Патогенез апластичної анемії

Відповідно до сучасних уявлень, заснованим на численних культуральних, електронно-мікроскопічних, гістологічних, біохімічних, ферментативних методах дослідження, в патогенезі апластичної анемії мають значення три основних механізми: безпосереднє пошкодження поліпотентних стовбурових клітин (ПСК), зміна мікрооточення стовбурової клітини і внаслідок цього гальмування або порушення її функції; імунопатологічні стан.

За сучасними уявленнями, причиною панцнтопеніі на клітинному і кінетичному рівні є значне зниження кількості ПСК і більш зрілих коммітірованних попередників еритро-, миело- і тромбоцітопоеза. Певну роль відіграє і якісний дефект резидуальних стовбурових клітин, що виражається в їх нездатності продукувати адекватну кількість зрілих нащадків. Дефект ПСК є первинним розладом, який проявляється або посилюється при впливі різних етіологічних факторів. Первинність дефекту ПСК, як провідного чинника патогенезу апластичної анемії, грунтується на виявленні у хворих різкого зниження колонієутворюючих здатності клітин кісткового мозку, що зберігається навіть в період клініко-гематологічної ремісії, і виявленні морфологічно дефектних клітин гемопоезу, які свідчать про функціональну неповноцінність ПСК. Встановлено, що при зниженні рівня ПСК більш ніж на 10% від норми виникає дисбаланс процесів диференціації і проліферації з переважанням диференціації, ніж, найімовірніше, і пояснюється зниження колонієутворюючих здібності кісткового мозку. Первинність дефекту ПСК при апластичної анемії підтверджується наступними фактами:

• розвиток апластичної анемії можливо на тлі прийому хлорамфеніколу (левоміцетнна), необоротно ингибирующего включення амінокислот в білки мітохондрій і синтез РНК в клітинах-попередниках кісткового мозку, що призводить до порушення їх проліферації і диференціації;
• променеві впливу викликають загибель частини ПСК і розвинулися в стовбурової системі опромінених зміни можуть бути причиною апластичної анемії;
• доведена ефективність алогенних трансплантації кісткового мозку при апластичної анемії;
• підтверджена зв'язок апластичної анемії з клональний захворюваннями - можлива трансформація апластичної анемії в пароксизмальную нічну гемоглобинурию, мієлодиспластичний синдром, гострий мієлобластний лейкоз.

В даний час вважають, що редукція пулу гематопоетичних попередників опосередкована механізмом запрограмованої клітинної смерті (апоптозом). Причиною розвитку аплазії кровотворення, ймовірно, є підвищений апоптоз стовбурових клітин. Підвищена схильність стовбурових клітин до апоптозу може бути вродженою (такий механізм постулював для вроджених аплазія) або індукованої гіперекспресією проапоптотических генів активованими учасниками імунної відповіді (ідіопатичні аплазії, аплазії після інфузій донорських лімфоцитів) або мієлотоксичними впливами (у-випромінювання). Встановлено, що темпи скорочення пулу попередників і конкретні ефекторні механізми апоптозу відрізняються при різних варіантах А А.

Важливим аспектом патогенезу апластичної анемії є патологія кроветворного мікрооточення. Можливий первинний дефект клітин кровотворного мікрооточення, про що свідчить зменшення колонієутворюючих функції фібробластів кісткового мозку і зміна ультраструктурних і ультрацітохіміческіе показників кістковомозкових клітин стромального мікрооточення. Так, у хворих на апластичну анемію поряд з тотальним жировим переродженням відзначаються загальні для всіх стромальних клітин зміни, незалежно від їх локалізації в паренхімі кісткового мозку. Крім того, виявлено збільшення вмісту мітохондрій, рибосом і полісом в цитоплазмі клітин. Можливий дефект функції строми кісткового мозку, що призводить до зменшення здатності стромальних клітин виділяти гемопоетичні ростові фактори. Істотна роль у зміні кроветворного микроокружения відводиться вірусам. Відомо, що є група вірусів, здатних впливати на клітини кісткового мозку - це вірус гепатиту С, вірус Денге, вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, парвовирус В19, вірус імунодефіциту людини. Віруси можуть впливати на гемопоетичні клітини як безпосередньо, так і через зміну кроветворного мікрооточення, про що свідчить виявлення множинних патологічних включенні в ядрах практично всіх клітин строми за даними електронної мікроскопії. Персистуючі вірусні частинки здатні впливати на генетичний апарат клітин, тим самим спотворюючи адекватність передачі генетичної інформації іншим клітинам і порушуючи міжклітинний взаємодія, що може передаватися у спадок.

Значимі імунологічні механізми розвитку апластичної анемії. Описано різні імунні феномени, мішенню яких може бути гемопоетичних тканину: посилення активності Т-лімфоцитів (головним чином, з фенотипом CD 8) зі збільшенням вироблення інтерлейкіну-2 і пригніченням інтерлейкіну-1, депресія активності природних кілерів, порушення дозрівання моноцитів в макрофаги, підвищення продукції уінтерферона, можливо, наявність антитіл, що пригнічують активність колонієутворюючих клітин. Повідомляється про посилення експресії антигенів гістосумісності DR 2 і про підвищений рівень фактора некрозу пухлини, який є потенційним інгібітором гемопоезу. Зазначені імунологічні зрушення призводять до пригнічення гемопоезу і сприяють розвитку аплазії кровотворення.

Таким чином, в основі розвитку апластичної анемії лежать мультифакторні патологічні механізми.

В результаті шкідливого впливу кістковий мозок хворих на апластичну анемію зазнає ряд істотних змін. Неминучим є зменшення вмісту в ньому пролиферирующих кровотворних клітин, що призводить до вираженого в різній мірі зменшення клітинної (ядерності) кісткового мозку, а також до заміщення кісткового мозку жировою тканиною (жирова інфільтрація), збільшення числа лімфоїдних елементів і клітин строми. У важких випадках відбувається практично повне зникнення кровотворної тканини. Відомо, що тривалість життя еритроцитів при апластичної анемії вкорочена, що, як правило, обумовлено зниженням активності окремих еритроїдних ферментів, одночасно з цим в періоді загострення хвороби відзначається підвищення рівня фетального гемоглобіну. Крім того, встановлено, що відбувається внутрікостномозговое руйнування еритроїдних клітин.

Патологія лейкопоеза проявляється зменшенням числа гранулоцитів і порушенням їх функції, є структурні зміни лімфоїдного пулу в поєднанні з порушенням кінетики лімфоцитів. Знижені показники гуморального імунітету (концентрація іммуноглобінов G і А) і неспецифічних факторів захисту (бета-лізину, лізоцим). Порушення тромбоцітопоеза виражається в тромбоцитопенія, різке зменшення числа мегакаріоцитів в кістковому мозку, різних морфологічних змінах. Тривалість життя тромбоцитів помірно вкорочена.

У патогенезі спадкових апластичні анемій велике значення надається генетичних дефектів і впливу несприятливих впливів на ранніх етапах ембріогенезу. В даний час встановлено, що виникнення спадкових апластичні анемій пов'язано з підвищеною природженою схильністю ПСК до апоптозу. Можливо спадкування анемії Фанконі по аутосомно-рецесивним типом; близько 10-20% хворих народжені від близькоспоріднених шлюбів. Цитогенетичні дослідження, проведені у дітей з анемією Фанконі, виявили виразні зміни в структурі хромосом у вигляді різних хромосомних аберацій (хроматидні розриви, дірки, перебудови, обміни, ендоредуплікаціі), обумовлених змінами в хромосомах 1 і 7 (повна або часткова делеція або трансформація). Раніше вважалося, що в основі патогенезу анемії Фанконі лежить дефект репарації ДНК, оскільки багато агентів, звані кластогенного, застосовуються для діагностики анемії Фанконі, вказуючи на вищезгаданий механізм. Ці агенти (мітоміцін С, діепоксібутан, азотистий іприт) ушкоджують ДНК, викликаючи зшивання між її ланцюжками, всередині ланцюжків і їх розриви. В даний час альтернативної гіпотезою може вважатися припущення, що підвищена чутливість клітин хворих на анемію Фанконі до мітоміцину С пов'язана з ушкодженнями, викликаними радикалами кисню, а не порушеннями в перехресних зв'язках ниток ДНК. Вільні радикали кисню включають супероксидний аніон, пероксид водню і гідроксильний радикал. Вони є мутагенами, а гідроксильний іон, зокрема, може викликати хромосомні порушення і розриви ДНК. Існують різні детоксикаційні механізми для видалення вільних радикалів кисню і захисту клітин від пошкодження. До них відносяться ферментативні системи супероксиддисмутази (СОД) і каталази. Додавання СОД або каталази до лімфоцитів хворих на анемію Фанконі зменшує пошкодження хромосом. Клінічні дослідження з використанням рекомбінантної СОД показали, що при її призначенні в ряді випадків відбувається зменшення числа поломок. Отримані дані послужили підставою для перегляду ролі вільних радикалів кисню в існуванні підвищеної чутливості клітин хворих на анемію Фанконі до мітоміцину С і для вивчення ролі апоптозу в даній ситуації. Мітоміцин З існує в інактивована стані і у вигляді оксиду. Безліч ферментів в клітці може каталізувати втрату одного електрона в молекулі мітоміцину С, яка стає високоактивної. При низькій концентрації кисню, яка існує в клітинах гіпоксірованних клітинних ліній, мітоміцін З реагує з ДНК і призводить до утворення перехресних зшивок. Однак при високій концентрації кисню, яка є типовою для звичайної клітинної культури, мітоміцін З переокісляется киснем з утворенням вільних радикалів кисню, і його здатність утворювати зшивки з ДНК значно редукується. Вивчення апоптозу, проведене за допомогою спеціальних дослідницьких систем, показало, що при низькій (5%) концентрації кисню відмінності у вираженості апоптозу в нормальних клітинах і клітинах хворих на анемію Фанконі відсутні. Однак при високій концентрації кисню (20%), що сприяє утворенню вільних радикалів під впливом мітоміцину С, апоптоз в клітинах хворих на анемію Фанконі більш виражений і якісно інший, ніж в нормальних клітинах.

При анемії Блекфена-Даймонда встановлено, що захворювання не пов'язано ні з втратою здатності мікрооточення до підтримки еритропоезу, ні з реакцією імунної системи проти еритроїдних попередників (дослідження, що підтримують цю гіпотезу, показали трансфузійної-залежну алоімунізації). Найбільш ймовірна гіпотеза виникнення анемії Блекфена-Даймонда - внутрішньоклітинний дефект механізмів сигнальної трансдукції або факторів транскрипції на етапі раннього гемопоезу (найраніший еритроїдної попередник або поліпотентні стовбурова клітина). Такі зміни можуть призвести до посилення чутливості еритроїдних клітин до апоптозу: при культивуванні in vitro без еритропоетину такі клітини входять в запрограмовану клітинну загибель швидше, ніж нормальні клітини від осіб контрольної групи.

Генетика анемії Блекфена-Даймонда: більш ніж 75% випадків - спорадичні, у 25% хворих виявлена мутація гена, розташованого на хромосомах 19ql3, що кодує рибосомальних протеїн S19. Наслідком зазначеної мутації і є виникнення анемії Блекфена-Даймонда. Мутація гена виявлена і при спорадичних, і при сімейних випадках анемії, коли в одній сім'ї спостерігається кілька хворих даної анемією. Сімейні випадки включають явне домінантне успадкування анемії у пробанда і у одного з батьків або виникнення аномалій у народжених один за одним сіблінгов; не виключена можливість аутосомно-рецесивного і зчепленого з Х-хромосомою типів успадкування. Були виявлені випадкові аномалії у більшості хворих на анемію Блекфена-Даймонда, наприклад, аномалії хромосом 1 і 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]