийому варфарину підтверджена в багатьох дослідженнях з широкого кола показань. Геморагічні ускладнення зазвичай пов'язані з підвищеним рівнем антикоагулянту в плазмі, що вимагає регулярного контролю за станом хворого. Однак геморагічні ускладнення можуть виникати навіть при терапевтичної концентрації препарату в крові - при виникненні виразки шлунка або травмі.

Варфарин може індукувати розвиток некрозів, але це ускладнення зустрічається рідко. Більшість подібних випадків відзначено у жінок і виникає на початку лікування, хоча і не завжди після першого прийому препарату. Некроз залучає шкіру і підшкірні тканини в тих регіонах, де найбільш виражена підшкірно-жирова клітковина - в області живота, грудної клітини, сідниць, стегон.

Зрідка при лікуванні варфарином виникають алергічні реакції і дерматит. Описано і цілий ряд шлунково-кишкових розладів (нудота, блювота, діарея).

Інші методи лікування інсульту

Хірургічне лікування інсульту

Північноамериканська дослідження ендартеректоміі у хворих з клінічно проявився каротидного стенозом (The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial - NASCET) продемонструвало ефективність ендартеректомії у хворих зі стенозом сонних артерій, що перевищує 70% на стороні ураження. Важливо відзначити, що дослідження не дифференцировало ураження, пов'язані з залученням великих і дрібних судин, а також інсульт і ТІА. Дослідження показало, що у цієї групи високий ризик повторного інсульту, особливо в перші кілька тижнів після ішемічного епізоду. Це підтверджує думку, що максимальний ефект ендартеректоміі досягається в тому випадку, коли оперативне втручання виконується якомога швидше - протягом декількох днів після першого ішемічного епізоду.