Амілоїдоз печінки

Амілоїдоз зазвичай є системною загальною патологією, що характеризується накопиченням амілоїду (специфічного глікопротеїну) в тканинах і подальшим порушенням нормальної роботи органів. Амілоїдоз печінки зустрічається набагато рідше, ніж нирок і селезінки, [1]але майже завжди супроводжує системне ураження організму. [2]Жоден із існуючих методів візуалізації не може точно продемонструвати наявність амілоїду. Навіть при клінічній та радіологічній підозрі на амілоїдоз діагностика залежить від біопсії тканини для підтвердження наявності амілоїдних відкладень. [3]Лікування комплексне, комплексне, включає імунодепресивні та симптоматичні заходи. У важких випадках може знадобитися трансплантація печінки.

Епідеміологія

Успіх лікування безпосередньо залежить від своєчасної діагностики захворювання, яке викликає утворення білково-полісахаридного комплексу (амілоїду) в різних органах і печінці. Як показує практика, амілоїдоз складно припустити або запідозрити, хоча визначити і підтвердити його можна. Справа в тому, що більш ніж у 80% нерозпізнаних випадків захворювання клінічно маскується патологією печінки. Найбільш ефективним методом діагностики є біопсія.

Амілоїдоз печінки є рідшою проблемою порівняно з амілоїдозом нирок. При цьому всі випадки ураження печінки супроводжуються ураженням інших органів. Найчастіше патологія вражає переважно структурні відділи печінкової тріади, що зумовлює мінімальність і неспецифічність симптоматики. Клініко-морфологічна картина гепатоцелюлярної недостатності та портальної гіпертензії проявляється при дифузному та інтралобулярному типі патології.

Біопсія печінки виправдана, якщо наявна гепатомегалія без попередніх печінкових симптомів і за відсутності нефротичного синдрому.

Дифузне ураження печінки спостерігається приблизно у 25% випадків, а у 75% пацієнтів уражаються лише портальні шляхи.

Первинний амілоїдоз вражає печінку в 90% випадків, тоді як вторинний амілоїдоз вражає печінку лише в 47% випадків.

Ізольоване ураження печінки зустрічається вкрай рідко. Зазвичай синхронно уражаються нирки (близько 93% випадків), селезінка (72%), серце (57%), підшлункова залоза (36%), надниркові залози (29%), кишечник і легені (по 21%).

Жінки хворіють майже вдвічі частіше за чоловіків. Середня тривалість життя хворих на амілоїдоз становить 52-64 роки.

Причини амілоїдозу печінки

Амілоїдоз протікає з утворенням і накопиченням в тканині печінки складного полісахаридно-білкового комплексу - амілоїду. Проблема виникнення первинного ураження на сьогоднішній день вивчена недостатньо. Що стосується вторинної патології, то її поява зазвичай пов'язано з такими захворюваннями:

• хронічні інфекційні процеси (туберкульоз, сифіліс, актиномікоз);
• гнійні запальні процеси (мікробний ендокардит, остеомієліт, бронхоектатична хвороба та ін.);
• Злоякісні захворювання (лейкемія, рак внутрішніх органів, лімфогранулематоз).

Реактивна форма амілоїдозу зустрічається у хворих із супутнім атеросклерозом, ревматологічними захворюваннями (хвороба Бехтерева, ревматоїдний артрит), псоріазом, хронічними запальними та мультисистемними процесами (включаючи саркоїдоз). Основні фактори ризику: спадкова схильність, порушення клітинного імунітету, гіперглобулінемія.

Патогенез

Існує ряд припущень щодо походження амілоїдозу печінки. Більшість фахівців дотримується версії диспротеїнозу, імунологічної та мутаційної природи захворювання, а також місцевого клітинного генезу. Версія клітинного генезу включає зміни в реакціях, що відбуваються на клітинному рівні (утворення фібрилярних попередників амілоїду комплексом макрофагів), хоча амілоїд утворюється і накопичується поза клітинними структурами.

Версія диспротеїнозу заснована на тому, що амілоїд є продуктом неправильного білкового обміну. Основною патогенетичною ланкою проблеми є диспротеїнемія та гіперфібриногенемія, які призводять до накопичення в плазмі грубодисперсних білкових і парапротеїнових фракцій.

За імунологічною версією, утворення амілоїду зумовлене реакцією антиген-антитіло, де в якості антигенів виступають продукти тканинного розпаду або чужорідні білки. Накопичення амілоїду виявляється переважно в зоні утворення антитіл і надмірної присутності антигенів.

Найбільш правдоподібною версією вчені вважають мутаційну теорію, яка враховує різноманітні мутагенні фактори, які можуть призвести до порушень синтезу білка.

Амілоїд - це складний гіпопротеїн, який складається з глобулярних і фібрилярних білків у поєднанні з полісахаридами. Скупчення амілоїду вражають інтиму та адвентицію судинної сітки, строму паренхіматозних органів, структуру залоз тощо. Скупчення амілоїду не викликають функціональних ушкоджень. Невеликі скупчення не викликають функціональних порушень, але при інтенсивному наявності амілоїду печінка збільшується в об’ємі, змінюється зовнішній вигляд органу, розвивається недостатність функцій.

Амілоїдоз печінки характеризується відкладенням амілоїдних фібрил у просторі Дайсе, яке зазвичай починається в перипортальній області, хоча іноді воно є центрілобулярним і може також відкладатися в судинній системі печінки. [4]У [5]важких випадках відкладення амілоїду призводить до атрофії гепатоцитів під тиском, що перешкоджає проходженню жовчі, що призводить до холестазу, або може блокувати синусоїди, що призводить до портальної гіпертензії. [6], [7],[8]

Симптоми амілоїдозу печінки

Клінічна картина при амілоїдозі печінки різноманітна, залежить від інтенсивності накопичення амілоїду, його біохімічних особливостей, тривалості патологічного процесу, ступеня ураження органів і порушення їх функціонального стану.

При латентній стадії амілоїдозу, коли скупчення амілоїду в печінці можна виявити лише при мікроскопічному дослідженні, перші ознаки захворювання відсутні. При подальшому розвитку і наростанні функціонального дефіциту органу симптоматика прогресує.

Печінка поступово потовщується, збільшується. Методом пальпації можна пропальпувати змінені, але рівні і безболісні межі органу. Рідко патологія супроводжується болем у підребер’ї з правого боку, диспепсією, збільшенням селезінки, пожовтінням шкіри, слизових оболонок і склер, геморагічним синдромом.

Найбільш характерні симптоми амілоїдозу печінки [9]:[10]

• Накопичення амілоїду в печінці викликає гепатомегалію у 33-92% пацієнтів;
• легка жовтяниця
• портальна гіпертензія;
• від середнього до важкого холестазу.

Оскільки амілоїдоз дуже рідко вражає тільки один орган, зазвичай присутня додаткова симптоматика:

• При ураженні нирок розвивається нефротичний синдром і артеріальна гіпертензія з подальшою нирковою недостатністю, набряком, іноді тромбозом ниркових вен, лейкоцитурією, гематурією, гіпопротеїнемією, азотемією тощо;
• при ураженні серця розвивається стан, схожий на рестриктивну кардіоміопатію (порушення ритму, кардіомегалія, наростаючий серцевий дефіцит, слабкість і задишка, набряки, рідше - скупчення рідини в черевній і плевральній порожнині, перикардит);
• При ураженні травного тракту можлива поява макроглосії, слабкість і перистальтики стравоходу, нудота і печія, запор або діарея та ін.;
• при ураженні підшлункової залози присутні симптоми хронічного панкреатиту;
• При ураженні опорно-рухового апарату розвиваються симетричний поліартрит, синдром зап’ястного каналу, міопатії, а при ураженні нервової системи – поліневропатії, паралічі, ортостатичне зниження артеріального тиску, підвищене потовиділення, деменція.

Якщо патологічна реакція поширюється на шкіру, то на обличчі, шиї, шкірних складках з’являються численні воскоподібні нальоти. Можлива картина нейродерміту, червоної лускоподібної лихоманки, склеродермії.

Поєднання множинних амілоїдних уражень і різноманітність симптоматики значно ускладнюють ідентифікацію амілоїдозу печінки і вимагають комплексної та повної діагностики.

Форми

За класифікацією ВООЗ виділяють п'ять типів амілоїдозу:

• AL (первинний);
• АА (вторинний);
• СТР (спадковий і старечий системний);
• Aβ2M (у пацієнтів на гемодіалізі);
• AIAPP (у хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет);
• АВ (при хворобі Альцгеймера);
• AANF (старечий амілоїдоз передсердь).

Буває локальний амілоїдоз печінки, але частіше це системне ураження, при якому в патологічний процес залучаються також нирки, серце, селезінка, нервова система, а також інші органи і тканини.

Ускладнення і наслідки

Системний амілоїдоз поступово призводить до розвитку гострих патологічних процесів, які, в свою чергу, можуть призвести до смерті. Серед найбільш поширених і небезпечних для життя ускладнень можна виділити наступні:

• часті інфекційні (бактеріальні, вірусні) патології, в тому числі пневмонії, пієлонефрити, гломерулонефрити;
• хронічна печінкова і ниркова недостатність;
• хронічна серцева недостатність (може передувати інфаркту міокарда);
• геморагічні інсульти.

Венозний тромбоз виникає в результаті накопичення і відкладення білків на венозних стінках. Просвіт уражених судин звужується, розвивається органна недостатність. З часом на тлі тривалої гіперпротеїнемії судина може повністю закритися. Будь-яке з ускладнень може призвести до несприятливого результату – смерті.

Діагностика амілоїдозу печінки

При підозрі на амілоїдоз печінки діагностичні заходи проводяться після обов'язкових консультацій, як гастроентеролога і терапевта, так і ревматолога, кардіолога, дерматолога, невролога, уролога. Важливо всебічно оцінити дані анамнезу та клінічні прояви, провести комплексну лабораторну та інструментальну діагностику.

Аналізи обов'язково включають дослідження сечі і крові. При амілоїдозі печінки часто зустрічається поєднання лейкоцитурії з протеїнурією і циліндрурією, а гіпопротеїнемії - з гіперліпідемією, анемією, гіпонатріємією і гіпокальціємією, зниженням кількості тромбоцитів. Парапротеїни виявляються в сечі та сироватці при електрофорезі.

До інструментальної діагностики відносяться:

• ЕКГ, Ехо;
• УЗД черевної порожнини;
• рентген шлунка, стравоходу;
• іригографію, барієву рентгенографію;
• ендоскопія.

Рентгенологічні ознаки амілоїдозу печінки включають неспецифічну гепатомегалію, підвищену ехогенність при ультразвуковому дослідженні або щільність при комп’ютерній томографії (КТ) і підвищення інтенсивності сигналу Т1 при магнітно-резонансній томографії (МРТ). [11], [12]Сцинтиграфія з індикаторами, пов’язаними з Tc-99m, показує гетерогенне поглинання, але воно неспецифічне. було показано [13], що ГХ збільшує жорсткість печінки, виміряну еластографією;,, але повідомлень про випадки небагато. Магнітно-резонансна еластографія (МРЕ) наразі є найточнішим неінвазивним методом виявлення та стадії фіброзу печінки, МРЕ корисна для виявлення прогресування, відповіді на лікування та прогнозування декомпенсації печінки у пацієнтів із фіброзом печінки.[14][15][16][17][18][19][20]

Амілоїдоз печінки на УЗД визначити важко: визначається збільшення органу, при цьому найбільш специфічна гепатомегалія перевищує 15 см. Під контролем УЗД проводиться біопсія, яка стає визначальним показником для діагностики. За допомогою спеціальної голки береться невелика кількість тканини печінки, потім вона фарбується спеціальним барвником і досліджується під мікроскопом, що дозволяє безпосередньо побачити амілоїдні відкладення.

Остаточний діагноз ставиться тільки після виявлення фібрил амілоїду в тканині печінки та інших органів. Генетично обумовлений тип амілоїдозу визначається шляхом ретельного генетично-медичного дослідження родоводу.

Диференціальна діагностика

Амілоїдоз слід запідозрити у всіх пацієнтів із поєднанням ниркової протеїнурії, рестриктивної кардіоміопатії, вегетативної або периферичної нейропатії та гепатомієлії, навіть за відсутності моноклонального парапротеїну. Перевірка виду амілоїдозу дуже важлива, оскільки лікування уражень різної етіології дуже різне.

Гістологічна діагностика передбачає фарбування конго червоним з подальшим мікроскопічним дослідженням у поляризаційному світлі. Бажано проводити біопсію кількох зразків тканини одночасно. Якщо результат фарбування стає позитивним, для визначення типу амілоїду проводять імуногістохімічний аналіз з використанням моноклональних антитіл до білків-попередників.

Аналіз ДНК проводиться для диференціації між первинним амілоїдозом і різними варіантами генетично обумовленого амілоїдозу. Амілоїдні фібрили можна виділити зі зразків біопсії та секвеструвати на окремі амінокислоти.

Додаткові дослідження для визначення плазмоцитарної дискразії:

• електрофорез сироваткових білків крові та сечі;
• імунологічний аналіз на вільні легкі ланцюги;
• Імунофіксація (імуноблотинг) білків сироватки крові;
• аспірація кісткового мозку і трепанобіопсія.

Діагностика амілоїдозу печінки - тривалий і трудомісткий процес, який вимагає підвищеної уваги спеціалістів і якісного оснащення клінік і лабораторій.

Лікування амілоїдозу печінки

Лікувальні заходи спрямовані на зниження концентрації передіснуючих амілоїдних білків у крові (усунення причини амілоїдозу) і підтримку адекватної функції печінки.

Вторинний амілоїдоз вимагає блокування запального процесу (при хронічних інфекційних і аутоімунних патологіях). При аутоімунних захворюваннях рекомендовано застосування цитостатиків. Для усунення хронічних інфекційних процесів область запалення часто видаляють хірургічним шляхом. Часто такий підхід може зупинити подальше прогресування амілоїдозу та покращити роботу печінки.

Первинний амілоїдоз вимагає застосування хіміопрофілактичних препаратів, а іноді і трансплантації кісткового мозку.

Поточні рекомендації рекомендують комбінацію циклофосфаміду, бортезомібу, дексаметазону (CyBorD) і даратумумабу як терапію першої лінії у пацієнтів, у яких вперше діагностовано АЛ.

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Протеасоми беруть участь у зниженні протеотоксичності та регулюванні білків, які контролюють клітинну прогресію та апоптоз. Плазматичні клітини, які генерують амілоїд, особливо чутливі до інгібування протеасоми, оскільки вони залежать від протеасоми для зменшення токсичних ефектів легких ланцюгів і запобігання апоптозу.

Даратумумумаб є моноклональним антитілом (mAb), яке зв’язується з CD38, трансмембранним глікопротеїном, що експресується на поверхні плазматичних клітин, індукуючи апоптоз. Це єдиний препарат, спеціально схвалений для лікування AL-амілоїдозу при застосуванні з CyBorD. Ефективність CyBorD-даратумумумабу дуже висока: 78% пацієнтів досягають значної гематологічної відповіді (визначається як повна відповідь або дуже добра часткова відповідь). Середня виживаність у невеликій групі пацієнтів, які отримували CyBorD (n = 15), становила 655 днів порівняно зі 178 днями для пацієнтів, які отримували інше лікування на основі мелфалану-дексаметазону (n = 10). 4

Однак ці методи лікування мають численні побічні ефекти, включаючи кардіотоксичність, що призводить до необхідності зниження дози або призупинення лікування та використання інших менш ефективних, але більш прийнятних терапевтичних стратегій.

Ізатуксимаб, моноклональне антитіло проти CD38, подібне до даратумумабу, вивчається для лікування дискразії плазматичних клітин, що лежить в основі АЛ.

Три моноклональних антитіла біртамімаб, CAEL-101 і AT-03 в даний час вивчаються для видалення амілоїдних фібрил з хворих органів. Результати цих досліджень зможуть запропонувати прямі докази для гіпотези про те, що видалення фібрил відкладення легкого ланцюга з органів покращує роботу органів.[21]

З метою підтримки функції печінки призначають препарати на основі урсодезоксихолевої кислоти (приклад – Урсосан). Урсодезоксихолева кислота сприяє стабілізації клітинних мембран, знижує негативний вплив токсичних жирних кислот на застій жовчі, спровокований амілоїдними відкладеннями, і сприяє відновленню нормального відтоку жовчі.

Крім того, проводиться симптоматична терапія та підтримка функціонування інших життєво важливих структур, таких як нервова система, серце, нирки та ін. Підтримуюча терапія пацієнтів з амілоїдозом печінки включає різні клінічні аспекти, включаючи лікування серцевої недостатності, аритмій, порушень провідності, тромбоемболії. і супутня наявність стенозу аорти.

Інші методи лікування залежать від типу амілоїдозу та того, які частини тіла уражені. Лікування може включати:[22]

• ліки, які полегшують симптоми, такі як знеболюючі, ліки від нудоти або ліки, які зменшують набряк (діуретики);
• препарати для зниження амілоїду;
• діаліз нирок;
• трансплантація печінки.

Печінка виробляє 95% TTR (транстиретин, білок, який бере участь у транспорті тироксину (Т4) і ретинол-зв’язуючий білок. Транстиретин в основному синтезується в печінці та багатий бета-ланцюгами, які мають тенденцію до агрегації в нерозчинні амілоїдні фібрили), виміряного в сироватці крові. Таким чином, трансплантація печінки історично (з 1990 року) пропонувалася як терапія першої лінії для усунення основного джерела амілоїдогенного TTR у пацієнтів із сімейною формою (ATTRv), тоді як вона не показана у формі ATTR-wt. Трансплантація печінки молодих пацієнтів на ранніх стадіях захворювання пов’язана з високою 20-річною виживаністю. Трансплантація печінки виявляється більш ефективною при деяких мутаціях і менш ефективною при інших, таких як V122I (пов’язана з кардіоміопатією). Комбінована трансплантація печінки та серця також можлива у молодих пацієнтів з ATTRv з кардіоміопатією, і літературні дані щодо невеликої групи пацієнтів свідчать про те, що ця комбінація має кращий прогноз, ніж лише трансплантація серця.

Пацієнтам з амілоїдозом печінки протипоказаний прийом серцевих глікозидів і антагоністів кальцію, таких як дилтіазем або верапаміл, які можуть накопичуватися в амілоїді. З обережністю застосовують інгібітори АПФ і бета-адреноблокатори.

При ортостатичній гіпотензії призначають мінералокортикоїди або глюкокортикостероїди, враховуючи, що вони можуть викликати декомпенсацію серцевої недостатності. З обережністю застосовують також альфа-адреноміметик мідодрин (Гутрон).

При нейропатіях доречні протисудомні засоби та антидепресанти.

У деяких випадках амілоїдозу печінки лікарям доводиться розглядати можливість трансплантації органу.

Профілактика

Через відсутність інформації про патогенез амілоїдозу печінки фахівці не можуть розробити специфічну профілактику захворювання. Тому основні зусилля зводяться до своєчасного виявлення і лікування будь-яких хронічних патологій, які можуть спровокувати розвиток порушення. При наявності в родині випадків амілоїдозу будь-якої локалізації рекомендується систематично відвідувати лікарів для диспансерного огляду.

В основному профілактичні заходи зводяться до своєчасного усунення інфекційних захворювань, особливо тих, які мають тенденцію переходити в хронічний процес. Йдеться про запобігання розвитку туберкульозу, легеневих інфекцій тощо. Важливе значення має своєчасне виявлення та адекватне лікування стрептококових інфекцій, які можуть стати причиною хронічних форм аутоімунних запальних процесів. Йдеться про скарлатину, стрептококовий тонзиліт та ін.

Якщо у пацієнта вже є аутоімунне захворювання, то йому необхідно систематично консультуватися з лікарем, спостерігати за активністю патології, застосовувати необхідні препарати за призначенням лікаря, коригувати дозування за показаннями.

Прогноз

Прогноз для хворих на амілоїдоз печінки несприятливий. Хвороба наростає повільно, але безперервно, що в кінцевому підсумку спричиняє порушення функціонування уражених органів і летальний результат – зокрема, через органну недостатність.

Пацієнти із системною патологією в основному помирають внаслідок розвитку хронічної ниркової недостатності, хоча в деяких випадках гемодіаліз або безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз покращують прогноз таких пацієнтів. Виживаність хворих на гемодіалізі, незалежно від його виду, можна порівняти з такою у людей з іншими системними патологіями та цукровим діабетом.

Основною причиною смерті під час гемодіалізу є розвиток ускладнень з боку серцево-судинної системи.

Трансплантація печінки довгий час вважалася одним з основних методів лікування захворювання, а найбільш оптимістичні показники виживаності спостерігаються у пацієнтів, вік яких не перевищує 50 років (за умови короткочасності патологічного процесу та індексу маси тіла). нормальний). Хворі з амілоїдозом печінки в поєднанні з периферичною нейропатією мають дещо гірший прогноз.