Ламотрин

Ламотрин є антиконвульсантом і містить речовину ламотриджин.

[1]

Показання до застосування ламотриня

Серед показань:

• лікування епілепсії. У дітей від 12-ти років і дорослих: в комбінації або для монотерапії генералізованих або парціальних форм епілептичних нападів (також тоніко-клонічні типу), а разом з цим припадків, які розвиваються на тлі синдрому Леннокса-Гасто. Дітям 2-12-ти років при вищевказаних порушеннях - в якості додаткового лікарського засобу;
• монотерапія при типових формах малих нападів епілепсії;
• лікування у дорослих біполярних порушень. Попередження розвитку стадій емоційних розладів у людей з біполярним порушенням - в основному запобігання проявам депресії.

[2], [3], [4]

Форма випуску

Випускається в таблетках об'ємом 25, 50 або 100 мг. Один блістер містить 10 таблеток. Всередині упаковки міститься 1, 3 або 6 блістерних пластинок.

[5]

Фармакодинаміка

Ламотриджин є похідним фенілтріазіна. Це антіконвульсівнимі засіб, який діє на організм шляхом блокування потенціал-залежних каналів натрію всередині пресинаптических нейронних стінок, а також придушенням зайвої кількості вивільняються нейротрансмітерів з збудливою активністю. В основному це глутамат - амінокислота, яка є одним з основних збудників нападу епілепсії.

[6], [7], [8], [9]

Фармакокінетика

Після перорального застосування ліки повністю і досить швидко всмоктується всередині шлунково-кишкового тракту. При цьому пік плазмової концентрації речовини спостерігається через 2,5 години. При вживанні ліки з їжею період досягнення пікового значення подовжується, але при цьому їжа не впливає на ступінь всмоктування.

Синтез з плазмовим білком досягає показника 55%. Чинний компонент проходить процес інтенсивного метаболізму, а основним продуктом його розпаду стає N-глюкуронід. Час напіврозпаду речовини у дорослої людини дорівнює 29-ти годинах, а у дітей цей період коротший.

Продукти розпаду в основному виводяться через нирки (незміненими - менше 10%), а ще 2% речовини виводиться з фекаліями.

[10], [11], [12]

Спосіб застосування та дози

Схема прийому при лікуванні епілепсії у дітей від 12-ти років, а також дорослих.

Монотерапія:

• 1-2-й тиждень - одноразово по 25 мг ліки за день;
• 3-4-й тиждень - одноразово по 50 мг ліки за день;
• підтримують дозування - за день по 100-200 мг (одноразово або розділити навпіл). Досягнення необхідної дози відбувається шляхом поступового підвищення денного значення через кожні 1-2 тижні на 50-100 мг, поки не буде отриманий необхідний ефект. Іноді розмір такої денної дози може доходити до 500 мг.

У комбінації з вальпроатом натрію (не враховуючи інші додаткові ЛЗ):

• 1-2-й тиждень - через добу по 25 мг (або по 12,5 мг за день);
• 3-4-й тиждень - по 25 мг одноразово за день;
• підтримуючу терапію - за день по 100-200 мг (одноразово або розділити навпіл). Досягнення потрібної дози відбувається шляхом її підвищення через кожні 1-2 тижні на 25-50 мг.

У комбінації з карбамазепіном, фенітоїном, примидоном, а також фенобарбіталом або іншими індукторами ензимів печінки (вальпроат натрію не застосовується):

• 1-2-й тиждень - одноразово по 50 мг за день;
• 3-4-й тиждень - розділити на 2 вживання денну дозу 100 мг;
• підтримуюча доза - за добу по 200-400 мг (2-мя прийомами), досягається при поступовому підвищенні значення не більше ніж на 100 мг через кожні 1-2 тижні. Окремі випадки вимагали застосування 700 мг добової дози.

У комбінації з іншими ЛЗ, що не надають істотного впливу (пригнічення / індукція) на ензими печінки (вальпроат натрію не використовується):

• 1-2-й тиждень - одноразово за день по 25 мг;
• 3-4-й тиждень - за добу одноразово по 50 мг;
• підтримуючу терапію - за день по 100-200 мг (одноразово або 2-мя прийомами). Досягти необхідного значення потрібно шляхом поступового підвищення дози після 1-2-х тижнів на 50-100 мг.

Схема для усунення нападів епілепсії у дітей 2-12-ти років.

Монотерапія при типовій формі малих нападів:

• 1-2-й тиждень - за день по 0,3 мг / кг (одноразово або в 2 прийоми);
• 3-4-й тиждень - за добу по 0,6 мг / кг (одноразово або 2-мя прийомами);
• підтримуюча - за день по 1-10 мг / кг (одноразовий або дворазовий прийом). Отримати потрібне значення можна шляхом поступового підвищення розміру на 0,6 мг / кг через кожні 1-2 тижні. Іноді пацієнти потребують більш сильних дозах. Максимум за день дозволяється прийняти 200 мг.

У комбінації з натрієвої сіллю (без прив'язки до інших додатковим ЛЗ):

• 1-2-й тиждень - за день (одноразовий прийом) по 0,15 мг / кг;
• 3-4-й тиждень - за добу (одноразово) по 0,3 мг / кг;
• підтримуючу терапію - за день по 1-5 мг / кг (одноразовий або дворазовий прийом). Досягнення здійснюється шляхом поступового підйому значення на 0,3 мг / кг після 1-2-х тижнів. За добу можна прийняти не більше 200 мг.

У комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, примидоном і карбамазепіном або іншими індукторами ензимів печінки (без використання натрієвої солі):

• 1-2-й тиждень - дворазовий прийом ліків за день в кількості 0,6 мг / кг;
• 3-4-й тиждень - по 1,2 мг / кг за день (дворазове застосування);
• підтримуюча доза - за добу по 5-15 мг / кг (2-разовий прийом). Отримати це значення можна шляхом поступового збільшення розміру дози після 1-2-х тижнів на 1,2 мг / кг. За добу дозволений прийом не більше 400 мг ліки.

У комбінації з іншими ліками, які не мають помітного впливу (шляхом пригнічення / індукції) на ензими печінки (без натрієвої солі):

• 1-2-й тиждень - одноразовий або дворазовий прийом 0,3 мг / кг ліки за день;
• 3-4-й тиждень - по 0,6 мг / кг за добу (1-2 прийоми);
• підтримує значення - по 1-10 мг / кг за день (1-2-разовий прийом). Отримати його можна поступовим підвищенням значення денної дози (через 1-2 тижні) на 0,6 мг / кг. За добу допускається прийом не більше 200 мг ЛЗ.

(Для людей, які приймають антиконвульсанти з невідомим взаємодією з ламотриджином, рекомендується лікувальна схема, відповідна для комбінації з вальпроатом).

Рекомендується наступна схема підвищення дозування Ламотрину для отримання стабілізуючого денного показника під час лікування дорослих, які страждають біполярними порушеннями.

Як додатковий засіб разом з інгібіторами ензимів печінки, а також з вальпроатом:

• 1-2-й тиждень - через добу по 25 мг;
• 3-4-й тиждень - щодня по 25 мг (одноразово);
• 5-й тиждень - щодня по 50 мг (1-2 прийоми);
• 6-й тиждень (стабілізуюча доза) - 100 мг (одноразовий або дворазовий прийом). Максимум за добу - 200 мг.

Як доповнює ліки разом з індукторами ензимів печінки (без комбінації з вальпроатом і іншими інгібіторами) - такими, як примидон, карбамазепін, фенітоїн, а також фенобарбітал або інші індуктори процесів глюкуронізації ламотриджину:

• 1-2-й тиждень - одноразово за день по 50 мг;
• 3-4-й тиждень - 100 мг (у 2 вживання) за день;
• 5-й тиждень - по 200 мг за день (2-мя прийомами);
• 6-й тиждень (стабілізуюча) - за день 2-мя прийомами 300 мг (6-й тиждень), з можливим, при необхідності, збільшенням значення до 400 мг (7-й тиждень), вживання також в 2 прийоми.

При монотерапії або в комбінації з ліками, які не мають значного впливу (індукція або пригнічення) на функцію ензимів печінки:

• 1-2-й тиждень - одноразово за день 25 мг;
• 3-4-й тиждень - по 50 мг (в 1-2 вживання);
• 5-й тиждень - за день по 100 мг (одноразово або в 2 прийоми);
• 6-й тиждень (стабілізуюча) - за день по 200 мг (за 1 прийом або розділити навпіл). Також зазначалося вживання дозувань в межах 100-400 мг.

(При цьому стабілізуючий значення може змінюватися в залежності від наданого лікарського впливу).

Розміри стабілізуючою дозування ЛЗ при лікуванні біполярних порушень з подальшим скасуванням вживалися додатково антиконвульсантів або психотропних засобів.

При подальшій скасування використання інгібіторів ензимів печінки (наприклад, вальпроати):

• 1-й тиждень - підвищення стабілізуючого значення вдвічі, при цьому за тиждень не більше 100 мг (наприклад, за тиждень збільшення з 100 до 200 мг за день);
• 2-3-й тиждень - підтримка даного значення (200 мг за добу; в разі необхідності дозволяється підвищити дозу до 400 мг) з вживанням в 2 прийоми.

При подальшому припинення прийому індукторів ензимів печінки (дозозалежні схеми) - карбамазепін, примідон, а також фенітоїн з фенобарбіталом та ін .:

• дозування 1-ої тижні - 400 мг; 2-го тижня - 300 мг; 3-го тижня - 200 мг;
• дозування 1-ої тижні - 300 мг; 2-го тижня - 225 мг; 3-го тижня - 150 мг;
• дозування 1-ої тижні - 200 мг; 2-го тижня - 150 мг; 3-го тижня - 100 мг.

При подальшій скасування інших ЛЗ, що не роблять помітного впливу на процес глюкуронізації активної речовини (придушення / індукція):

• на весь період терапії (3 тижні) підтримуюча денна доза дорівнює 200 мг (дворазовий прийом). Можливі коливання цього значення в межах 100-400 мг.

Зміна розмірів доз ліки для людей з біполярними розладами при комбінуванні з іншими лікарськими засобами.

У комбінації з інгібіторами ензимів печінки (вальпроати); враховується дозування ламотриджину:

• підтримує значення: 200 мг за день; 1-й тиждень - 100 мг за день; 2-ю і з 3-го тижня - підтримання значення, встановленого в 1-й тиждень (100 мг / день);
• підтримує значення 300 мг за день; в 1-й тиждень - 150 мг за день; до 2-ї і з 3-го тижня підтримується дозування першого тижня (150 мг / день);
• підтримує значення: 400 мг за день; в 1-й тиждень - 200 мг за добу; до 2-ї і з 3-го тижня потрібно підтримувати дозу першого тижня (200 мг за день).

У комбінації з індукторами ензимів печінки (карбамазепін, фенітоїн, примідон, фенобарбітал або інші лікарські засоби із цієї категорії) без використання вальпроатов; враховується розмір дози Ламотрину:

• підтримує значення: 200 мг за добу; в 1-у тиждень - 200 мг; у 2-ий тиждень - 300 мг; починаючи з 3-го тижня - по 400 мг;
• підтримуюча норма: 150 мг / день; в 1-у тиждень - по 150 мг; у 2-ий тиждень - 225 мг; починаючи з 3-го тижня - по 300 мг;
• підтримуюча доза: 100 мг / добу; в 1-у тиждень - 100 мг; у 2-ий тиждень - по 150 мг; починаючи з 3-го тижня - 200 мг.

У комбінації з ліками, які не мають значного переважної або індукуючогоефекту щодо ензимів печінки:

• протягом всього курсу дозування повинна зберігатися на рівні 200 мг за день.

[16], [17]

Використання ламотриня під час вагітності

Існуючі постмаркетингові відомості кількох зазначених реєстрів, в яких брало участь 2000 + вагітних (1 триместр), які отримували монотерапію ламотриджином, показали, що помітного підвищення ймовірності появи багатьох вроджених вад у розвитку не виникало. Але при цьому існують також обмежені реєстри, які продемонстрували, що існує висока ймовірність розвитку ізольованою ущелини в порожнині рота.

Існуюча інформація про хід контрольованих тестувань не вказує підвищення ймовірності розвитку ущелини в роті в порівнянні з іншими вродженими вадами після використання ламотриджину. Якщо лікування з використанням ліки не можна уникнути, рекомендується приймати його в мінімально ефективних дозах.

На даний момент є мало відомостей про використання ламотриджину в комбінації з іншими ЛЗ під час вагітності, тому не можна визначити, чи впливає це речовина на ймовірність появи вад у розвитку, які асоціюються з іншими ліками.

Як і інші ЛЗ, Ламотрин вагітним призначають лише тоді, коли ймовірність корисної дії для жінки перевищує можливість виникнення у плода негативних реакцій.

Так як ламотриджин володіє несильним гальмуючим впливом щодо дигідрофолат-редуктази і може знижувати показники фолієвої кислоти, в теорії він здатний підсилювати ймовірність появи розладів в ембріональному розвитку. Внаслідок цього потрібно враховувати необхідність вживання фолієвої кислоти в період планування вагітності або на її ранніх етапах.

Протипоказання

Протипоказаннями є непереносимість ламотриджину або інших речовин, що містяться в ліках, а крім цього дитячий вік менше 2-х років.

[13]

Побічна дія ламотриня

В результаті використання ліки можливий розвиток наступних побічних дій:

• підшкірні тканини і шкірний покрив: свербіж, висипання на шкірі, синдроми Лайєлла або Стівенса-Джонсона;
• лімфа і кровотворення: панціто-, нейтро-, тромбоціто- або лейкопенія, агранулоцитоз, анемія (або її апластична форма), а також лімфаденопатія;
• органи імунної системи: набряклість на обличчі, розлади кровотворної або печінкової функції, синдром гіперчутливості (також стан лихоманки), поліорганна недостатність, а крім цього ДВС-синдром;
• розлади психіки: почуття агресивності або дратівливості, поява галюцинацій або тика, а також сплутаність свідомості;
• органи НС: запаморочення і головні болі, відчуття безсоння або сонливості, розвиток атаксії, тремору, ністагму. Крім цього також серозний менінгіт, втрата рівноваги, порушення з почуттям тривоги, рухові порушення, що загострилася руховий параліч, екстрапірамідні синдроми, почастішання нападів судом і хореоатетоз;
• зорові органи: розвиток кон'юнктивіту або диплопії, а також поява пелени перед очима;
• органи травної системи: пронос, блювота, сухість ротових слизових і нудота;
• печінку: розлад печінкової функції, збільшення значень функціональних проб печінки, а також недостатність печінки;
• сполучні тканини, а також структура кісток і мускулатури: розвиток артралгії або поява ознак ВКВ;
• інші розлади: больові відчуття в спині, посилена стомлюваність.

[14], [15]

Передозування

Є відомості про гострому передозуванні внаслідок вживання ЛЗ в значеннях, які перевищують максимально допустимий рівень в 10-20 разів (в тому числі і з летальним результатом).

Ознаками є головні болі з запамороченнями, ністагм, блювота, відчуття сонливості, розвиток атаксії. Крім цього розлад свідомості, стан коми, сильні напади епілепсії, а також розширення зубців всередині QRS-комплексу (починається затримка провідності всередині серцевих шлуночків).

Щоб знизити абсорбцію ЛЗ, слід зробити шлунковий промивання, а потім давати хворому ентеросорбенти. Після цього потрібна госпіталізація на інтенсивну терапію, щоб провести необхідне підтримує і симптоматичне лікування.

[18], [19], [20]

Взаємодія з іншими препаратами

Виявлено, що УДФГТ є ензимом, які беруть участь в процесі метаболізму речовини ламотриджин. Відсутні достовірні факти того, що діючий компонент Ламотрину здатний в лікарсько значних межах пригнічувати або стимулювати окислювальні печінкові ензими, які є учасниками процесів метаболізму ліків. Також мала ймовірність його взаємодії з лікарськими засобами, метаболізм яких здійснюється за допомогою ензимів гемопротеинов 450. При цьому ламотриджин здатний самостійно викликати свій метаболізм, хоча ця дія досить слабке і не володіє помітним клінічним значенням.

Поєднання з антиконвульсантами.

Вальпроат, значною мірою гнітючий мікросомальні печінкові ензими, гальмує процес метаболізму ламотриджину, а також подовжує приблизно вдвічі час його напіврозпаду.

Такі антиконвульсанти, як примидон, фенобарбітал і карбамазепін з фенітоїном, які індукують мікросомальні печінкові ензими, підвищують швидкість метаболізму ламотриджину.

Є інформація про розвиток негативних реакцій з боку ЦНС, серед яких диплопія, нудота, запаморочення, атаксія і помутніння зору при поєднанні ліки з карбамазепіном. Після зниження дозування останнього симптоми порушення зазвичай проходять. Схожий ефект спостерігався при тестуванні поєднання Ламотрину з окскарбазепіном (ліки, що не індукує і не пригнічує ензими печінки), хоча за існуючими даними жоден з них не має ніякого впливу на процес метаболізму іншого.

Антиконвульсанти, такі, як леветірацетам, зонізамід з габапентином, а крім того фелбамат з томіраматом і преагабаліном, що не роблять індукує або гнітючої дії на ензими печінки, що не впливають на фармакокінетичні властивості ламотриджину. Він же, в свою чергу, не діє на фармакокінетичні характеристики прегабаліну з леветірацетама. При поєднанні з ламотриджином підвищуються показники топирамата (на 15%).

Хоча є відомості про зміну плазмових показників інших антиконвульсантів, надана тестуваннями інформація демонструє, що ламотриджин не вплине на плазмовий рівень супутніх антиконвульсивних ЛЗ. Тестування in vitro виявили, що діюча речовина Ламотрину не впливає на синтез з плазмовим білком інших антиконвульсантів.

Поєднання з іншими психотропними засобами.

Взаємодії з речовинами, що не індукують і не пригнічують печінкові ензими (такими, як арипіпразол, оланзапін і бупропіон з літієм).

При лікуванні біполярних порушень поєднання ламотриджину з Арипіпразол призводило до зниження пікових і AUC показників (близько 10%) першого. Але вважається, що подібний вплив не зробить помітного клінічного ефекту.

Одночасне використання з оланзапіном знижує піковий рівень і показник AUC ламотриджину відповідно на 20%, а також 24% (середнє значення). Ефект такої сили вираженості є великою рідкістю в клінічній практиці. Ламотриджин не впливає на фармакокінетичні властивості оланзапіну.

При багаторазовому вживанні всередину бупропиона помітного лікарського впливу на властивості ламотриджину не спостерігається, можливо лише невелике збільшення показників глюкуроніду ламотриджину.

У разі поєднання активної речовини з глюконатом літію властивості останнього залишаються незмінними.

Багаторазовий прийом ламотриджину перорально не робить помітного клінічного дії на характеристики рисперидону. Одночасне використання цих ліків може викликати відчуття сонливості.

Тестування in vitro виявили, що на утворення первинного продукту розпаду активного компонента ЛЗ - N-глюкуроніду - лише в малому ступені впливають такі речовини, як бупропіон, флуоксетин, амітриптилін, а також галоперидол з лоразепамом.

Вивчення процесів метаболізму буфуралол всередині печінкових мікросом дозволило виявити, що ламотриджин не применшує показник кліренсу ЛС, які в основному метаболізуються за участю елемента CYP 2D6. Тести in vitro дозволяють вважати, що на коефіцієнт очищення ламотриджину такі речовини, як фенелзин, тразодон, а також сертралин з рисперидоном і клозапином, що не впливають.

Поєднання з гормональної контрацепцією.

Існують відомості, що використовуються в поєднанні етинілестрадіол (доза 30 мкг) з левоноргестрелу (доза 150 мкг), які викликають виражену індукцію печінкових ензимів, здатні приблизно вдвічі посилювати екскрецію ламотриджину. Через це показник останнього знижується, а при тижневому інтервалі в застосуванні контрацептивів він починає знову збільшуватися (на час і поступово).

У поєднанні з оральної котрацепцїї ламотриджин не впливає на показники етинілестрадіолу і малопомітно знижує рівень левоноргестрелу всередині плазми. Немає відомостей про те, як ці зміни діють на процес овуляції.

Поєднання з іншими ЛЗ.

Ліки, в значній мірі індукують ензими печінки (такі, як рифампіцин і крім цього лопінавір з ритонавіром, а також атазанавір з ритонавіром).

У комбінації з рифампіцином збільшуються показники екскреції і знижується час напіврозпаду ламотриджину, так як відбувається індукція ензимів печінки, що відповідають за процес глюкуронізації.

Лопінавір з ритонавіром приблизно вдвічі зменшують рівень ламотриджину всередині плазми - завдяки індукції процесу глюкуронізації.

Людям, які приймають лопінавір з ритонавіром, а також рифампіцин, потрібно використовувати режим, який підходить для супутнього прийому ламотриджину разом з відповідними ліками-індукторами процесу глюкуронізації.

Поєднання з атазанавиром і ритонавіром (в дозах 300 і 100 мг) знижує піковий рівень і показник AUC ламотриджину всередині плазми (дозування 100 мг) відповідно на 6% та 32% (в середньому).

[21], [22], [23],

Умови зберігання

Ліки зберігається в стандартних для медикаментів умовах, недоступним дітям. Температурні значення - не більше ніж 25 ° С.

[24]

Термін придатності

Ламотрин дозволяється застосовувати протягом 3-х років з моменту випуску.

[25]