Патогенез запальної міопатії

Наявність запальних інфільтратів при дерматомиозите, поліміозиті і міозиті з включеннями насамперед свідчить про важливість аутоімунних механізмів в патогенезі цих захворювань. Дослідження антигенів HLA показали, що у хворих з дерматомиозитом і поліміозитом частіше зустрічається антиген HLA-DR3 в нерівноважному зчепленні з HLA-B8. Проте, ні при одному з цих захворювань не вдалося виявити антиген, який був би досить специфічний, щоб задовольняти критеріям аутоімунного захворювання.

При дерматомиозите виявляється важка ангіопатія внутрішньом'язових судин з вираженою інфільтрацією В-лімфоцитами, а в стінці судин перимизия - відкладення імуноглобулінів і СЗ-компонента комплементу. Компоненти мембраноатакующего комплексу (МАК) комплементу С5b-9 можуть виявлятися імуногістохімічно за допомогою світлової та електронної мікроскопії. Присутні також макрофаги і цитотоксичні Т-лімфоцити, але в меншому ступені. Ці дані свідчать про те, що комплемент-залежну пошкодження внутрішньом'язових капілярів опосередковано імуноглобулінами або імунними комплексами і, ймовірно, призводить до зниження щільності капілярів з розвитком ішемії, мікроінфарктів і подальшим запальним ураженням м'язів. При дерматомиозите (але не при поліміозиті) виявляються локальні відмінності в активності цитокінів при дослідженні експресії сигнального трансдуктора і активатора транскрипції 1 (СТАТ 1). Особливо висока концентрація цієї сполуки в атрофічних періфасцікулярних м'язових волокнах. Оскільки відомо, що гамма-інтерферон активує СТАТ 1 in vitro, можливо, що він, поряд з ішемією, викликає розвиток патологічних змін в періфасцікулярних м'язових волокнах при дерматомиозите.

При поліміозиті, на відміну від дерматоміозиту, гуморальні імунні механізми менш важливі, ніж клітинні, а головною метою для імунної атаки є ендомізій, а не перимизия. Чи не зазнали некрозу м'язові волокна оточені і інфільтровані СD8 ⁺ - цитотоксичними лімфоцитами, олігоклональних яких виявляється при типування Т-клітинних рецепторів. В-лімфоцити, СD ⁺ лімфоцити і макрофаги рідше зустрічаються в уражених зонах ендомізія. Ці дані свідчать про те, що пошкодження м'язових волокон при поліміозиті опосередковано цитотоксическими СD8 ⁺ -лімфоцитів, які розпізнають антигенні пептиди, пов'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (ГКГ) I на поверхні м'язових волокон. Один з механізмів ушкодження м'язових волокон цитотоксическими клітинами полягає у виділенні медіатора перфорина. При дослідженні біоптатів м'язів, отриманих у хворих з дерматомиозитом і поліміозитом, з використанням полуколичественной ПЛР, імуногістохімічного методу і конфокальної лазерної мікроскопії виявлено, що майже у 50% СD8 ⁺ -лімфоцитів вектор орієнтації перфорина спрямований в бік м'язового волокна, з яким ці лімфоцити контактують. При дерматомиозите перфорин в цитоплазмі запальних Т-клітин був орієнтований більше хаотично. Таким чином, взаємодія між антигеном на поверхні м'язового волокна і рецептором Т-клітини може ініціювати секрецію перфорина, який і викликає ушкодження м'язових волокон при поліміозиті.

Інший можливий механізм пошкодження м'язових волокон пов'язаний з активацією Fas, яка ініціює каскад програмованої загибелі клітин (апоптозу). Цей процес був досліджений у трьох хворих з дерматомиозитом, п'яти хворих з поліміозитом, чотирьох хворих з MВ і трьох хворих з м'язовою дистрофією Дюшенна (МДД). Fas не був виявлений в м'язах контрольної групи, але виявлявся в м'язових волокнах і запальних клітинах при всіх чотирьох захворюваннях. При поліміозиті і MВ Fas виявлявся в більш високому відсотку м'язових волокон, ніж при дерматомиозите і МДЦ. Однак при поліміозиті і міозиті з включеннями в більш високому відсотку волокон виявлявся також і В12, який захищає клітини від апоптозу. Таким чином, потенційна чутливість до Fas- индуцированному апоптозу може врівноважуватися посиленням захисної дії В12. Слід зауважити, що в даний час немає доказів, що в м'язових волокнах або запальних клітинах при поліміозиті, дерматомиозите або міозиті з включеннями розвивається каскад апоптозу.

Некроз м'язових волокон має місце і при поліміозиті, але поступається по значимості не-некротичного пошкодження волокон. У зонах некрозу можуть переважати макрофаги, тоді як CD8 + лімфоцити зустрічаються значно рідше. Таким чином, при поліміозиті може також мати місце гуморальний імунний процес, при якому ушкодження м'язових волокон опосередковано антитілами і, можливо, комплементом, а не цитотоксическими Т-лімфоцитами.

Антиген, що запускає імунну реакцію при поліміозиті, в даний час залишається невідомим. Передбачалося, що провокують роль можуть грати ті чи інші віруси, проте всі спроби ізолювати специфічні вірусні антигени з м'язів при поліміозиті закінчилися невдачею. Проте, існують припущення, що віруси все ж можуть брати участь в ініціації аутоімунної реакції проти м'язових антигенів у схильних осіб. Включення при міозиті з включеннями були спочатку визначені як «міксовірусоподобние структури», але в подальшому підтверджень вірусного походження включень або філаментів при Mstrong знайдено не було. Проте при міозиті з включеннями, як і при поліміозиті, віруси можуть бути відповідальними за ініціацію реакції «господаря», що веде до пошкодження м'язів.

Аутоіммунна етіологія миозита з включеннями вважається домінуючою гіпотезою, з огляду на запальний характер міопатії і клінічне схожість з поліміозитом. Однак відносна резистентність до імуносупресивної терапії і несподіване наявність бета-амілоїду, спарених звивистих филаментов і гіперфосфорілірованного тау-протеїну в м'язових волокнах дозволяють припустити, що патогенез миозита з включеннями може бути аналогічний патогенезу хвороби Альцгеймера і що змінений метаболізм амілоїду може бути ключовим фактором патогенезу. Проте, не дивлячись на те, що міозит з включеннями - найчастіша міопатія похилого віку, комбінація хвороби Альцгеймера і міозиту з включеннями спостерігається рідко. Більш того, при міозиті з включеннями ненекротіческіе волокна, інфільтровані цитотоксическими Т-клітинами, зустрічаються в кілька разів частіше, ніж волокна з конгофільнимі амілоїдними включеннями. Крім того, зміни в м'язах при міозиті з включеннями не є абсолютно специфічними - мембранозний бульбашки і ниткоподібні включення описані при окулофарінгеальной дистрофії. Таким чином, аутоімунна реакція як і раніше представляється більш ймовірним ініціював чинником, який веде до пошкодження м'яза, ніж специфічні порушення метаболізму амілоїду, які є причиною пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера.

Підтверджує аутоіммунну етіологію і повідомлення, згідно з яким у семи хворих з MВ були виявлені ненекротіческіе волокна, які експресували ГКГ-1 і були інфільтровані CD8 + -лімфоцитів. У всіх семи хворих ідентифікований аллель DR3. В іншому дослідженні відзначено більш обмежене використання Va- і Vb-сімейств Т-клітинних рецепторів в м'язах, в порівнянні з лімфоцитами периферичної крові, що вказує на селективний хоумінг і локальну проліферацію Т-лімфоцитів в зонах запалення при міозиті з включеннями. Відзначено також підвищена Виявлення парапротеінеміі (22,8%) у хворих з миозитом з включеннями. Проте, в м'язових волокнах міозиті з включеннями присутні багато компонентів амілоїдних бляшок, характерних для хвороби Альцгеймера, що, безумовно, вимагає пояснення. Прямий перенесення гена білка-попередника бета-амілоїду в культуру нормальних людських м'язових волокон може призводити до появи конгофіліі, бета-амілоїд-позитивних филаментов і ядерних тубуло-филаментозному включень. Це свідчить про те, що підвищена експресія амілоїду може запускати патологічний каскад. Більш того, показано, що більшість білків, що накопичуються при MВ (включаючи бета-амілоїд і тау-протеїн), присутні в нервово-м'язовому синапсі у людини.

Гіпотези, що зв'язують розвиток миозита з включеннями з аутоімунним процесом і порушенням метаболізму амілоїду, не виключають один одного. Можливо, що аутоімунна реакція ініціює патологічний процес, який в подальшому посилюється за рахунок гіперекспрессіі амілоїду. Резистентність більшості хворих миозитом з включеннями до імуносупресивної терапії не виключає аутоіммунну гіпотезу і може пояснюватися тим, що аутоімунна реакція лише запускає патологічний каскад, в тому числі включає і порушення метаболізму амілоїду, а в подальшому він вже протікає незалежно від імунологічних процесів. Наприклад, 75% вакуолізірованние м'язових волокон у хворих з миозитом з включеннями містять включення, які фарбуються на нейрональную і индуцируемую синтетазу оксиду азоту і нітротирозину. Це вказує на можливість підвищеної продукції вільних радикалів, яка може відігравати певну роль в патогенезі, але резистентна до імуносупресивної терапії. Окислювальний стрес може сприяти утворенню множинних делецій в мітохондріальної ДНК, які виявляються при міозиті з включеннями. Навіть якщо припустити, що патологічний процес запускається реакцією на антиген, невідома природа антигену, що активує цитотоксичні Т-клітини, і відсутність ясності в питанні про відкладення амілоїду свідчать, що ні аутоімунний процес, ні гіпотеза гіперекспрессіі амілоїду самі по собі не можуть задовільно пояснити патогенез миозита з включеннями. Таким чином, ці гіпотези не можуть служити основою для раціонального вибору терапії цього захворювання.

[1], [2], [3], [4], [5]