Рибомустин

Бендамститин гідрохлорид - це алкіллюючий протираковий препарат з біфункціональною алкіллювальною активністю.

Показання до застосування рибомустин

• Терапія першої лінії для хронічного лімфоцитарного лейкемії (стадія B і C), коли комбінована терапія з фрукабіном є недоцільною.
• Monotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma for disease progression during or 6 months after rituximab or rituximab-containing therapy.-First-line therapy in combination with prednisone for multiple myeloma (Dury-Salmon classification stage II with progression or stage III) in patients over 65 years of age for whom stem cell transplantation is inappropriate and who have clinical neuropathy at the time of diagnosis using талідомід або бортезоміб.

Форма випуску

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамстину гідрохлориду;

Експієнт: манітол (E 421).

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузії.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок мікрокристалічного кольору.

Фармакодинаміка

Антинеопластичний та цитотоксичний ефект бендамстину гідрохлориду в основному пов'язаний з утворенням поперечних зв’язків одно- та дволанцюжкових молекул ДНК за рахунок алкілування. Як результат, матрична функція ДНК та її синтез порушуються.

Антинеопластичний ефект гідрохлориду бендамстину був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різні клітинні лінії пухлин (рак молочної залози, недрібноклітинні та рак легенів дрібних клітин, рак яєчників та різні види лейкемії) та in vivo на різні експериментальні моделі пухлин залози, саркому, лімфому, лейкомію та малі клітини клітини).

Профіль активності гідрохлориду бендамстину був очевидним у пухлинних клітинах людини і відрізнявся від профілактики інших алкільних засобів.

Бендамстузин гідрохлорид не демонструє або лише легку перехресну резистентність у клітинних лініях пухлин людини з різними механізмами резистентності, що принаймні частково пов'язано з взаємодією з ДНК, яка триває довше порівняно з іншими алкиливими агентами. Крім того, клінічні дослідження виявили, що не існує повної перехресної резистентності між бендамстином та антрациклінами або алкіллюючими засобами або ритуксимабом. Однак невелика кількість ПА

Фармакокінетика

Розподіл

Період напіввиведення у фазі 1 (t 1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамстину в дозі 120 мг/м 2 площа поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об'єм розподілу становив 19,3 Л. Після болюсного введення препарату при рівновазі, об'єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Більше 95% активної речовини зв'язується з білками в плазмі крові (переважно альбуміном).

Метаболізм

Бендамстин гідрохлорид метаболізується в основному в печінці. Основним маршрутом екскреції гідрохлориду бендамстину з організму є його гідроліз утворювати моногідрокси- та дигідроксибендамстин Метаболізм включає зв'язування з глутатіоном. In vitro, бендамустін не інгібує CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 та CYP Za4.

Виведення

Середній загальний зазор після 30-хвилинної інфузії препарату до 12 суб'єктів у дозі 120 мг/м 2 становив 639,4 мл/хв. Близько 20% введеної дози виводили сечею протягом 24 годин.

Ерінально виводяться незмінним бендамстином, а його метаболіти розподіляються в порядку зменшення наступним чином: моногідроксибендамстин & gt; Bendamustine & gt; Дігідроксибендамустин & gt; окислений метаболіт & gt; N-десметилбендамстин.

Полярні метаболіти переважно виводяться з жовчою.

Фармакокінетика при печінковій дисфункції

У пацієнтів з ураженням органу/метастатичного органу з 30-70% та незначним зниженням функції печінки (сироватки білірубіну & LT; 1,2 мг/дл) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок, не спостерігалося суттєвих відмінностей у значеннях: максимальна концентрація плазми (C MAH) (COMVENTION), COMPORTATION (T MAH). Бета-фаза період напіввиведення (T 1/2β), об'єм розподілу, зазору та виділення.

Фармакокінетика при нирковій дисфункції

У пацієнтів з кліренсом креатиніну та GT; 10 мл/хв (включаючи пацієнтів на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною печінковою та нирковою функцією, не було суттєвих відмінностей у: у фазі бета (T 1/2β), обсягу розподілу та екскреції.

Літні пацієнти

Фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів до 84 років. Фактор BIC не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамстину гідрохлориду.

Спосіб застосування та дози

Призначений для введення протягом 30-60 хв.

Рибозитин застосовується лише під наглядом лікаря, досвідченого протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід дотримуватися інструкцій щодо його використання.

Придушення функції кісткового мозку пов'язане з підвищеною гематологічною токсичністю хіміотерапії. Лікування препаратом не слід ініціювати, якщо кількість лейкоцитів периферичної крові & lt; 3 × 109 / л та / або кількість тромбоцитів & lt; 75 × 109 / л (див. Розділ "протипоказання").

Монотерапія хронічного лімфоцитарного лейкемії

Рибоститин вводять у дозі 100 мг/м 2 у 1 та 2 дні курсу; Курс повторюється кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентної неходжкінської лімфоми рефрактерної до ритуксимабу.

Рибозитин вводиться у дозі 120 мг/м 2 у 1 та 2 дні курсу; Курс повторюється кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Рібомустін використовується в дозі 120-150 мг/м 2 на 1-й та 2-й день курсу, у дозі 60 мг/м 2 щодня з 1-го до 4-го дня курсу з преднізолоном внутрішньовенно або перорально; Курс повторюється кожні 4 тижні.

Лікування препаратом слід припинити, якщо кількість лейкоцитів периферичної крові & lt; 3 × 109 / л та / або кількість тромбоцитів;

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається 14-20 днів, відновлення-через 3-5 тижнів. Під час терапії рекомендується контролювати кількість крові (див. Розділ "особливості використання").

Для не гематологічної токсичності зниження дози повинно ґрунтуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності під час попереднього курсу лікування. Рекомендується зменшити дозу на 50% на рівні 3 загальних критеріїв токсичності, щоб припинити препарат - на рівні 4 загальних критеріїв токсичності.

При необхідності зменшення дози слід проводити індивідуально на 1-й та 2-й день курсу лікування.

Використання у пацієнтів з порушенням функції печінки

На основі фармакокінетичних даних, для пацієнтів із помірно зниженою функцією печінки не необхідне для пацієнтів із помірно зниженою функцією печінки (1,2 мг/дл).

Зниження дози на 30% рекомендується пацієнтам із помірним порушенням печінки (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2-3 мг/дл). Немає даних для використання у пацієнтів із важким порушенням печінки (рівень білірубіну в сироватці крові & gt; 3 мг/дл) (див. Протипоказання).

Використання у пацієнтів з порушенням функції нирок

На основі фармакокінетичних даних, для пацієнтів з кліренсом креатиніну та GT не необхідно жодна коригування дози; 10 мл/хв. Обмежений досвід використання у пацієнтів із важким порушенням нирок.

Рекомендації щодо підготовки рішення для інфузії.

Під час приготування розчину слід захищати респіраторні органи, шкіру та слизові оболонки медичного персоналу (носити рукавички та захисний одяг). У разі контакту зі шкірою та слизовими оболонками необхідно мити Якщо можливо, рекомендується використовувати одноразову спеціальну захисну техніку з водонепроникною поглинальною поверхнею. Вагітні жінки не повинні розбавляти цитостатики.

Для приготування розчину вміст флакона рибомінузину розчиняється у воді для ін'єкції, як зазначено нижче:

• У флаконі, що містить 25 мг бендамстину гідрохлориду, додайте 10 мл води для ін'єкції, після чого флакон струшується;
• До флакона, що містить 100 мг бендамстину гідрохлориду, додайте 40 мл води для ін'єкції, після чого флакон струшував.

Відразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу рибостину розводить 0,9% розчину хлориду натрію, а кінцевий об'єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Рибозитин можна розбавити лише 0,9% розчином хлориду натрію; Інші рішення для ін'єкції не слід використовувати.

Правила асепсису повинні дотримуватися.

Дітям

Рібомустін не використовується у дітей через відсутність даних про ефективність та безпеку препарату.

Протипоказання

Гіперчутливість до бендамстину гідрохлориду та/або манітолу; період грудного вигодовування; Сильна печінкова недостатність (рівень білірубіну & gt; 3,0 мг/дл); жовтяниця; Сильне придушення кісткового мозку та помітні зміни кількості елементів форми в крові (зменшення кількості лейкоцитів до & lt; 3 × 109 /л та /або тромбоцитів; 75 × 109 /л); хірургічне втручання менше ніж за 30 днів до лікування; інфекції, особливо ті, що супроводжуються лейкопенією; період вакцинації проти жовтої лихоманки

Побічна дія рибомустин

Найпоширенішими побічними реакціями з бендамстузином гідрохлоридом є гематологічні побічні реакції (лейкопенії, тромбоцитопенія), токсичність шкіри (алергічні реакції), конституційні симптоми (лихоманка) та шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювота).

Clas /syste-ma /організація від Meddra	Дуже часто. ≥ 1/10	Часто ≥ 1/100 до & lt; 1/10	Нечасто ≥ 1/1000 До & lt; 1/100	Рідко ≥ 1/10 000 до & lt; 1/1000	Дуже рідкісний & lt; 1/10000	Частота невідома (не може бути оцінена з наявних даних)
Інфекції та інвазії	Інфекція NOS. Включаючи опортуністичні інфекції (наприклад, герпес Зостер, цитомегаловірус, гепатит В)	Пневмо-кістоз Пневмонія	Сепсис	Первинна нетипова пневмонія
Нове утворення Добро- Якісно, злоякісне	Синдром лізису пухлини	Мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз
Кров і лімфатична система	Лейкопенія nos*, тромбоцитопенія, лімфопенія	Кровотеча, анемія, Нейтропенія	Сяйво	Поразка Кістковий мозок	Гемоліз
Імунна система	Реакції гіперчутливості NOS *	Анафілактична реакція, анафілактоїдні реакції	Анафілактичний шок
Нервова система	Головний біль	Безсоння, Запаморочення	Сонливість, Афонія	Смакні розлади, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт
З боку серця	Серцеві функціональні розлади, такі як серцебиття, стенокарія, аритмія	Випоті перикарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність	Тахікардія	Миготлива аритмія
Судинний	Гіпотензія, гіпертонія.	Гострий циркуль- Судинна недостатність	Флебіт
Дихальна система, грудна та середостінна органи.	Легенева дисфункція	Легеневий фіброз
Розлади шлунково-кишкового тракту	Нудота, блю- Вал	Діарея, запор, стоматит	Геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.
Шкіра та підшкірна тканина	Алопеція, Розлади шкіри Нас.	Еритема, дерматит, свербіж, макулопапу-логісна висипка, гіпергідроз	Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, Реакція препарату з еозинофілією та системними симптомами (синдром плаття)*
Розлади репродуктивної системи та молочної залози	Аменорея	Безпліддя
Гепатобіліарні розлади	Печінкова недостатність
Загальні розлади, розлади на місці адміністрації	Запалення слизової оболонки, Слабкість, піруссія.	Біль, лихоманка, зневоднення, анорексія.	Поліорганська недостатність
Лабораторні тести	Зниження гемоглобіну, збільшення креатиніну та сечовини	Підвищення аланіну аміно-транс-фази/ Аспартат-аміно-трансфераза, лужна фосфатаза, рівень білірубіну, гіпокаліємія
Ниркові та сечолярічні розлади	Ниркова недостатність

NOS - не вказано інакше.

* комбінована терапія з ритуксимабом.

Були поодинокі повідомлення про кропив’янку; Місцеве роздратування та тромбофлебіт; Некроз м'яких тканин після випадкового введення поза судин; Пансітопенія; Реактивація вірусу гепатиту В; Синдром лізису пухлини та анафілаксія.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкемії збільшується у пацієнтів, які отримують алкіллюючі засоби (включаючи бендамстин). Поява вторинних пухлин може розвиватися через кілька років після припинення хіміотерапії.

Передозування

Максимальна переносима доза становила 280 мг/м 2 30-хвилинну інфузію рибостину один раз на 3 тижні.

Серцеві події загальних критеріїв токсичності 2 ступеня виявлялися змінами ішемічних ЕКГ та оцінювались як прикордонні дози.

У подальшому дослідженні з 30-хвилинною інфузією рибостину на 1 та 2 курсу кожні три тижні максимальна переносима доза становила 180 мг/м 2. Томсичність, що обмежує дозування, становила тромбоцитопенію 4 ступеня. Серцева токсичність не була токсичністю, що обмежує дозу в цьому режимі лікування.

У випадку передозування можна збільшити прояви побічних реакцій.

Терапевтичні заходи

Не існує специфічної протиотрути. Для виправлення гематологічних побічних ефектів може знадобитися трансплантація кісткового мозку та трансфузійна терапія (тромбоцити, маса еритроцитів) або використання гематологічних факторів росту. Бендамстин гідрохлорид або його метаболіти видаляються незначно під час діалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Не було проведено жодних досліджень in vivo.

У супутньому застосуванні рибозину з мієлосупресивними агентами ефект рибомустину та/або препаратів, що впливають на кістковий мозок, може бути потенційований. Введення будь-якого лікування, яке послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може збільшити токсичний вплив рибостину.

Супутнє використання рибокустину з циклоспорином або такролімусом може призвести до значної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшити вироблення антитіл після вакцинації вакциною в прямому ефірі та збільшити ризик зараження, що може бути смертельним. Ризик збільшується у пацієнтів із ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом CYP 1A2 цитохрому P450 (див. Розділ фармакокінетики). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами CYP 1A2, такими як флюкамін, ципрофлоксацин, ацикловір та циметрид.

Умови зберігання

Зберігайте в місці, захищеному від світла при температурі, що не перевищує 25 ° С. Тримайтеся недоступними дітьми.

Особливі вказівки

Мієлосупресія

Пацієнти, які використовують бендамстин, можуть розвивати мієлосупресію, тому необхідно контролювати рівень лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну та нейтрофілів хоча б раз на тиждень. Курс лікування рибомустіном може бути продовжено, якщо наступні показники: лейкоцити & gt; 4 × 109 / л та тромбоцити & gt; 100 × 109 / L.

Інфекції

Повідомлялося про інфекції з серйозними або смертельними результатами з бендамустином, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені опортуністичними мікроорганізмами (опортуністичними інфекціями), такими як пневмоцистис пневмонія, varicella Zoster та Cytomegalovirus. Повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ), включаючи смертельні випадки.

Обробка гідрохлоридом бендамстину може призвести до тривалої лімфоцитопенії (& lt; 600/мкл) та зменшених CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперних клітин) (& lt; 200/мкл) щонайменше 7-9 місяців після завершення обробки.Lymphocytopenia і зменшується, коли він застосовується, коли він застосовується до більшої кількості CD4-позиційних клітин, що видається більшою мірою. поєднання з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низьким рівнем CD4-позитивним Т-клітинним кількістю, індукованим вживанням бендамстину, більш сприйнятливі до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Т, що пацієнти слід контролювати на симптомах дихального дистресу під час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомити про будь-які нові ознаки інфекцій, включаючи лихоманку або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути припинення терапії гідрохлориду бендамстину.

Під час створення диференціального діагнозу у пацієнтів з новими або погіршенням неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак або симптомів слід оцінити наявність прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Якщо підозрюється ПМЛ, слід проводити відповідні діагностичні тести, а бендамстун слід припинити, поки не буде виключено наявність ПМЛ.

Гепатит В реактивація

Реактивація гепатиту В у пацієнтів із хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування гідрохлоридом бендамстину. У деяких випадках спостерігалося гостра печінкова недостатність, включаючи смертельний результат. Перед початком лікування гідрохлоридом бендамустину пацієнтів слід перевірити на інфекцію ВГС. Перед початком лікування пацієнти з позитивними результатами тестування на гепатит В (включаючи пацієнтів із активним захворюванням) та пацієнти з позитивними результатами щодо інфекції ВГС під час лікування повинні проконсультуватися з лікарем (гепатолог). Носії HBV, що потребують лікування гідрохлоридом бендамстину, слід ретельно стежити за симптомами активних проявів інфекції ВГВ протягом усього курсу терапії та через кілька місяців після закінчення терапії.

Шкірні реакції

Повідомлялося про шкірні реакції, включаючи висип, токсичні реакції шкіри та бульозну екзантему. Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та системні симптоми (синдром плаття) у поєднанні із застосуванням гідрохлориду бендамстину, іноді зі смертельним результатом.

Деякі реакції виникли, коли в поєднанні з іншими протираковими засобами використовували гідрохлорид бендамстину, тому причинно-наслідковий зв’язок не може бути чітко встановлений. Шкірні реакції, що відбулися, можуть прогресувати при тривалому лікуванні, і їхні прояви можуть погіршитися. Якщо шкірні реакції прогресують, рибомостін слід утримувати. У разі сильних шкірних реакцій, коли підозрюється причинно-наслідковий зв’язок з бендамстуном, застосування препарату слід припинити.

Серцеві розлади

Під час лікування гідрохлоридом бендамстину пацієнти з серцевими захворюваннями повинні мати контроль за калію в крові та використовувати препарати калію, якщо рівень калію та ЛТ; 3,5 ммоль/л та електрокардіографічний моніторинг слід проводити.

Повідомлялося про смертельну інфаркт міокарда та серцеву недостатність під час лікування бендамстином. Пацієнтів із захворюваннями серця або в анамнезі серцевих захворювань слід ретельно контролювати.

Нудота, блювота

Антиемітичні препарати слід застосовувати для симптоматичного лікування нудоти та блювоти.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини (TLS) повідомлялося в клінічних випробуваннях. Зазвичай це відбувається протягом 48 год після першої дози препарату і без лікування може призвести до ОПН та смерті. Профілактичні заходи, такі як адекватна гідратація, ретельний моніторинг хімії крові (особливо рівні калію та сечової кислоти) та використання гіпурицимічних засобів (алопуринол та ризбурикаази) застосовуються перед терапією.

Повідомлялося про кілька випадків синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу при супутньому застосуванні бендамстину та алопуринолу.

Анафілаксія

Реакції інфузії на бендамститин часто траплялися в клінічних випробуваннях. Симптоми зазвичай були м'якими і включали лихоманку, озноб, свербіж та висип. Рідко виникли сильні анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнтам слід допитати про свою історію симптомів, характерні для реакцій на інфузію. Для пацієнтів з анамнезами інфузійних реакцій слід враховувати заходи щодо запобігання таких реакцій, включаючи застосування антигістамінів, антисиритиків та кортикостероїдів.

Пацієнти, які зазнали алергічних реакцій III ступеня або вищих, не повинні повторно описувати препарат.

Немеланома рак шкіри

У клінічних випробуваннях було відмічено підвищений ризик виникнення немеланоми раку шкіри (базаломи та плоскоклітинного раку) у пацієнтів, які отримували терапію, що містять бендамститин. Періодичні шкірні обстеження рекомендуються для всіх пацієнтів, особливо пацієнтів із факторами ризику раку шкіри.

Контрацепція

Бендамстин гідрохлорид має тератогенну та мутагенну дію. Жінки повинні застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування. Пацієнтам чоловіків рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 6 місяців після вживання препарату. Перед обробкою гідрохлоридом бендамстину рекомендується розглянути збереження сперми через можливість незворотного безпліддя.

Екстравазація

Якщо відбувається екстравазація, інфузію слід негайно зупинити. Після короткого прагнення голку слід зняти. Площу екстравазації слід охолонути; Підніміть руку там, де відбулася екстравазація. Застосування кортикостероїдів, а також ад'ювантне лікування не спричиняє значного поліпшення.

Використання під час вагітності або лактації.

Вагітність

Немає недостатніх даних про використання рибозину під час вагітності. У доклінічних дослідженнях бендамустін має ембріон/фетитоксичний, тератогенний та генотоксичний вплив. Вагітним жінкам не слід призначати препарат, крім використання для життєво важливих показань. Жінку слід поінформувати про потенційний ризик для ненародженої дитини. Генетичне консультування потрібно, якщо вагітність виникає під час лікування.

Контрацепція

Рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції до та під час лікування.

Пацієнтам чоловіків рекомендується уникати батьківства під час терапії та протягом 6 місяців після вживання препарату. Через можливість незворотного безпліддя, консервація сперми рекомендується перед обробкою гідрохлоридом бендамстином.

Годування грудьми

Невідомо, чи переходить бендамстин у грудне молоко, тому введення бендамстину гідрохлориду під час лактації протипоказане (див. Розділ "протипоказання"). Якщо це стає необхідним використовувати гідрохлорид бендамстину під час лактації, годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції під час руху транспорту автомобіля або інших механізмів

Рибозитин суттєво впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Атаксія, периферична нейропатія та сонливість повідомлялися під час лікування рибомустином (див. Розділ "побічні реакції"). Пацієнтів слід попередити, що якщо виникати такі реакції, слід уникати роботи з автомобільним транспортом та роботи з іншими механізмами.

Термін придатності

3 роки.