Рибомустин

Бендамустину гідрохлорид — алкілуючий протипухлинний препарат із біфункціональною алкілуючою активністю.

Показання до застосування рибомустин

• Терапія першої лінії хронічного лімфолейкозу (стадії Біне B і C), коли комбінована терапія з флударабіном є недоцільною.
• Монотерапія індолентної неходжкінської лімфоми для прогресування захворювання протягом або через 6 місяців після терапії ритуксимабом або ритуксимабом. - Терапія першої лінії в комбінації з преднізоном множинної мієломи (класифікація Дюрі-Салмона, стадія II з прогресуванням або стадія III) у пацієнтів старше 65 років, для яких трансплантація стовбурових клітин є недоцільною та мають клінічну нейропатію на момент встановлення діагнозу за допомогою талідоміду або бортезомібу.

Форма випуску

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок мікрокристалічного кольору.

Фармакодинаміка

Протипухлинна та цитотоксична дія бендамустину гідрохлориду зумовлена ​​головним чином утворенням поперечних зв’язків одно- та дволанцюгових молекул ДНК внаслідок алкілування. Внаслідок цього порушується матрична функція ДНК та її синтез.

Протипухлинну дію бендамустину гідрохлориду було підтверджено в численних дослідженнях in vitro на різних лініях пухлинних клітин (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників і різні типи лейкемії) та in vivo на різних експериментальних моделях залозистих клітин. пухлини, саркома, лімфома, лейкемія та дрібноклітинний рак легенів).

Профіль активності бендамустину гідрохлориду був очевидним у пухлинних клітинах людини та відрізнявся від профілю активності інших алкілувальних агентів.

Бендамустину гідрохлорид не виявляє перехресної резистентності в клітинних лініях пухлин людини з різними механізмами резистентності або має лише помірну перехресну резистентність, що принаймні частково зумовлено взаємодією з ДНК, яка триває довше порівняно з іншими алкілуючими агентами. Крім того, клінічні дослідження виявили відсутність повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілуючими агентами або ритуксимабом. Проте невелика кількість па

Фармакокінетика

Розподіл

Період напіввиведення у фазі 1 (t 1/2 ) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м 2 поверхні тіла становив 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного введення препарату в стані рівноваги об’єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Понад 95% діючої речовини зв’язується з білками плазми крові (переважно з альбуміном).

метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується головним чином у печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. Ізофермент цитохрому Р450 CYP 1A2 бере участь в утворенні N-десметилбендамустину та метаболіту гамма-гідроксибендамустину в печінці. Інші важливі шляхи бендамустину Метаболізм включає зв'язування з глутатіоном. In vitro бендамустин не інгібує CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 і CYP ZA4.

Виділення

Середній загальний кліренс після 30-хвилинної інфузії препарату 12 особам у дозі 120 мг/м2 становив 639,4 мл/хв. Близько 20 % введеної дози виводилося із сечею протягом 24 годин.

Незмінений бендамустин та його метаболіти, що виділяються із сечею, розподіляються у порядку зменшення таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин.

Полярні метаболіти виводяться переважно з жовчю.

Фармакокінетика при порушеннях функції печінки

У пацієнтів із ураженням органів пухлиною/метастатами на 30-70% і незначним зниженням функції печінки (білірубін сироватки < 1,2 мг/дл) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок суттєвих відмінностей у значеннях не спостерігалося: Бендамустин максимальна плазма концентрація (C mah ), час досягнення максимальної концентрації в крові (t mah ), площа під фармакокінетичною кривою (AUC), період напіввиведення в бета-фазі (t 1/2β ), об’єм розподілу, кліренс та виведення.

Фармакокінетика при нирковій дисфункції

У пацієнтів із кліренсом креатиніну > 10 мл/хв (включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не було суттєвих відмінностей у бета -фазі (t 1/2β ), об’ємі розподілу та виведенні.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів віком до 84 років. Бік-фактор не має істотного впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Спосіб застосування та дози

Розрахований на введення протягом 30-60 хв.

Рибомустин застосовують тільки під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції по його застосуванню.

Пригнічення функції кісткового мозку пов’язане з підвищеною гематологічною токсичністю хіміотерапії. Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо кількість лейкоцитів периферичної крові <3×109 / л та/або кількість тромбоцитів <75×109 / л (див. розділ «Протипоказання»).

Монотерапія хронічного лімфолейкозу

Рибомустин призначають у дозі 100 мг/м 2 у 1-й і 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентної неходжкінської лімфоми, резистентної до ритуксимабу.

Рибомустин призначають у дозі 120 мг/м 2 у 1-й і 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Рибомустин застосовують у дозі 120-150 мг/м 2 у 1-й і 2-й день курсу, у дозі 60 мг/м 2 щодня з 1-го по 4-й день курсу з преднізолоном внутрішньовенно або всередину; курс повторюють кожні 4 тижні.

Лікування препаратом слід припинити, якщо кількість лейкоцитів периферичної крові <3×109 / л та/або кількість тромбоцитів <75×109 / л. Лікування можна продовжити, якщо кількість лейкоцитів підвищується до >4×109 / л і кількість тромбоцитів. >100×109 / л.

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14-20 добу, відновлення - через 3-5 тижнів. Під час терапії рекомендується контролювати показники крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Для негематологічної токсичності зниження дози має ґрунтуватися на погіршенні критеріїв загальної токсичності під час попереднього курсу лікування. Рекомендується зменшити дозу на 50% при 3 рівні критеріїв загальної токсичності, відмінити препарат - при 4 рівні критеріїв загальної токсичності.

При необхідності зменшення дози проводити індивідуально на 1-й і 2-й день курсу лікування.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки

Виходячи з фармакокінетичних даних, корекція дози для пацієнтів з помірно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці < 1,2 мг/дл) не потрібна.

Пацієнтам із помірним порушенням функції печінки (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2-3 мг/дл) рекомендовано зниження дози на 30%. Немає даних щодо застосування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові > 3 мг/дл) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок

Виходячи з фармакокінетичних даних, корекція дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну > 10 мл/хв не потрібна. Обмежений досвід застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій.

При приготуванні розчину слід захищати органи дихання, шкіру та слизові оболонки медичного персоналу (вдягати рукавички та захисний одяг). При попаданні на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, при попаданні в очі - промити фізіологічним розчином. По можливості рекомендується використовувати одноразові спеціальні засоби захисту з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітним жінкам не можна розводити цитостатики.

Для приготування розчину вміст флакона рибомустину розчиняють у воді для ін’єкцій, як зазначено нижче:

• у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон збовтують;
• у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 40 мл води для ін’єкцій, після чого флакон збовтують.

Одразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу рибомустину розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, кінцевий об’єм розчину повинен становити близько 500 мл.

Рибомустин можна розводити тільки 0,9% розчином натрію хлориду; інші розчини для ін'єкцій використовувати не можна.

Необхідно дотримуватися правил асептики.

діти

Рибомустин не застосовують дітям у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки препарату.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бендамустину гідрохлориду та/або маніту; період грудного вигодовування; тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну > 3,0 мг/дл); жовтяниця; тяжке пригнічення кісткового мозку та виражені зміни кількості формених елементів у крові (зниження кількості лейкоцитів до <3×109 /л та/або тромбоцитів <75×109 /л); оперативне втручання менш ніж за 30 днів до лікування; інфекції, особливо супроводжувані лейкопенією; період вакцинації проти жовтої лихоманки

Побічна дія рибомустин

Найчастішими побічними реакціями бендамустину гідрохлориду є гематологічні побічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), конституційні симптоми (лихоманка) та шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Клас / система / організація MedDRA	Дуже часто. ≥ 1/10	Часто від ≥ 1/100 до < 1/10	нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100	Рідко ≥ 1/10 000 до < 1/1000	Дуже рідко < 1/10000	Частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними)
Інфекції та інвазії	NOS- інфекція. включаючи опортуністичні інфекції (наприклад, оперізуючий герпес, цитомегаловірус, гепатит B)		Пневмо-кістозна пневмонія	сепсис	Первинна атипова пневмонія
Нова формація добро- якісний, злоякісний		Синдром лізису пухлини	Мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз
Кров і лімфатична система	Лейкопенія БДУ*, тромбоцитопенія, лімфопенія	Кровотеча, анемія, нейтропенія	Панцитопенія	Поразка кістковий мозок	Гемоліз
Імунна система		БДУ реакції гіперчутливості *		Анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція	Анафілактичний шок
Нервова система	Головний біль	безсоння, запаморочення		сонливість, афонія	Розлади смаку, парестезії, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт
З боку серця		Функціональні розлади серця, такі як серцебиття, стенокардія, аритмії	Перикардіальний випіт, інфаркт міокарда, серцева недостатність		тахікардія	Миготлива аритмія
Судинний		Гіпотонія, гіпертонія.		Гострий кровообіг судинна недостатність	флебіт
Органи дихання, органи грудної клітки та середостіння.		Легенева дисфункція			Легеневий фіброз
Розлади шлунково-кишкового тракту	Нудота, почервоніння валування	Діарея, запор, стоматит			Геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.
Шкіра та підшкірна клітковина		алопеція, шкірні захворювання В.		Еритема, дерматит, свербіж, макулопапулезний висип, гіпергідроз		синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)*
Порушення в роботі репродуктивної системи і молочних залоз		аменорея			Безпліддя
Гепатобіліарні порушення						Печінкова недостатність
Загальні розлади, розлади у місці введення	Запалення слизових оболонок, слабкість, гарячка.	Біль, лихоманка, зневоднення, анорексія.			Поліорганна недостатність
Лабораторні дослідження	Зниження гемоглобіну, підвищення креатиніну і сечовини	Підвищення рівня аланінамінотрансферази/ аспартатамінотрансфераза, лужна фосфатаза, рівень білірубіну, гіпокаліємія
Розлади нирок і сечостатевої системи						Ниркова недостатність

NOS - Інше не зазначено.

* комбінована терапія ритуксимабом.

Були окремі повідомлення про кропив’янку; місцеве подразнення і тромбофлебіт; некроз м’яких тканин після випадкового позасудинного введення; панцитопенія; реактивація вірусу гепатиту В; синдром лізису пухлини та анафілаксія.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу підвищується у пацієнтів, які отримують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після припинення хіміотерапії.

Передозування

Максимальна переносима доза становила 280 мг/м 2 30-хвилинної інфузії рибомустину 1 раз на 3 тижні.

Серцеві події за загальними критеріями токсичності 2 ступеня проявлялися ішемічними змінами ЕКГ і оцінювалися як граничні дозозалежні.

У подальшому дослідженні з 30-хвилинною інфузією рибомустину в 1-й і 2-й дні курсу кожні три тижні максимальна переносима доза становила 180 мг/м 2. Токсичністю, що обмежує дозу, була тромбоцитопенія 4 ступеня. Серцева токсичність не була дозолімітуючою токсичністю в цій схемі лікування.

У разі передозування можливе посилення проявів побічних реакцій.

Терапевтичні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може знадобитися трансплантація кісткового мозку та трансфузійна терапія (тромбоцити, еритроцитарна маса) або використання гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти виводяться незначною мірою під час діалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Дослідження in vivo не проводились.

При одночасному застосуванні рибомустину з мієлосупресивними засобами може посилюватися ефект рибомустину та/або препаратів, що впливають на кістковий мозок. Призначення будь-якого лікування, яке послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може посилити токсичну дію рибомустину.

Одночасне застосування рибомустину з циклоспорином або такролімусом може призвести до значної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшити вироблення антитіл після щеплення живими вакцинами та підвищити ризик інфікування, яке може бути летальним. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом CYP 1A2 цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами CYP 1A2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір і циметидин.

Умови зберігання

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей.

Особливі вказівки

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустин, можливий розвиток мієлосупресії, тому необхідно контролювати рівень лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну та нейтрофілів не рідше одного разу на тиждень. Курс лікування Рибомустином можна продовжувати при таких показниках: лейкоцити >4×109 / л і тромбоцити >100× 109 /л.

інфекції

Повідомлялося про інфекції з серйозними або летальними наслідками при застосуванні бендамустину, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такі як пневмоцистна пневмонія, оперізувальна вітряна віспа та цитомегаловірус. Після застосування бендамустину, головним чином у комбінації при застосуванні ритуксимабу або обінутузумабу повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки.

Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (< 600/мкл) і зниження кількості CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (< 200/мкл) протягом принаймні 7-9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зниження у кількості CD4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендамустин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низьким числом CD4-позитивних Т-клітин, спричиненим застосуванням бендамустину, є більш сприйнятливими до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Таким чином, пацієнтів слід спостерігати за симптомами респіраторного дистресу під час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-які нові ознаки інфекції, включаючи гарячку або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути можливість припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

При проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з новими або погіршенням неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак або симптомів слід оцінити наявність прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Якщо є підозра на ПМЛ, слід провести відповідні діагностичні тести та припинити застосування бендамустину, доки не буде виключено наявність ПМЛ.

Реактивація гепатиту В

Після лікування бендамустину гідрохлоридом відбувається реактивація гепатиту В у пацієнтів із хронічним перебігом захворювання. У деяких випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність, у тому числі з летальним наслідком. Перед початком лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнти повинні пройти обстеження на інфекцію ВГВ. Перед початком лікування пацієнти з позитивними результатами аналізів на гепатит В (включаючи активну форму захворювання) та пацієнти з позитивними результатами на інфекцію ВГВ під час лікування повинні проконсультуватися з лікарем (гепатологом). ). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо симптомів активних проявів інфекції HBV протягом усього курсу терапії та через кілька місяців після закінчення терапії.

Шкірні реакції

Повідомлялося про шкірні реакції, включаючи висип, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та системні симптоми (синдром DRESS), пов’язані із застосуванням бендамустину гідрохлориду, іноді з летальним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок неможливо чітко встановити. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їх прояви можуть посилюватися. Якщо шкірні реакції прогресують, прийом рибомостину слід припинити. У разі тяжких шкірних реакцій, коли є підозра на причинно-наслідковий зв’язок із бендамустином, застосування препарату слід припинити.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнтам із захворюваннями серця слід контролювати рівень калію в крові та застосовувати препарати калію, якщо рівень калію < 3,5 ммоль/л, а також проводити електрокардіографічний моніторинг.

Під час лікування бендамустином повідомлялося про летальний інфаркт міокарда та серцеву недостатність. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами із захворюваннями серця або захворюваннями серця в анамнезі.

Нудота, блювання

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання слід застосовувати протиблювотні препарати.

Синдром лізису пухлини

У клінічних дослідженнях повідомлялося про синдром лізису пухлини (TLS). Зазвичай це відбувається протягом 48 годин після першої дози препарату і без лікування може призвести до OPN і смерті. Перед початком терапії застосовують такі профілактичні заходи, як адекватна гідратація, ретельний моніторинг біохімічних показників крові (особливо рівня калію та сечової кислоти) і застосування гіпоурикемічних засобів (алопуринол і разбуриказа).

Повідомлялося про декілька випадків синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу при одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали під час клінічних досліджень. Симптоми зазвичай були легкими і включали гарячку, озноб, свербіж і висип. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнтів слід опитати щодо їх анамнезу симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів з анамнезом інфузійних реакцій слід розглянути заходи для запобігання таким реакціям, включаючи застосування антигістамінних, жарознижуючих засобів і кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції III ступеня або вище, не слід повторно призначати препарат.

Немеланомний рак шкіри

Під час клінічних досліджень було відзначено підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базалома та плоскоклітинний рак) у пацієнтів, які отримували терапію бендамустином. Періодичні огляди шкіри рекомендовані всім пацієнтам, особливо тим, хто має фактори ризику раку шкіри.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид має тератогенну та мутагенну дію. Жінки повинні використовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування. Пацієнтам чоловічої статі рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 6 місяців після застосування препарату. Перед початком лікування бендамустину гідрохлоридом рекомендується розглянути можливість збереження сперми через можливість незворотного безпліддя.

Екстравазація

Якщо відбувається екстравазація, інфузію слід негайно припинити. Після короткої аспірації голку слід витягнути. Ділянка екстравазації повинна бути охолоджена; підніміть руку, де відбулася екстравазація. Застосування кортикостероїдів, як і допоміжне лікування, не дає значного поліпшення.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування рибомустину під час вагітності. У доклінічних дослідженнях бендамустин має ембріо/фетотоксичну, тератогенну та генотоксичну дію. Вагітним жінкам препарат не призначають, крім випадків застосування за життєвими показаннями. Жінка повинна бути проінформована про потенційний ризик для ненародженої дитини. У разі настання вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції до та під час лікування.

Пацієнтам чоловічої статі рекомендується уникати батьківства під час терапії та протягом 6 місяців після застосування препарату. Через можливість незворотного безпліддя перед лікуванням бендамустину гідрохлоридом рекомендується зберегти сперму.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко, тому застосування бендамустину гідрохлориду в період лактації протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Якщо виникає необхідність застосування бендамустину гідрохлориду в період лактації, годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Рибомустин істотно впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Під час лікування рибомустином спостерігалися атаксія, периферична нейропатія та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що при виникненні подібних реакцій слід уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Термін придатності

3 роки.