Патогенез ВІЛ-інфекції / СНІДу

Кожен тип вірусів вражає певний тип клітин. Здатність вірусу проникати в клітину визначається наявністю на клітці-мішені рецептора для даного вірусу, а також можливість генома вірусу вбудуватися в геном клітини. Відомо, що на клітці можуть бути рецептори для різних типів вірусів і рецептори для певного вірусу можуть бути на клітинах різних типів.

Рецептором для ВІЛ є диференціювальний антиген СD4, а також неспецифічні, що не залежать від наявності CD4 компоненти. CD4 - глікопротеїдів з молекулярною масою 55 000, за своєю будовою схожий з визначений ними ділянками імуноглобулінів. Аналогічні будова має і білок вірусу gp 120, що і визначає здатність проникнення ВІЛ в клітку. Ступінь ураження клітин, що містять СD4 рецептори, залежить від щільності цих рецепторів на мембрані клітин. Найбільш висока їх щільність на Т-хелперной субпопуляції лімфоцитів, що і визначає патогенез хвороби. Крім основного рецептора для ВІЛ-1 - CD4 - є ще ряд корецепторів, зокрема, Хемокінові рецептори, необхідні для проникнення ВІЛ в клітку. У людини виділено близько 40 подібних білків, їх розділили на альфа і бета-хемокіни. У лабораторії Галло в 1995 році був виділений хемокін з CD8-лімфоцитів і два білки з макрофагів. У 1996 році Бергер відкрив корецептордля ВІЛ, який отримав названіеCXCR4. У 1996 році відкрито ще один корецептор для ВІЛ 1 - CCR5. Було встановлено, що тривалий час контактують з ВІЛ-інфікованими і при цьому не заражають, мають мутації в рецепторі CCR5.

В організмі людини є цілий ряд імунокомпетентних, соматичних та інших клітин, що мають рецептори для ВІЛ.

Оболонка ВІЛ містить білки гістосумісності людини першого та другого класу, тому проникнення вірусу в організм не викликає реакції відторгнення. За допомогою глікопротеїну gр120 вірус фіксується на поверхні клітини-мішені, а гліколротеін gр41 забезпечує злиття вірусної оболонки з мембраною клітини-мішені. Дволанцюжкова РНК вірусу проникає в клітину, де фермент зворотна транскриптаза синтезує ідноцепочечную провірусну ДНК. Потім утворюється дволанцюжкова ДНК, яка за допомогою інтеграли впроваджується в ДНК клітини. Вірусна ДНК стає матрицею, з якої списується РНК, що збирає нову вірусну частку.

Інфекційний цикл ВІЛ

Проникнення ВІЛ найчастіше відбувається через слизові сечостатевої системи. Вірус впроваджується в експресують CD4 інтерстиціальні дендрітіческіе клітини, що знаходяться в шеечно-піхвові епітелії, а також лімфовузлах глоточного лимфоидного кільця в разі орального сексу.

Типи клітин, слабости ВІЛ

Тчп клітин	Тканини і органи
T-лімфоцити, макрофаги	Кров
Клітини Лакгерганса	Шкіра
Фолікулярні деццрітние клітини	Лімфовузли
Alveolyarnıe макрофаги	Легкі
Епітеліальні клітини	Товста кишка, нирки
Кліті шийки матки	Шийка матки
Клітини олігодендроглії	Мозок

Однак, клінічні прояви первинної ВІЛ інфекції в основному обумовлені субпопуляцією вірусу, що проникає в макрофаги. Тропизм ВІЛ до макрофагів визначається взаємодією gр120 з молекулою CCR5 представленої в складі комплексу хемокінових рецепторів макрофагів. Ця субполуляція вірусу носить відповідно назва R5 на відміну від Х4, яка взаємодіє c CXCR4 рецепторами Т-лімфоцитів. ВІЛ-інфіковані клітини зливаються з СD4 + Т-клітинами, приводячи до поширення вірусу в регіонарних лімфовузлах, де вірус виявляється через 2 дня, і через системне кровообіг у віддалені органи (головний мозок селезінка і лімфовузли) через наступні 3 дні після інфікування.

Слизова кишечника також є можливими вхідними воротами інфекції, що було показано в ряді досліджень, що продемонстрували ураження CD4 клітин, розташованих у слизовій кишечника, приводячи до більш непропорційно ранньої втрати Т-клітин в шлунково-кишковому тракті в порівнянні з периферичної кров'ю.

Віремія в експериментальних моделях тварин при інтравагінальному введенні вірусу спостерігалася між 5 і 30 днями інфекції, досягаючи максимуму на момент сероконверсії. Останні дослідження за допомогою РТ-ПЛР, чутливого до 4 копій / мл, показали, що періоду швидкого наростання вірусного навантаження, в 23 з 69 випадків передували 9-25 днів з циркуляцією низьких доз (<100 копій / мл) вірусу.

Іммунопатогенетіческі ВІЛ-інфекція проявляється в першу чергу дефіцитом Т- і В-ланок імунної системи. Поліклональних активація В-лімфоцитів призводить, з одного боку, до гипергаммаглобулинемии, а з іншого - до ослаблення їх здатності продукувати вірус нейтралізуючі антитіла. Підвищується кількість циркулюючих імунних комплексів, з'являються антитіла до лімфоцитів, що ще більше знижує число CD4 + Т-лімфоцитів. Виникають аутоімунні процеси.

Збільшується сумарна концентрація сироваткових імуноглобулінів, але виявляється диспропорція рівнів підкласів імуноглобулінів. Так, зміст IgG1 і IgG3 у хворих збільшується, а концентрація IgG2 і IgG4 істотно зменшується. Очевидно, зниження рівня IgG2 пов'язано з високою сприйнятливістю хворих стафілококів, пневмококів, гемофільної палички.

Таким чином, ураження імунної системи при ВІЛ-інфекції носить системний характер, проявляючись глибокою супресією Т- і В-ланок клітинного імунітету. В ході розвитку ВІЛ-інфекції відбуваються закономірні зміни гіперчутливості негайного та уповільненого типу, гуморального імунітету і факторів неспецифічного захисту, функціональної активності лімфоцитів і моноцитів / макрофагів.

Наростає рівень сироваткових імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, продуктів катаболізму клітинних рецепторів, відбуваються характерні зміни нуклеїнових кислот імунокомпетентних клітин і активності в них ферментів основних обмінних циклів.

Нлрнду з дефіцитом CD4 + лімфоцитів в динаміці хвороби наростає функціональна недостатність CD8 + лімфоцитів, NK-клітин, нейтрофілів. Порушення імунного статусу клінічно проявляється інфекційним, алергічним, аутоімунним і лімфопроліферативним синдромами. Все це визначає в цілому клініку ВІЛ-інфекції.

У початкових стадіях хвороби в організмі виробляються віруснейтралізуючі антитіла, які пригнічують вільно циркулюють віруси, але не діють на віруси, що знаходяться в клітинах {провіруси). З плином часу (обино після 5-6 років) захисні можливості імунної системи виснажуються, відбувається накопичення вірусу в крові.

Цитопатична дію ВІЛ призводить до ураження клітин крові, нервової, серцево-судинної, кістково-м'язової, ендокринної та інших систем, що визначає розвиток поліорганної недостатності, що характеризується розвитком клінічних проявів і неухильним прогресуванням ВІЛ-інфекції.

Сприйнятливість до ВІЛ улюдей загальна і визначається гено-, фенотипическим поліморфізмом індивідуумів, що може проявитися як в обмеженні можливості інфікування ВІЛ, так і в прискоренні або зниженні темпів розвитку клінічних симптомів інфекції. Виявлено міжрасові відмінності в динаміці зараження і прогресування ВІЛ-інфекції. Найбільш вопріімчівость до ВІЛ представники негроїдної раси, менш - європейці і найменш - монголоїди.

Інкубаційний період при ВІЛ-інфекції триває від 2 тижнів до 6 і більше місяців, після чого в 50-70% випадків настає період первинних клінічних проявів у вигляді загального вірусного синдрому: лихоманки (9б%), лимфааденопатии (74%), еритематозно-макулопапулезной висипу на обличчі, тулубі, кінцівках (70%), міалгії або артралгії (54%). Рідше зустрічаються інші симптоми, такі як діарея, головний біль, нудота, блювота, збільшення печінки і селезінки. Неврологічні симптоми зустрічаються приблизно у 12% хворих і характеризуються розвитком менінгоенцефаліту або асептичного менінгіту.

Гостра фаза ВІЛ-інфекції триває від декількох днів до 2 місяців і часто залишається нерозпізнаною через схожість її проявів з симптомами грипу та інших поширених інфекцій. Крім того, у частини хворих вона протікає безсимптомно. Мікробіологічно, цей період характеризується прогресивним наростанням вірусного навантаження в крові, периферичних тканинах і секретується рідинах, що перевищує, за даними досліджень, 10 ⁸ копій / мл. Епідеміологічно, період первинної ВІЛ інфекції небезпечний як в зв'язку з високою инфекционностью біологічних рідин організму (кров, сперма, слина, виділення слизових), так і через непоінформованість носія інфекції, продовжує вести спосіб життя «високого ризику». Визначення РНК ВІЛ методом полімеразної ланцюгової реакції дозволяє підтвердити діагноз Антитіла до ВІЛ в цей період можуть не виявлятися, вони з'являються через 1 місяця після зараження у 90-95% інфікованих, через 6 місяців -у залишилися 5-9%, і в більш пізні терміни - у 0,5-1%.

Наступний період інфекція ВІЛ характеризується персистированием вірусу в організмі за рахунок інтеграції в геном уражених клітин. На даній. Етапі розвиток вірус-специфічного імунітету відбувається в основному за рахунок CD8 + цитотоксичних лімфоцитів і супроводжується 100-1000 кратним зниженням змісту РНК вірусу в циркуляції до рівноважної точки і pазрешеніем гострих вірусних симптомів у пацієнта до б місяців. Набагато peже після гострої інфекції починається стадія персистуючої генераліеованной лимфаденопатии (ПГЛ), і у виняткових випадках хвороба відразу прогресує аж до стадії СНІДу.

ПГЛ характеризується збільшенням лімфовузлів а двох і більше групах до 1 см і більше у дорослих і до 0,5 см у дітей (за винятком пахових лімфовузлів у дорослих), що зберігається не менше 3-х місяців. Найбільш часто збільшуються шийні, потиличні, пахвові лімфовузли.

Клінічно розрізняють два варіанти природного перебігу ВІЛ-інфекції: типове прогресуюче і тривалий непрогресуюче. У першій групі при природному перебігу захворювання спостерігається прогресивне зниження Т-клітин, що в свою чергу порушує розвиток противірусного відповіді.

До другої групи неофіційно відносять ВІЛ-інфікованих осіб, заражених не менше 8 років тому, але мають число CD4 понад 500 / смЗ і які не отримують антіретроаірусную терапію. Відмінною рисою цитології даної групи хворих є наявність проліферативних відповідей ВІЛ-специфічних Т-хелперів.

Недавні дослідження відповіді на первинну інфекцію показали, що проведення терапії на ранніх етапах після сероконверсії призводить до 10-20-кратного збільшення числа високо-активованих CD38 + і пролиферирующих Ki-67 + клітин CD4Т-клітин, що експресують Хемокінові рецептор CCR5. Дані клітини також активно секретують інтерферон гамма у відповідь на стимуляцію ВІЛ антигенами. При пізньому початку терапії ВІЛ встигає у нічтоже популяцію попередників даних клітин, приводячи до різкого зниження противірусного відповіді і неможливості його відновлення.

Ряд досліджень також описав наявність популяції людей, несприйнятливих до ВІЛ інфекції, незважаючи на постійний контакт вірусом. Генетичні тести показали, що існують 9 генів, потенційно пов'язаних з резистентністю до ВІЛ. Серед них 4 були пов'язані з функцією Т-клітин, включаючи ген CCR2, CCR5, MIP1A, ІЛ-2. Дослідження аллели CCR5d32, що містить делецию нуклеотидів в основному рецепторі ВІЛ, показали зниження чутливості до вірусу, що приводить до більш повільної прогресії і, таким чином, формуванню успішного Т-клітинного імунітету проти вірусу.

Слідом за цими стадіями, загальна тривалість яких може варіювати від 2-3 до 10-15 років, починається хронічна фаза ВІЛ інфекції, яка характеризується різними інфекціями вірусної, бактеріальної, грибкової природи, які поки ще протікають досить сприятливо ікупируются звичайними терапевтичними засобами. Виникають повторні захворювання верхніх дихальних шляхів - отит, синусит, трахеобронхіт; поверхневі ураження шкіри - локалізована шкірно-слизова форма рецидивуючого простого герпесу, рецидивний оперізувальний герпес, кандидоз слизових оболонок, дерматомікози, себорея.

Потім ці зміни стають більш глибокими, не реагують на стандартні методи лікування, набуваючи затяжний характер. Хворі втрачають у вазі, з'являються лихоманка, нічні поти, діарея.

На тлі наростаючої імуносупресії розвиваються важкі прогресуючі хвороби, які не зустрічаються у людини з нормально функціонуючою імунною системою. Це хвороби ВООЗ визначила як СНІД-індикаторні або опортуністичні інфекції.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],