Бета-таласемія

Бета-таласемія - гетерогенна група захворювань, що характеризується зменшенням або відсутністю синтезу бета-глобінових ланцюгів. Залежно від тяжкості стану виділяють 3 форми бета-таласемії: велику, проміжну і малу. Тяжкість клінічних проявів прямо пропорційна ступеню дисбалансу глобінових ланцюгів. Залежно від ступеня зниження синтезу бета-глобінових ланцюгів виділяють:

• бета ⁰ -талассемия (бета ⁰ -тал), при якій синтез бета-глобінових ланцюгів повністю відсутня;
• бета ⁺ -талассемия (бета ⁺ -тал), при якій синтез бета-глобінових ланцюгів збережений.

Бета-Талассемия - це найбільш часто зустрічається форма таласемії, обумовлена зниженням продукції бета-ланцюгів.

Даний ген поширений серед представників етнічних груп, що проживають в середземноморському басейні, особливо в Італії, Греції та на середземноморських островах, а також в Туреччині, Індії і Південно-Східної Азії. Від 3 до 8% американців італійського чи грецького походження і 0,5% американців негроидного походження є носіями гена бета-талассемні. Окремі спорадичні випадки захворювання зустрічаються у всіх районах земної кулі, вони є спонтанно що виникли мутаціями або занесені з районів з великою частотою бета-талассемійного гена. Ендемічними по талассемии є ряд районів Азербайджану і Грузії. Подібно серповидно-клітинного гену, ген таласемії поєднується з підвищеною резистентністю до малярії, що може пояснити географічний характер поширеності цього захворювання.

Причини бета-таласемії

Бета-таласемія обумовлена низкою мутацій в локусі бета-глобіну на хромосомі 11, що порушують синтез бета-глобіновой ланцюга. Описано понад 100 мутацій, що призводять до блокади різних стадій експресії гена, включаючи транскрипцію, процесинг мРНК і трансляцію. Промоторні мутації, що обмежують транскрипцію мРНК, і мутації, що порушують сплайсинг мРНК, зазвичай знижують синтез бета-ланцюга (бета ⁺ -талассемия), в той час як нонсенс-мутації в зоні кодування, що викликають передчасну зупинку синтезу бета-глобінових ланцюгів, призводять до повного їх відсутності (бета ⁰ -талассемия).

Патогенез бета-таласемії

Патогенез бета-таласемії пов'язаний як з нездатністю синтезувати адекватну кількість нормального гемоглобіну, так і з наявністю щодо нерозчинних тетрамеров α-ланцюга, які утворюються через недостатню кількість бета-ланцюгів. Внаслідок неадекватного синтезу гемоглобіну виникає гіпохромна мікроцітарная анемія, а в результаті незбалансованого накопичення α-глобінових ланцюгів утворюються α ₄ -тетрамери, які преципітують в країнах, що розвиваються і зрілих еритроцитах. Клітини ретикуло-ендотеліальної системи видаляють внутрішньоклітинні преципітати гемоглобіну з еритроцитів, що призводить до пошкодження останніх, скорочення тривалості їх життя і руйнування ерітрокаріоцітов в кістковому мозку, а ретикулоцитів і еритроцитів периферичної крові в селезінці, розвитку гемолізу. При бета ⁰ -галассеміі в еритроцитах відбувається надмірне накопичення фетального гемоглобіну (HbF, OC ₂ Y ₂ ), У частини хворих також відзначається підвищення вмісту HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF має підвищеною спорідненістю до кисню, в результаті наростає тканинна гіпоксія, порушуються зростання і розвиток дитини. Гемоліз призводить до вираженої еритроїдної гіперплазії і значного розширення обсягу зон кровотворення, що в свою чергу викликає аномалії скелета. Неефективний еритропоез (деструкція ерітрокаріоцітов в кістковому мозку) індукує підвищене всмоктування заліза, тому навіть у хворих таласемією, які не отримували гемотрансфузії, може розвинутися патологічна перевантаження залізом.

Мала форма бета-таласемії

Виникає як наслідок одиничної бета-талассеміческой мутації тільки однієї хромосоми з пари 11. У гетерозиготних пацієнтів хвороба, як правило, протікає безсимптомно, рівень гемоглобіну відповідає нижній межі норми або злегка знижений. Індекси MCV і МСН знижені до типового рівня в 60-70 фл (норма - 85-92 фл) і 20-25 пг (норма - 27-32 пг) відповідно.

Гематологічні характеристики також включають:

• микроцитоз;
• гіпохромія;
• анізопойкілоцітоз з мішеневідностью і базофильной пунктаціей еритроцитів периферичної крові;
• незначне розширення еритроїдного паростка в кістковому мозку.

Збільшення селезінки розвивається рідко і зазвичай виражено незначно.

В гемограмі виявляється гіпохромна гіперрегенераторная анемія різного ступеня тяжкості. У типових випадках до початку корекції анемії за допомогою гемотрансфузій рівень гемоглобіну менше 50 г / л. У хворих проміжної Таласемії рівень гемоглобіну без гемотрансфузін підтримується на рівні 60-80 г / л. В мазку крові виявляють піпохромію еритроцитів, микроцитоз, а також численні химерної форми фрагментовані пойкілоціти і мішеневідние клітини. У периферичної крові виявляють велику кількість нормоцітов (ядерні клітин), особливо після спленектомії.

Біохімічно виявляють непряму гипербилирубинемию; підвищення рівня сироваткового заліза в поєднанні зі зниженням железосвязивающей здатності сироватки. Підвищено рівень лактатдегідрогенази, що відображає неефективність еритропоезу.

Характерною біохімічної рисою є підвищення рівня фетального гемоглобіну в еритроцитах. Рівень його перевищує 70% протягом перших років життя, проте у міру зростання дитини він починає знижуватися. Рівень гемоглобіну А ₂ становить приблизно 3%, проте ставлення НbА ₂ до НbА значно збільшується. У хворих малої таласемії рівень HbF підвищений до 2 - 6%, рівень НbА ₂ підвищено до 3,4-7%, що має діагностичне значення; у деяких хворих є нормальний рівень НbА ₂ і рівень HbF в межах 15-20% (так званий варіант бета-таласемії з високим рівнем фетального гемоглобіну).

Велика таласемія (анемія Кулі) - це гомозиготна по аллелю бета форма (J-таласемії, що протікає у вигляді важкої прогресуючої гемолітичної анемії. Прояви великий таласемії зазвичай починаються в другому півріччі першого року життя. У хворого є виражена блідість шкірних покривів, жовтяниця, важка анемія (гемоглобін - 60-20 г / л, еритроцити до 2 х 10 ¹² / л). Характерні відставання в рості і зміни в кістковій системі, особливо з боку кісток черепа. У хворих є деформація черепа, що призводить до формування «обличчя хворого а еміей Кулі »- баштовий череп, збільшення верхньої щелепи, віддалення очниць і монголоїдної розріз очей, виступання різців та іклів з порушенням прикусу. Рентгенологічно череп в області черепних пазух має характерний вид« hair-on-end »- симптом« волохатого черепа »або« їжачка », так званий голчастий періостоз. У довгих трубчастих кістках розширені кістковомозкові порожнини, кортикальний шар истончен, часті патологічні переломи.

Ранні ознаки великий таласемії - значне збільшення селезінки і печінки, що відбувається за рахунок екстрамедулярного гемопоезу і гемосидероза. При розвитку гиперспленизма на тлі лейко- і тромбоцитопенії часті інфекційні ускладнення, розвивається вторинний геморагічний синдром.

У дітей старшого віку затримується зростання; внаслідок ендокринних порушень у них рідко настає період статевої зрілості.

Серйозним ускладненням захворювання є гемосидероз. Гемосидероз і жовтяниця на тлі блідості обумовлюють зеленувато-коричневого відтінку шкіри. Гемосидероз печінки закінчується фіброзом, який в поєднанні з інтеркурентними інфекціями призводить до цирозу. Фіброз підшлункової залози ускладнюється цукровим діабетом. Гемосидероз міокарда обумовлює розвиток серцевої недостатності; до термінального стану нерідко призводять такі стани, як перикардит і застійна хронічна серцева недостатність.

У нелікованих хворих або у хворих, яким гемотрансфузії проводилися тільки в періоди загострення анемії і гемолізу і недостатньо часто, настає гіпертрофія ерітропоетіческой тканини, локалізованої як в кістковому мозку, так і поза ним. Збільшення числа клітин еритроїдного паростка в кістковому мозку є не щирою гіперплазію паростка, а результатом накопичення неповноцінних еритроїдних елементів. Збільшення їх кількості відбувається за рахунок значного переважання ядерні клітин червоного паростка, а не за рахунок їх дозрівання і диференціювання. Йде накопичення форм, не здатних до диференціювання, які руйнуються в кістковому мозку, тобто в значній мірі відзначається неефективний еритропоез. Більш широко під неефективним еритропоезу розуміють не тільки процес внутрікостномозговое лізису ядерні еритроїдних клітин, але і вихід в периферичну кров функціонально неповноцінних еритроцитів, анемію, відсутність ретикулоцитоза.

Смерть хворого, що перебуває в залежності від постійних гемотрансфузій, зазвичай настає протягом 2-го десятиліття життя; лише деякі з них доживають до 3-го десятиліття. За виживання виділяють три ступеня тяжкості гомозиготной бета-таласемії: важку, розвивається з перших місяців життя дитини і швидко закінчується його загибеллю; хронічну, найбільш часто зустрічається форму захворювання, при якій діти доживають до 5-8 років; легку, при якій хворі доживають до дорослого віку.

Проміжна талассемия (поєднання бета ⁰ - і бета ⁺ мутації).

Цей термін відноситься до хворих, у яких клінічні прояви захворювання за тяжкістю процесу займають проміжне положення між великою і малою формами, зазвичай пацієнти успадковують дві бета-талассеміческіе мутації: одну слабку і одну важку. Клінічно відзначаються жовтяниця і помірна спленомегалія, рівень гемоглобіну становить 70-80 г / л. Відсутність вираженої анемії дозволяє не вдаватися до постійних гемотрансфузій, однак трансфузійна терапія у них може сприяти попередженню помітних косметичних дефектів і кісткових аномалій. Навіть без регулярних трансфузій в організмі цих хворих затримуються великі кількості заліза, в зв'язку з чим може розвиватися гемосидероз. Часто з'являються показання до спленектомії.

Хворі утворюють гетерогенну групу: у деяких є гомозиготні форми захворювання, інші - гетерозиготні носії гена талассемні в поєднанні з генами інших варіантів талассемий (бета, 5, гемоглобін Lepore).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]