Діагностика затримки статевого дозрівання

З'ясовують наявність стигм спадкових і вроджених синдромів та особливостей статевого дозрівання обох батьків і найближчих родичів (I і II ступеня споріднення). Сімейний анамнез слід збирати в процесі бесіди з родичами пацієнтки, в першу чергу з матір'ю. Оцінюють особливості внутрішньоутробного розвитку, протягом періоду новонародженості, темпи зростання і психосоматичного розвитку; з'ясовують умови життя і особливості харчування дівчинки з моменту народження, дані про фізичних, психологічних і емоційних навантаженнях; уточнюють вік і характер операцій, перебіг і лікування захворювань, перенесених за роками життя. Особливу увагу слід приділяти інформації про наявність безпліддя і ендокринних захворювань у родичів. А також інфекційних і соматичних захворювань у дитини в перший рік життя, захворювань центральної нервової системи, черепно-мозкових травм, так як наявність у дівчаток цих станів і захворювань достовірно підвищує ймовірність несприятливого прогнозу відновлення функції репродуктивної системи. У більшості дівчаток з сімейною формою затримки статевого дозрівання відзначають в анамнезі пізніше менархе у матері і інших найближчих родичок і запізніле і уповільнене статеве оволосіння або розвиток зовнішніх статевих органів у батьків. У хворих з синдромом Каллманна слід уточнити наявність в сім'ї родичів зі зниженим нюхом або з повною аносмія.

Матері дівчаток з дисгенезією статевих залоз нерідко вказують на дії на них під час вагітності шкідливих хімічних речовин і фізичних факторів, високу або часту променеве навантаження (рентгенівське, надвисокочастотне, лазерне і ультразвукове опромінення), на обмінні і гормональні порушення, інтоксикацію на тлі прийому ембріотоксичність препаратів і наркотичних речовин, перенесені гострі інфекційні захворювання, особливо вірусної природи.

До пубертатного віку розвиток дитини з XY-дисгенезією гонад не відрізняється від однолітків. У підлітковий період, незважаючи на своєчасне статеве оволосіння, розвиток молочних залоз відсутня, менархе не виникає.

Фізикальне обстеження

Включає загальний огляд, вимірювання зросту і маси тіла. При цьому фіксують особливості розподілу і ступінь розвитку підшкірно-жирової тканини, зростання і масу тіла зіставляють з регіонарними віковими нормативами; відзначають ознаки спадкових синдромів, рубці після перенесених операцій, в тому числі на черепі.

Стадії статевого дозрівання дівчинки оцінюють з урахуванням ступеня розвитку молочних залоз і статевого (лобкового) оволосіння (критерії Таннера 1969 року з сучасними поправками).

При огляді зовнішніх статевих органів поряд з лінією росту волосся на лобку оцінюють форму і розміри клітора, великих і малих статевих губ, особливості будови дівочої пліви і зовнішнього отвору уретри. Звертають увагу на забарвлення шкіри статевих губ, колір слизової оболонки передодня піхви, характер виділень із статевих шляхів. Огляд стінок піхви і шийки матки (вагіноскопія) слід проводити, використовуючи спеціальні тубуси або дитячі дзеркала різних розмірів з освітленням. З метою зниження ймовірності діагностичних помилок ректоабдомінальное дослідження доцільно проводити після очисної клізми напередодні огляду.

Лабораторні дослідження

Визначення рівня гормонів в крові.

• Визначення рівня ФСГ, ЛГ, естрадіолу і дегідроепіандростерона сульфату (а також за показаннями - тестостерону. Кортизолу, 17-гидроксипрогестерона, прегненолона, прогестерону, соматотропіну, пролактину, ТТГ, вільного тироксину, антитіл до тиреоїдної пероксидази) дозволяє уточнити гормональні порушення, що лежать в основі затримки статевого дозрівання. При конституціональної затримки статевого дозрівання і гіпогонадотропного гипогонадизме спостерігають зниження концентрації ЛГ і ФСГ. При первинному ураженні гонад у дівчат у віці 11-12 років рівень гонадотропних гормонів у багато разів перевищує верхню межу норми для жінок репродуктивного віку. У всіх хворих із затримкою статевого дозрівання рівень естрадіолу відповідає допубертатного значенням (менше 60 пмоль / л). Зміст дегідроепіандростерона сульфату у дівчаток з гіпергонадотропним гипогонадизмом відповідає віку, при гіпогонадотропного гипогонадизме, в тому числі функціональному, його рівень нижче вікової норми.

• Проба з агоністами (аналогами) ГнРГ (у хворих з кістковим віком менше 11 років не інформативно). Дослідження проводять в ранкові години після повноцінного сну. Оскільки секреція гонадотропінів має імпульсний характер, вихідні значення ЛГ і ФСГ слід визначити двічі - за 15 хв і безпосередньо перед введенням гонадолиберина. Базальну концентрацію розраховують як середньоарифметична двох вимірів. Препарат для щоденного використання, що містить аналог ГнРГ, швидко вводять одноразово внутрішньовенно в дозі 25-50 мкг / м ² (зазвичай 100 мкг) з забором венозної крові початково, через 30, 45, 60 і 90 хв. Порівнюють вихідний рівень гонадотропінів з будь-якими трьома найвищими стимульований значеннями. Максимальне підвищення рівня ЛГ визначають, як правило, через 30 хв після введення препарату, ФСГ - через 60-90 хв. Підвищення рівня гонадотропінів (однакове для ЛГ і ФСГ) до значень вище 5 МО / л вказує на достатні резервні і функціональні можливості гіпофіза у хворих з функціональною незрілістю і захворюваннями гіпоталамуса. Щодо підвищення рівня ФСГ до 10 МО / л і більше і його переваги над рівнем ЛГ можна констатувати швидке менархе (в рік обстеження). Навпаки, переважання стимульованого рівня ЛГ над змістом ФСГ є частим ознакою часткових ферментативних дефектів синтезу статевих стероїдів у хворих із затримкою статевого дозрівання. Відсутність динаміки або незначне підвищення стимульованого рівня гонадотропінів (нижче пубертатних значень 5 МО / л) свідчать про знижених резервних можливостях гіпофіза у хворих з гіпопітуїтаризмом вродженої або органічної природи. Негативна проба не дозволяє диференціювати патології гіпоталамуса і гіпофіза. Гіперреактивність (в 30 разів і більше) підвищення рівня ЛГ у відповідь на введення ГнРГ передбачає несприятливий прогноз відновного негормонального лікування дівчат з затримкою статевого дозрівання. У той же час гіперсекреція гонадотропних гормонів на введення агоніста (аналога) ГнРГ (підвищення рівня ЛГ і ФСГ до 50 МО / л і більше), в тому числі у хворих з початково допубертатного рівнем гонадотропінів, характерна для затримки статевого дозрівання внаслідок вродженої або придбаної недостатності яєчників.
• Визначення рівня естрадіолу в венозної крові через 4 год і 5-7 діб після введення аналога ГнРГ. Достовірне підвищення естрадіолу визначають у дівчаток з функціональної затримкою статевого дозрівання і вродженими дефектами рецепторів ГнРГ.
• Визначення рівня ЛГ кожні 20-30 хв в нічні години або сумарної добової його екскреції з сечею. Підвищення нічної секреції ЛГ у хворих з вмістом гонадотропінів в сироватці крові на допубертатном рівні дозволяє діагностувати конституційний варіант ЗПС, а відсутність відмінностей між нічним і денним рівнем ЛГ - гіпогонадотропний гипогонадизм.
• Цитогенетическое дослідження (визначення каріотипу) проводять для своєчасного виявлення Y-хромосоми або її фрагментів у хворих з гіпергонадотропной затримкою статевого дозрівання. При молекулярно-генетичному дослідженні приблизно у 20% хворих виявляють мутації гена SRY.
• Визначення аутоантитіл до антигенів яєчників при підозрі на аутоімунних природу яєчникової недостатності.

Інструментальні методи

• Ехографія органів малого таза у дівчаток з функціональної затримкою статевого дозрівання дозволяє оцінити ступінь розвитку матки і яєчників, в тому числі виявити збільшення діаметра порожнинних фолікулів у відповідь на пробу з агоністами ГнРГ. При конституціональної формі затримки статевого дозрівання матка ігонади добре візуалізуються, мають допубертатного розміри, у більшості хворих в яєчниках визначають одиничні фолікули. При гіпогонадотропного гипогонадизме матка і яєчники різко недорозвинені, а при гіпергонадотропний гипогонадизме замість яєчників або тестикулов виявляють тяжі, позбавлені фолікулярного апарату, передньозадній розмір яких не перевищує 1 см (при відсутності пухлини в гонаде).
• Ехографія щитовидної залози і внутрішніх органів (за показаннями) у хворих з хронічними соматичними та ендокринними захворюваннями.
• Ехографія молочних залоз. Картина відповідає періоду відносного спокою, характерному для дівчаток допубертатного віку.
• Рентгенографія лівої кисті і зап'ястя для визначення кісткового віку і прогнозу зростання. При конституціональної затримки статевого дозрівання кістковий вік, зріст, статеве дозрівання відповідають один одному. При ізольованій гонадотропной або гонадной затримці статевого дозрівання кістковий вік значно відстає від календарного, не перевищуючи 11,5-12 років до моменту фізіологічного завершення пубертатного періоду.
• МРТ головного мозку дає можливість уточнити стан гіпоталамо-гіпофізарної області при гіпогонадотропному формі затримки статевого дозрівання. Сканування області гіпофіза і гіпоталамуса малим кроком, в тому числі доповнене контрастуванням судинної мережі, дозволяє виявити пухлини діаметром більше 5 мм, вроджену і придбану гіпоплазію або аплазию гіпофіза і гіпоталамуса, аномалії судин мозку, ектопію нейрогипофиза, відсутність або виражене недорозвинення нюхових цибулин у хворих з синдромом Каллманна.
• Рентгенографія черепа - достовірний інформативний метод діагностики пухлин гіпоталамо-гіпофізарної області, деформують турецьке сідло (розширення входу, руйнування спинки, збільшення розмірів, потоншення і деформація контуру стінок і дна).
• Денситометрія (рентгенівська абсорбціометрія) показана всім дівчаткам із затримкою статевого дозрівання з метою ранньої діагностики дефіциту мінеральної щільності кісткової тканини.
• Офтальмоскопія має діагностичну цінність для діагностики специфічного пігментного ретиніт у хворих з синдромом Лоренса-Муна-Барді-Бідля, дефектів колірного зору і колобоми сітківки у хворих з синдромом Каллманна, ретинопатії у хворих із затримкою статевого дозрівання при цукровому діабеті, хронічній печінкової і ниркової недостатністю, а визначення полів зору - для оцінки ступеня пошкодження перехрещення зорових нервів пухлинами головного мозку.
• Перевірка слуху при підозрі на ізольований дефіцит гонадотропінів або синдром Тернера з мінімальними клінічними проявами.
• Перевірка нюху при підозрі на синдром Каллманна у хворих з гіпогонадотропним гипогонадизмом.

Диференціальна діагностика

Конституціональна форма ЗПС

Батьки дівчаток з затримкою статевого дозрівання мають аналогічні темпи статевого дозрівання і зростання (в 2 рази частіше матері). У хворих відзначають відставання зростання і маси тіла з 3 до 6 міс життя, що призводить до помірної затримки фізичного розвитку у віці 2-3 років. На момент обстеження зростання дівчаток, як правило, відповідає 3-25-центільним показниками здорових ровесниць. Можливе зменшення співвідношення верхньої і нижньої частин тіла через більш тривалого зростання нижніх кінцівок при уповільненому окостенінні епіфізів трубчастих кісток. Швидкість лінійного росту при даній формі затримки статевого дозрівання становить не менше 3,7 см / г. Пубертатний стрибок росту менш виражений і доводиться на вік від 14 до 18 років. Маса тіла хворих відповідає віковим нормативам, але фігура залишається інфантильною за рахунок слабкого накопичення підшкірного жиру на стегнах і сідницях. Біологічний вік відстає від хронологічного на 1,6-4 м Відсутні соматичні аномалії, розвиток всіх органів і систем відстає на рівну кількість років (ретардация). Характерна особливість конституціональної форми затримки статевого дозрівання - відповідність фізичного (зростання) і статевого (молочні залози і лобкової оволосіння) дозрівання рівнем біологічної зрілості (кістковий вік) і однакове відставання цих параметрів від календарного віку. При гінекологічному огляді визначають недостатній розвиток великих і малих статевих губ, тонку слизову оболонку вульви, піхви і шийки матки, недорозвинення матки.

Гіпогонадотропний гипогонадизм

• У клінічній картині ознаки значної затримки статевого дозрівання поєднуються з симптомами хромосомних захворювань, неврологічними симптомами (при об'ємних, посттравматичних і постзапальні захворюваннях ЦНС), характерними змінами психічного статусу (нервова анорексія і булімія), специфічними ознаками ендокринних і важких хронічних соматичних захворювань.
• У дівчаток з синдромом Каллманна фізичний розвиток не відрізняється від регіональних вікових нормативів. Затримка статевого дозрівання має виражений характер. Найбільш частою ознакою синдрому є аносмия або гипосмия. Можливі туговухість, церебральна атаксія, ністагм, епілепсія, а також вади розвитку (ущелина губи або твердого піднебіння, непарний різець верхньої щелепи, аплазія або гіпоплазія цибулини зорового нерва і нирки, вкорочення кісток п'ясті).
• У хворих з синдромом Прадера-Віллі з раннього дитинства виявляють такі ознаки, як м'язова гіпотонія новонароджених, напади летаргії, гиперфагия, карликовість, зменшення розмірів рук і ніг і вкорочення пальців, булімія і патологічне ожиріння, помірна розумова відсталість, виражене упертість і занудство. Дівчата мають характерні риси обличчя (мигдалеподібний розріз близько посаджених очей, вузьке обличчя, трикутний рот).
• При синдромі Лоренса-Муна-Барді-Бідля найбільш значущим ознакою, крім карликовості і раннього ожиріння, є пігментний ретиніт і колобома сітківки очей. У числі інших симптомів захворювання відзначають спастическую Параплегія новонароджених, полідактилія, кістозна дисплазію нирок, розумову відсталість, цукровий діабет.
• У дівчаток з синдромом Расселла відзначають виражене відставання фізичного розвитку (карликовість) і відсутність статевого дозрівання, асиметрію розвитку скелета, в тому числі лицьових кісток черепа, характерне трикутне обличчя внаслідок недорозвинення нижньої щелепи (гіпогнатіі) і пігментні плями кавового кольору на шкірі тулуба.
• Синдром хенд-Шюллер-Крісчен, викликаний множинної ектопією і проліферацією гістіоцитів в мозку, в тому числі в гіпоталамусі, ніжці і задньої долі гіпофіза, на шкірі, у внутрішніх органах і кістках, проявляється у вигляді відставання зростання і затримки статевого дозрівання, нецукрового діабету і симптомів ураження відповідних органів і тканин. При інфільтрації орбіти спостерігають екзофтальм, кісток щелепи - втрату зубів, скроневих і сосковидних кісток - хронічні середні отити і зниження слуху, кісток кінцівок і ребер - еозинофільні гранульоми і переломи, у внутрішніх органах спостерігаються симптоми множинного пухлинного росту.
• Наявність вродженої мутації гена рецептора ГнРГ можна припустити у дівчаток, які не мають ніяких інших причин затримки статевого дозрівання, але при обстеженні яких виявлено виражені прояви дефіциту естрогенних впливів. Нормальний або помірно знижені рівні ЛГ і ФСГ (зазвичай нижче 5 МО / л) при утриманні інших гормонів гіпофіза в межах норми і відсутності аномалій розвитку.
• На відміну від конституціональної затримки статевого дозрівання, ознаки гіпогонадотропного гипогонадизма не зникають з віком.

Гіпергонадотропний гіпогонадизм

• При синдромі Тернера і його варіантах найбільш навантажені патологічними ознаками хворі з так званої типовою формою дисгенезії гонад, що мають структурні аномалії єдиною Х-хромосоми (Х-моносомія), особливо її короткого плеча. При народженні ці діти мають низьку масу тіла і лімфатичний набряк рук і ніг (синдром Бонневі-Улльріха). Темпи зростання до 3 років відносно стабільні і незначно відрізняються від норми, але кістковий вік у хворих 3 років відстає на 1 рік. Надалі уповільнення темпів зростання прогресує, і кістковий вік відстає сильніше. Пубертатний стрибок росту зрушать до 15-16 років і не перевищує 3 см. Типові зовнішні прояви синдрому Тернера: непропорційно велика щитоподібна грудна клітка з широко розставленими сосками нерозвинених молочних залоз; вальгусная девіація ліктьових і колінних суглобів; множинні родимі плями або вітіліго; гіпоплазія кінцевих фаланг IV і V пальців і нігтів; коротка «шия сфінкса» з крилоподібними складками шкіри, що йдуть від вух до плечового відростка ( «ластовідние» шия); деформація вушних раковин і низька лінія росту волосся на шиї. Риси обличчя змінені в результаті косоокості, монголоїдного розрізу очей (епікантус), опущення верхньої повіки (птоз), деформації зубів, недорозвинення нижньої щелепи (мікро- і ретрогнатия), є готичне небо. У хворих з синдромом Тернера часто відзначають отити і зниження слуху, дальтонізм, вроджені вади серця, аорти (коарктація і стеноз гирла) і сечовивідних органів (підковоподібна нирка, ретрокавальное розташування сечоводів, їх подвоєння, одностороння аплазія нирки). Також спостерігають гіпотиреоз, автоімунний тиреоїдит та цукровий діабет. При стертих формах більшість стигм НЕ проявляется.Однако уважний огляд навіть пацієнток нормального росту дозволяє виявити неправильну форму вушних раковин, готичне або високе небо, низький ріст волосся на шиї і гіпоплазію кінцевих фаланг IV і V пальців рук і ніг. Будова зовнішніх і внутрішніх статевих органів жіноче, але великі і малі статеві губи, піхву і матка різко недорозвинуті. На кордоні входу в малий таз визначають недорозвинені статеві залози у вигляді ехонегатівних тяжів. Близько 25% дівчаток з синдромом Тернера мають спонтанне статеве дозрівання і менархе, що обумовлено збереженням до моменту народження достатньої кількості ооцитів. В пубертатному періоді для менструирующих хворих характерні маткові кровотечі.
• «Чистий» форма дисгенезії гонад проявляється різко вираженим статевим інфантилізмом при відсутності аномалій розвитку м'язової, кісткової та інших систем. Зазвичай хворі мають нормальний ріст і жіночий фенотип як при каріотипі 46.ХХ. Кістковий вік хворих з «чистою» формою дисгенезії гонад відстає від календарного віку, але це відставання менш виражено, ніж при синдромі Тернера.
• 46, ХУ-дисгенез статевих залоз слід диференціювати від центральної форми затримки статевого дозрівання, чистої форми дисгенезії гонад при жіночому наборі статевих хромосом і інших форм XY-реверсії статі. Від центральних форм затримки статевого дозрівання хворі з XY-дисгенезією відрізняються високим вмістом гонадотропних гормонів в крові, меншими розмірами статевих залоз (за даними ехографічного дослідження) і відсутністю в них фолікулярного апарату, великим відставанням біологічного віку від календарного (на 3 роки і більше), відсутністю патології ЦНС. Від «чистої» форми дисгенезії гонад, що не супроводжується реверсією статі, хворі з XY-дисгенезією відрізняються негативним статевим хроматином і наявністю Y-хромосоми в каріотипі. У таких пацієнтів можлива вирилизация зовнішніх статевих органів. Від хворих з помилковим чоловічим гермафродитизмом, у яких і гонадний, і гормональний підлогу чоловічі, пацієнтки з XY-дисгенезією відрізняються наявністю похідних Мюллерова проток, розташуванням дісгенетічних статевих залоз в черевній порожнині, гіпергонадотропінеміей на тлі низького рівня естрадіолу і тестостерону.

Показання до консультації інших фахівців

Консультація у генетика при гіпергонадотропной формі затримки статевого дозрівання для генеалогічного і цитогенетичного досліджень.

Для хворих із затримкою статевого дозрівання необхідна консультація у ендокринолога для уточнення діагнозу, особливостей перебігу та терапії цукрового діабету, синдрому гіперкортицизму, патології щитовидної залози, ожиріння, а також для уточнення причин низькорослості і вирішення питання про можливість терапії рекомбінантним гормоном росту.

Для хворих з гіпогонадотропним гипогонадизмом показана консультація у нейрохірурга для вирішення питання про оперативне лікування при виявленні об'ємних утворень в головному мозку.

Консультація у вузьких фахівців-педіатрів з урахуванням системних захворювань, що викликали затримку статевого дозрівання.

Консультація у психотерапевта для лікування нервової та психогенної анорексії і булімії.

Консультація у психолога для поліпшення психосоціальної адаптації дівчаток з затримкою статевого дозрівання.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],