Хіміопрофілактика туберкульозу

Хіміопрофілактика - це застосування протитуберкульозних препаратів з метою попередження розвитку захворювання у осіб. Піддаються найбільшій небезпеці зараження туберкульозом. За допомогою специфічних хіміопрепаратів можна зменшити популяцію мікобактерій туберкульозу, які проникли в організм людини, і створити оптимальні умови для повноцінної взаємодії імунокомпетентних клітин. Застосування протитуберкульозних препаратів з профілактичною метою знижує ймовірність захворювання на туберкульоз в 5-7 разів.

У деяких випадках хіміопрофілактику проводять дітям, підліткам та дорослим. Неінфікованих мікобактеріями туберкульозу, з негативною реакцією на туберкулін, - первинна хіміопрофілактика. Первинна хіміопрофілактика - зазвичай короткочасне невідкладне захід у осіб. Знаходяться в регіонах з високою захворюваністю на туберкульоз. Вторинну хіміопрофілактику призначають інфікованим мікобактеріями туберкульозу людям (з позитивною реакцією на туберкулін), у яких відсутні клінічні і рентгенологічні ознаки туберкульозу, а також пацієнтам із залишковими змінами в органах після раніше перенесеного туберкульозу.

Хіміопрофілактика туберкульозу необхідна:

• вперше інфікованим мікобактеріями туберкульозу ( «віраж» туберкулінової проби) клінічно здоровим дітям, підліткам та лицям до 30 років (режим визначають індивідуально з урахуванням факторів ризику);
• дітям, підліткам та дорослим, які перебувають в побутовому контакті з хворими на активний туберкульоз (з бактеріовиділювачів):
• дітям і підліткам, які перебували в контакті з хворими на активний туберкульоз в дитячих установах (незалежно від встановлення виділення хворим МБТ);
• дітям і підліткам, які проживають на території установ протитуберкульозної служби;
• дітям з сімей тваринників, які працюють в неблагополучних по захворюваності на туберкульоз регіонах, дітям з сімей, що містять в індивідуальному господарстві уражений туберкульозом худоба;
• вперше виявленим лицям з ознаками перенесеного туберкульозу і лицям, які пройшли курс лікування з приводу туберкульозу:
• особам з вираженими залишковими змінами в органах після перенесеного туберкульозу (курси хіміопрофілактики проводять з урахуванням характеру залишкових змін);
• новонародженим, щепленим в пологовому будинку вакциною БЦЖ. Народилися від хворих на туберкульоз матерів з несвоєчасно виявленим захворюванням (хіміопрофілактику проводять через 8 тижнів після вакцинації);
• особам, які мають сліди раніше перенесеного туберкульозу, при наявності несприятливих чинників (гострі захворювання, операції, травми, вагітність), здатних викликати загострення захворювання;
• особам, які пройшли курс лікування з приводу туберкульозу, з вираженими залишковими змінами в легенях, які перебувають у небезпечному епідеміологічне оточення;
• особам із слідами перенесеного туберкульозу при наявності у них захворювань. Лікування яких різними препаратами (наприклад, глюкокортикоїдами) може викликати загострення туберкульозу (діабет, колагеноз, силікоз, саркоїдоз, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки та ін.).

При виборі препаратів для хіміопрофілактики особливе значення надають ефективності і специфічності їх дії на мікобактерії туберкульозу, найбільш обґрунтованим вважають використання препаратів гідразиду ізонікотинової кислоти і його аналогів. Зазвичай хіміопрофілактику проводять найбільш активним препаратом цієї групи - ізоніазидом. Дітям, підліткам та лицям молодого віку (до 30 років) з гиперергической реакцією на пробу Манту з 2 ТО туберкуліну профілактику рекомендують проводити двома препаратами - ізоніазидом і етамбутолом. Для дорослих і підлітків добова доза ізоніазиду при щоденному прийомі - 0,3 г, для дітей - 8-10 мг / кг. При непереносимості ізоніазиду застосовують фтивазид: дорослим по 0,5 г 2 рази на день, дітям по 20-30 мг / кг на добу в 2 прийоми. Як дорослим, так і дітям необхідно призначати вітаміни В ₆ і С.

Зазвичай хіміопрофілактику проводять протягом 3-6 міс. З урахуванням факторів ризику і показань через 6 міс можливий повторний курс. Режим і метод проведення хіміопрофілактики визначають індивідуально.

У конкретних епідеміологічних умовах хіміопрофілактика туберкульозу може бути призначена і іншим групам населення.

Профілактична хіміотерапія

В даний час доведено доцільність проведення хіміопрофілактики у дітей і підлітків в ранньому періоді первинної туберкульозної інфекції. На ефективність хіміопрофілактики впливають різні фактори:

• наявність супутніх захворювань і неспецифічної реактивності організму;
• швидкість інактивації ізоніазиду (у повільних ацетиляторів ефективність
  вище);
• вік (ефективність нижче у дітей молодше 7 років, так як можливості адаптації до різних факторів зовнішнього середовища в цьому віці менше);
• сезонність курсів (ефективність нижче в зимовий і літній час);
• якість вакцинації і ревакцинації БЦЖ;
• застосування різних (наприклад, гіпосенсибілізуючих) медикаментів.

Викликане соціально-економічними і демографічними змінами погіршення епідеміологічної ситуації призвело до збільшення числа інфікованих туберкульозом осіб. Інфікованість туберкульозом дітей в Росії в 10 разів перевищує аналогічний показник у розвинених країнах. Число вперше інфікованих дітей за останнє десятиліття збільшилася більш ніж в 2 рази, вони складають в ряді регіонів до 2% всього дитячого населення. Це вимагає проведення профілактичних заходів в найбільш уразливих групах дитячого населення. На жаль, існуюча з 1970-х років традиційна хіміопрофілактика не завжди достатньо ефективна.

Основні проблеми хіміопрофілактики і превентивного лікування туберкульозу - відбір препаратів для проведення профілактики, визначення тривалості їх прийому і оцінка ефективності і ризику лікування.

З 1971 р хіміопрофілактику обов'язково призначають дітям і підліткам з груп ризику по захворюваності на туберкульоз. Застосовують ізоніазид в дозі 10 мг / кг протягом 3 міс після виявлення позитивної або гиперергической реакції на туберкулін, при збереженні позитивної реакції призначають другий курс хіміо- профілактики протягом 3 міс двома препаратами.

Прийом препаратів з групи гідразидів ізонікотинової кислоти і їх аналогів дозволяє отримати задовільний захисний ефект, але їх гепатотоксичність і ймовірність розвитку лікарської стійкості у мікобактерій туберкульозу при тривалому прийомі ізоніазиду (6-12 міс) визначають актуальність пошуку інших можливостей.

Альтернативні схеми лікування:

• прийом рифампіцину в поєднанні з пиразинамидом (з ізоніазидом або без нього) дозволяє скоротити тривалість лікування до 3 міс,
• прийом рифампіцину в монотерапії (за паливною ефективністю можна порівняти з ефективністю ізоніазиду, але менш токсичний);
• використання менш токсичних аналогів ізоніазиду;
• використання похідних рифампіцину.

Зростання лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу і зниження ефективності лікування хворих на туберкульоз в чому обумовлені нерегулярним прийомом препаратів або недотриманням оптимального режиму лікування (доз і кратності прийому). У зв'язку з цим при проведенні хіміопрофілактики необхідні чітка організація і строгий контроль. Важливий вибір оптимальної форми проведення хіміопрофілактики: в туберкульозних санаторіях, шкільних і дошкільних установах санаторного типу, амбулаторно.

Багато вітчизняних автори вважають, що при наявності факторів ризику хіміопрофілактику доцільно проводити двома препаратами. В осередках з несприятливими епідемічними умовами (контакт з бактеріовиділювачів. Особливо з хворими фіброзно-кавернозної формою туберкульозу) для попередження розвитку туберкульозу у дітей необхідно індивідуально підбирати схему хіміопрофілактики і призначати повторні курси.

В умовах широкого поширення лікарсько-стійких мікобактерій туберкульозу діти все частіше контактують зі штамами, стійкими до протитуберкульозних препаратів, особливо до ізоніазиду. У цих умовах ефективність хіміопрофілактики ізоніазидом в монотерапії значно знижується, тому необхідно використання препаратів резервного ряду протягом 3 місяців і більше.

Це обґрунтовує необхідність перегляду розроблених на початку XX ст. Режимів хіміопрофілактики і застосування диференційованого підходу до проведення профілактичного лікування з урахуванням факторів ризику захворювання (медико-біологічних, епідеміологічних, соціальних, клініко-генеалогічних), які визначають ймовірність інфікування та захворювання на туберкульоз, характер туберкулінової чутливості і стан імунологічної реактивності організму інфікованих дітей.

Організація профілактичного лікування дітей та підлітків з груп ризику

Профілактичне лікування дітям і підліткам, вперше інфікованим мікобактеріями туберкульозу ( «віраж», ранній період латентної туберкульозної інфекції), а також дітям з груп підвищеного ризику призначає фтизіопедіатра.

Фактори ризику, що сприяють розвитку туберкульозного процесу у дітей та підлітків: епідеміологічні, медико-біологічні, віково-статеві та соціальні.

Епідеміологічні (специфічні) чинники:

• контакт з хворими на туберкульоз людьми (сімейний або випадковий контакт);
• контакт з хворими на туберкульоз тваринами. Медико-біологічні (специфічні) чинники:
• неефективна вакцинація БЦЖ (ефективність вакцинації БЦЖ оцінюють за розміром поствакцинального знака: при розмірі вакцинального рубчика менше 4 мм або його відсутності імунна захищеність розцінюється як недостатня);
• гиперергическая чутливість до туберкуліну (за даними проби Манту з 2 ТО туберкуліну).

Медико-біологічні (неспецифічні) фактори:

• супутні хронічні захворювання (інфекції сечовивідних шляхів, хронічні бронхіти, бронхіальна астма, алергічні дерматити, хронічні гепатити, цукровий діабет, анемії, психоневрологічна патологія);
• часті ГРВІ в анамнезі (група «часто хворіючих дітей»).

Статево-вікові (неспецифічні) фактори:

• вік до 3 років;
• препубертатний і підлітковий вік (від 13 до 17 років);
• жіноча стать (в підлітковому віці частіше хворіють дівчатка).

Соціальні (неспецифічні) фактори:

• алкоголізм, наркоманія у батьків;
• перебування батьків у місцях позбавлення волі, безробіття;
• проживання в дитячих притулках, дитячих будинках, соціальних центрах, позбавлення батьків батьківських прав, безпритульність;
• багатодітність, неповна сім'я;
• проживання в середовищі мігрантів.

Показання для направлення до фтизіатра

• ранній період первинного туберкульозного інфікування ( «віраж»), незалежно від рівня реакції Манту з 2 ТО туберкуліну і від наявності чинників ризику;
• гіперергічні реакції Манту з 2 ТО туберкуліну, незалежно від наявності факторів ризику;
• збільшення розмірів папули реакції Манту з 2 ТО туберкуліну на 6 мм і більше, незалежно від рівня реакції Манту з 2 ТО туберкуліну і від наявності чинників ризику;
• поступове наростання чутливості до туберкуліну протягом декількох років з середньою інтенсивністю і виразністю реакції Манту з 2 ТО туберкуліну, незалежно від наявності факторів ризику;
• постійна чутливість до туберкуліну середньої інтенсивності і вираженості реакції Манту з 2 ТО туберкуліну, при наявності двох і більше факторів ризику;
• виражена реакція на туберкулін (папула 15 мм і більше) у дітей і підлітків з соціальних груп ризику.

Відомості, необхідні для направлення дітей і підлітків до фтизіатра

• дати вакцинації і ревакцинації БЦЖ;
• дані щорічних реакцій Манту з 2 ТО туберкуліну з моменту народження;
• дані про наявність і тривалості контакту з хворими на туберкульоз;
• результати флюорографічного обстеження близьких родичів дитини;
• дані про перенесені гострих, хронічних, алергічних захворюваннях:
• дані попередніх обстежень фтизіатра;
• результати клініко-лабораторного обстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі);
• висновок фахівців (при наявності супутніх захворювань);
• соціальний анамнез дитини чи підлітка (умови проживання, матеріальне забезпечення, міграційний анамнез).

Профілактичне лікування фтизіатр призначає диференційовано. При наявності специфічних факторів ризику (відсутність вакцинації БЦЖ, контакт з хворим на туберкульоз) лікування проводять в умовах стаціонару або санаторію, в інших випадках обсяг і місце проведення профілактичного лікування визначають індивідуально.

Після додаткового обстеження у фтизіатра та виключення локального процесу дитині призначають хіміопрофілактику або превентивне лікування.

Специфічну профілактику туберкульозу хіміопрепаратами проводять двома категоріями дітей і підлітків.

Первинна профілактика туберкульозу - у неінфікованих дітей і підлітків, які мають контакт з хворими на туберкульоз (IV ДДУ у фтизіатра).

Вторинна профілактика туберкульозу - у інфікованих дітей та підлітків, проводять після позитивних результатів скрининговой туберкулінодіагностики (VI ДДУ у фтизіатра).

Групи, в яких необхідно призначати хіміопрофілактику

• Інфіковані діти і підлітки:
  • - в ранньому періоді первинної туберкульозної інфекції ( «віраж туберкулінових проб») без локальних змін;
  • в ранньому періоді первинної туберкульозної інфекції ( «віраж туберкулінових проб») з гиперергической реакцією на туберкулін;
  • з наростанням чутливості до туберкуліну:
  • з гиперергической чутливістю до туберкуліну;
  • з постійною чутливістю до туберкуліну в поєднанні з факторами ризику.
• Діти і підлітки, які контактують з хворими на туберкульоз.

Профілактичне лікування дітей з груп ризику по туберкульозу має бути індивідуальним, з урахуванням епідеміологічних та соціальних факторів ризику. Хіміопрофілактику одним протитуберкульозних препаратом (ізоніазид, фтивазид або метазид) в амбулаторних умовах можна проводити тільки дітям з IV, VIA, VIB груп при відсутності додаткових (специфічних або неспецифічних) факторів ризику. Контакт з хворими на туберкульоз і наявність інших факторів ризику - загрозливі показники, які сприятимуть розвитку туберкульозу. Превентивну терапію таким дітям проводять двома протитуберкульозними препаратами в дитячих спеціалізованих установах. При наявності у пацієнтів алергічних захворювань профілактичне лікування проводять на фоні десенсибілізуючої терапії.

Хіміопрофілактику дітям проводять протягом 3 міс, превентивне лікування проводять індивідуально, залежно від факторів ризику протягом 3-6 міс. Ефективність хіміопрофілактики (превентивного лікування) визначають за допомогою клініко-лабораторних показників і результатів туберкулінових проб. Зниження чутливості до туберкуліну, задовільні клініко-лабораторні показники і відсутність захворювання свідчать про ефективність проведених профілактичних заходів. Наростання чутливості до туберкуліну або негативна динаміка клініко-лабораторних показників вимагають додаткового обстеження дитини.

Методика проведення хіміопрофілактики

Лікування проводять після проведеного комплексного обстеження у фтизіатра. Профілактичне лікування вперше інфікованих туберкульозом осіб (ДДУ VIA), що не мають факторів ризику, з незміненими клініко-лабораторними та імунологічними показниками, проводять одним препаратом з групи гідразидів нікотинової кислоти і аналогів (ізоніазид або метазид в дозі 10 мг / кг, фтивазид в дозі 20 мг / кг, один раз в день, вранці, в поєднанні з пиридоксином) протягом 6 міс. Лікування проводять амбулаторно або в санаторії.

Для превентивного лікування застосовують два антибактеріальних препарату. Ізоніазид в дозі 10 мг / кг, один раз в день, вранці в поєднанні з пиридоксином і етамбутолом 20 мг / кг або пиразинамидом 25 мг / кг, один раз в день, призначають дітям при наявності факторів ризику, з зміненими клініко-лабораторними та імунологічними показниками реактивності організму. Чутливість до туберкуліну в реакції Манту з 2 ТО туберкуліну ППД-Л виражена, гиперергическая, поріг чутливості - на 6-е розведення і більше, позитивні реакції - на 3 розведення і більше градуйованою реакції Пірке. Лікування проводять протягом 6 міс - в залежності від динаміки туберкулінової чутливості в интермиттирующем режимі, в стаціонарі або в санаторії.

Наростання чутливості до туберкуліну (ДДУ VIB) у раніше інфікованих туберкульозом пацієнтів після проведення обстеження (ГДН 0) і санації вогнищ неспецифічної інфекції при відсутності факторів ризику захворювання вимагає призначення профілактичного лікування одним протитуберкульозних препаратом протягом 6 міс в интермиттирующем режимі амбулаторно або в санаторії. При наявності факторів ризику, змін в клініко-лабораторних та імунологічних показниках реактивності організму проводять превентивне лікування двома антибактеріальними препаратами (можливий интермиттирующий прийом). Чутливість до туберкуліну в реакції Манту з 2 ТО туберкуліну ППД-Л виражена, гиперергическая, поріг чутливості - на 6-е розведення і більше, позитивні реакції - на 3 розведення і більше градуйованою реакції Пірке. Лікування проводять протягом 6 міс - в залежності від динаміки туберкулінової чутливості, амбулаторно або в санаторії.

Гиперергическая чутливість до туберкуліну (ДДУ VIB) при відсутності факторів ризику і змін клініко-лабораторних та імунологічних показників вимагає призначення профілактичного лікування одним протитуберкульозних препаратом протягом 3 міс. Амбулаторно або в умовах санаторію, в поєднанні з антигістамінними препаратами. При зниженні чутливості до туберкуліну до норми (за винятком первинного інфікування) лікування можна припинити. При збереженні гиперергической чутливості до туберкуліну лікування продовжують протягом 6 міс двома протитуберкульозними препаратами, необхідно проведення рентгено-томографічного обстеження органів грудної клітини. УЗД органів черевної порожнини, аналізу сечі на БК.

При наявності факторів ризику, змін клініко-лабораторних та імунологічних показників реактивності організму і гиперергической чутливості з порогом чутливості до туберкуліну на 6-е розведення і більше, при позитивних реакціях на 3 розведення і більше градуйованою реакції Пірке проводять превентивне лікування протягом 6 міс - в залежно від динаміки туберкулінової чутливості, в стаціонарі або в санаторії.

Діти і підлітки в осередках туберкульозу (ДДУ IV), неінфіковані туберкульоз та інфіковані протягом року і більше без додаткових медико-соціальних факторів ризику, отримують тримісячний курс лікування одним протитуберкульозних препаратом. Після закінчення курсу лікування при збереженні негативної реакції на туберкулін (2 ТО туберкуліну ППД-Л) лиця, які не інфіковані туберкульозом, надходять під спостереження фтизіатра диспансеру.

При виявленні «віражу» туберкулінових проб або гиперергической чутливості до туберкуліну лікування повинно бути продовжено до 6 міс двома протитуберкульозними препаратами (з урахуванням лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу) з проведенням рентгено-томографічного обстеження органів грудної клітини. УЗД органів черевної порожнини, аналізу сечі на мікобактерії туберкульозу. Діти, інфіковані туберкульозом, з низькою чутливістю до туберкуліну після тримісячного курсу лікування надходять під спостереження фтизіатра. При наростанні чутливості до туберкуліну в процесі спостереження призначають повторний курс лікування двома протитуберкульозними препаратами протягом 3 міс.

Діти і підлітки з гіперергічними реакцією на туберкулін або з «віражем» туберкулінових проб або з наростанням чутливості до туберкуліну більше 6 мм. Що знаходяться в контакті з хворим на туберкульоз, що виділяють мікобактерії, отримують контрольовану превентивну терапію двома протитуберкульозними препаратами з урахуванням лікарської чутливості мікобактерій. При наявності додаткових медико-соціальних факторів ризику лікування проводять в санаторних умовах або в стаціонарі.

Хіміопрофілактика туберкульозу у ВІЛ-інфікованих дітей та підлітків

Хіміопрофілактика у ВІЛ-інфікованих осіб дозволяє знизити ймовірність захворювання на туберкульоз і продовжити життя пацієнтів. Показання до хіміопрофілактики пов'язані з поширеністю туберкульозної інфекції серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Важливий критерій для вирішення питання про проведення хіміопрофілактики і її тривалості - число тих, що заразилися туберкульозом осіб від ВІЛ-інфікованого хворого на туберкульоз. Даний показник залежить від термінів виживання пацієнта при проведенні терапії і без неї. Терміни виживання ВІЛ-позитивних хворих на туберкульоз, що виділяють мікобактерії, короткі, виживаність хворих на СНІД не досягає року.

Один із критеріїв відбору хворих для профілактичного лікування - розмір папули, що з'являється у відповідь на внутрішньошкірне введення туберкуліну в стандартному розведенні (2 ТО), проте прямої кореляції цього показника і кількості СD4 ⁺ -лімфоцйтов в крові ВІЛ-інфікованих пацієнтів не виявлено. Ефективність хіміопрофілактики однакова як у осіб з пригніченим, так і в осіб з збереженим імунітетом. Непрямі переваги хіміопрофілактики залежать від характеру контакту ВІЛ-інфікованої лиця з хворим на туберкульоз і термінів виживання таких осіб при проведенні терапії і без неї. Належність пацієнта до групи підвищеного ризику (ВІЛ-інфіковані наркомани з позитивними реакціями на 2 ТО туберкуліну ППД-Л або з відсутністю реакції на туберкулін) - пряме показання до проведення хіміопрофілактики. При правильному проведенні специфічної хіміотерапії захворюваність знижується з 5,7 до 1.4 на 100 випадків на рік.

Терміни проведення хіміопрофілактики і черговість прийому препаратів не визначені. Найбільш обгрунтованими вважають 6-місячні курси прийому ізоніазиду ВІЛ-інфікованими пацієнтами при кількості CD4 ⁺ -лімфоцитів в крові 200 в мм ³ і менше. Терапія дозволяє збільшити тривалість життя хворих в середньому на 6-8 міс і у 19-26% дозволяє попередити розвиток клінічних форм туберкульозу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],