Адреностимулятори та адреноміметики

Усі адреностимулятори мають структурну схожість з природним адреналіном. Деякі з них можуть мати виражені позитивні інотропні властивості (кардіотоніки), інші – вазоконстрикторну або переважно вазоконстрикторну дію (фенілефрин, норадреналін, метоксамін та ефедрин) та об’єднані під назвою вазопресори.

[ 1 ]

Адренергічні стимулятори та адреноміметики: місце в терапії

У практиці анестезіології та інтенсивної терапії домінуючим методом введення кардіотоніків та вазопресорів є внутрішньовенне введення. Крім того, адреноміметики можуть вводитися болюсно та використовуватися інфузійно. У клінічній анестезіології адреноміметики з переважно позитивною інотропною та хронотропною дією використовуються переважно при таких синдромах:

• синдром низького CO, спричинений недостатністю лівого або правого шлуночка (ЛШ або ПШ) (адреналін, дофамін, добутамін, ізопротеренол);
• гіпотензивний синдром (фенілефрин, норадреналін, метоксамін);
• брадикардія з порушеннями провідності (ізопротеренол, адреналін, добутамін);
• бронхоспастичний синдром (адреналін, ефедрин, ізопротеренол);
• анафілактоїдна реакція, що супроводжується гемодинамічними порушеннями (адреналін);
• стани, що супроводжуються зниженням діурезу (дофамін, допексамін, фенолдопам).

Клінічні ситуації, в яких слід використовувати вазопресори, включають:

• зниження ТПС, спричинене передозуванням вазодилататорів або ендотоксемією (ендотоксичний шок);
• використання інгібіторів фосфодіестерази для підтримки необхідного перфузійного тиску;
• лікування правошлуночкової недостатності, пов'язаної з артеріальною гіпотензією;
• анафілактичний шок;
• внутрішньосерцевий шунт справа наліво;
• екстрена корекція гемодинаміки на тлі гіповолемії;
• підтримка необхідного перфузійного тиску при лікуванні пацієнтів з міокардіальною дисфункцією, резистентною до інотропної та об'ємної терапії.

Існує багато протоколів, що регулюють використання кардіотоніків або вазопресорів у певній клінічній ситуації.

Найпоширеніші показання до застосування препаратів цього класу перелічені вище, але слід наголосити, що кожен препарат має свої індивідуальні показання. Таким чином, адреналін є препаратом вибору при гострій зупинці серця – у цьому випадку, крім внутрішньовенного введення, препарат вводиться внутрішньосерцево. Адреналін незамінний при анафілактичному шоці, алергічному набряку гортані, купіруванні гострих нападів бронхіальної астми, алергічних реакціях, що розвиваються при прийомі препаратів. Але все ж основним показанням до його застосування є гостра серцева недостатність. Адреналін часто застосовується після операцій на серці з ШВЛ для корекції дисфункції міокарда, спричиненої реперфузією та постішемічним синдромом. Адреналін доцільно використовувати у випадках синдрому низького серцевого викиду на тлі низького легеневого опору. Адреналін є препаратом вибору при лікуванні тяжкої недостатності ЛШ. Слід наголосити, що в цих випадках необхідно використовувати дози, що іноді в кілька разів перевищують 100 нг/кг/хв. У такій клінічній ситуації, щоб зменшити надмірний вазопресорний ефект адреналіну, його слід поєднувати з вазодилататорами (наприклад, нітрогліцерин 25-100 нг/кг/хв). У дозі 10-40 нг/кг/хв адреналін забезпечує такий самий гемодинамічний ефект, як і дофамін у дозі 2,5-5 мкг/кг/хв, але викликає меншу тахікардію. Щоб уникнути аритмії, тахікардії та ішемії міокарда – ефектів, що розвиваються при застосуванні високих доз, адреналін можна поєднувати з бета-адреноблокаторами (наприклад, есмолол у дозі 20-50 мг).

Дофамін є препаратом вибору, коли потрібне поєднання інотропної та вазоконстрикторної дії. Одним із суттєвих негативних побічних ефектів дофаміну при застосуванні високих доз препарату є тахікардія, тахіаритмія та підвищена потреба міокарда в кисні. Дофамін часто застосовується в комбінації з вазодилататорами (нітропрусид натрію або нітрогліцерин), особливо при застосуванні препарату у високих дозах. Дофамін є препаратом вибору, коли є поєднання недостатності ЛШ та зниження діурезу.

Добутамін застосовують як монотерапію або в комбінації з нітрогліцерином при легеневій гіпертензії, оскільки в дозі до 5 мкг/кг/хв добутамін знижує легеневий судинний опір. Ця властивість добутаміну використовується для зниження постнавантаження на правий шлуночок при лікуванні правошлуночкової недостатності.

Ізопротеренол є препаратом вибору при лікуванні міокардіальної дисфункції, пов'язаної з брадикардією та високим судинним опором. Крім того, цей препарат слід використовувати при лікуванні синдрому низького СО у пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень, зокрема у пацієнтів з бронхіальною астмою. Негативною якістю ізопротеренолу є його здатність знижувати коронарний кровотік, тому застосування препарату слід обмежувати у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Ізопротеренол застосовують при легеневій гіпертензії, оскільки він є одним з небагатьох засобів, що викликають вазодилатацію судин малого кола кровообігу. У зв'язку з цим він широко використовується при лікуванні недостатності правого шлуночка, спричиненої легеневою гіпертензією. Ізопротеренол підвищує автоматизм та провідність серцевого м'яза, завдяки чому його використовують при брадиаритміях, слабкості синусового вузла та АВ-блокадах. Наявність позитивного хронотропного та батмотропного ефектів ізопротеренолу в поєднанні зі здатністю розширювати судини легеневого кровообігу зробила його препаратом вибору для відновлення ритму та створення найсприятливіших умов для функціонування правого шлуночка після трансплантації серця.

Порівняно з дофаміном та добутаміном, допексамін має менш виражені інотропні властивості. Навпаки, допексамін має більш виражені сечогінні властивості, тому його часто використовують для стимуляції діурезу при септичному шоці. Крім того, в цій ситуації допексамін також використовується для зменшення ендотоксикозу.

Фенілефрин є найчастіше використовуваним вазопресором. Його застосовують при колапсі та гіпотензії, пов'язаних зі зниженням судинного тонусу. Крім того, у поєднанні з кардіотоніками його використовують у лікуванні синдрому низького CO для забезпечення необхідного перфузійного тиску. З цією ж метою його застосовують у випадках анафілактичного шоку в поєднанні з адреналіном та об'ємним навантаженням. Характеризується швидким початком дії (1-2 хв), тривалість дії після болюсного введення становить 5 хв, терапію зазвичай починають з дози 50-100 мкг, а потім переходять на інфузію препарату в дозі 0,1-0,5 мкг/кг/хв. При анафілактичному та септичному шоці дози фенілефрину для корекції судинної недостатності можуть досягати 1,5-3 мкг/кг/хв.

Окрім ситуацій, пов'язаних із самою гіпотензією, норадреналін призначають пацієнтам з дисфункцією міокарда, резистентною до інотропної та об'ємної терапії, для підтримки необхідного перфузійного тиску. Норадреналін широко використовується для підтримки артеріального тиску при використанні інгібіторів фосфодіестерази для корекції дисфункції міокарда, спричиненої недостатністю правого шлуночка. Крім того, адренергічні агоністи використовуються при анафілактоїдних реакціях, коли спостерігається різке зниження системного опору. З усіх вазопресорів норадреналін починає діяти найшвидше – ефект відзначається через 30 секунд, тривалість дії після болюсного введення становить 2 хвилини, терапію зазвичай починають з інфузії препарату в дозі 0,05-0,15 мкг/кг/хв.

Ефедрин може бути використаний у клінічних ситуаціях, коли спостерігається зниження системного опору у пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень, оскільки, стимулюючи бета2-рецептори, ефедрин викликає бронходилатацію. Крім того, в анестезіологічній практиці ефедрин використовується для підвищення артеріального тиску, особливо під час спінальної анестезії. Ефедрин знайшов широке застосування при міастенії, нарколепсії, отруєннях лікарськими засобами та снодійними засобами. Дія препарату відзначається через 1 хвилину та триває від 5 до 10 хвилин після болюсного введення. Терапію зазвичай починають з дози 2,5-5 мг.

Метоксамін застосовується в ситуаціях, коли необхідно швидко усунути гіпотензію, оскільки він є надзвичайно потужним вазоконстриктором. Характеризується швидким початком дії (1-2 хв), тривалість дії після болюсного введення становить 5-8 хв, терапію зазвичай починають з дози 0,2-0,5 мг.

Гіперстимуляція альфа-рецепторів судин може призвести до різкої гіпертензії, що може призвести до геморагічного інсульту. Поєднання тахікардії та гіпертензії особливо небезпечне, оскільки вони можуть провокувати напади стенокардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, а також задишку та набряк легень у пацієнтів зі зниженими функціональними резервами міокарда.

Стимулюючи альфа-рецептори, адренергічні агоністи підвищують внутрішньоочний тиск, тому їх не можна використовувати при глаукомі.

Застосування високих доз альфа1-стимулюючих препаратів протягом тривалого періоду часу, а також низьких доз цих препаратів у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин може спричинити вазоконстрикцію та порушення периферичного кровообігу. Першим проявом надмірної вазоконстрикції може бути пілоерекція («гусяча шкіра»).

При застосуванні адренергічних засобів стимуляція бета2-рецепторів пригнічує вивільнення інсуліну з клітин підшлункової залози, що може призвести до гіперглікемії. Стимуляція альфа-рецепторів може супроводжуватися підвищенням тонусу сфінктера сечового міхура та затримкою сечі.

Екстраваскулярне введення адренергічних препаратів може призвести до некрозу шкіри та десквамації.

[ 2 ], [ 3 ]

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Механізм дії більшості фармакологічних ефектів препаратів цієї групи базується, як випливає з назви, на стимуляції різних адренергічних рецепторів. Позитивний інотропний ефект цих препаратів зумовлений впливом на бета-адренергічні рецептори серця, вазоконстрикція є результатом стимуляції альфа1-адренергічних рецепторів судин, а вазодилатація – активацією як альфа2-, так і бета2-адренергічних рецепторів. Деякі адренергічні стимулятори цієї групи (дофамін та допексамін) стимулюють дофамінові рецептори на додаток до адренергічних рецепторів, що призводить до додаткової вазодилатації та незначного підвищення скоротливості серця. Новий препарат фенолдопам є селективним стимулятором DA1-рецепторів. Він має потужний селективний вплив на судини нирок, викликаючи збільшення артеріального тиску (ПК). Фенолдопам має дуже слабкий позитивний інотропний ефект у поєднанні з вазодилатацією.

Адреноміметики мають виражений вплив на гладку мускулатуру внутрішніх органів. Стимулюючи бета2-адренорецептори бронхів, вони розслаблюють гладку мускулатуру бронхів та усувають бронхоспазм. Під впливом адреноміметиків знижується тонус і моторика шлунково-кишкового тракту та матки (завдяки збудженню альфа- та бета-адренорецепторів), тонізуються сфінктери (стимуляція альфа-адренорецепторів). Адреноміметики сприятливо впливають на НПМ, особливо на тлі м'язової втоми, що пов'язано зі збільшенням вивільнення АХ з пресинаптичних закінчень, а також з прямим впливом адреноміметиків на м'яз.

Адреноміметики мають значний вплив на метаболізм. Адреноміметики стимулюють глікогеноліз (виникає гіперглікемія, підвищується вміст молочної кислоти та іонів калію в крові) та ліполіз (збільшення вмісту вільних жирних кислот у плазмі крові). Глікогенолітичний ефект адреноміметиків, очевидно, пов'язаний зі стимулюючим впливом на бета2-рецептори м'язових клітин, печінки та активацією мембранного ферменту аденілатциклази. Останнє призводить до накопичення цАМФ, який каталізує перетворення глікогену на глюкозо-1-фосфат. Ця властивість адреноміметиків, зокрема адреналіну, використовується при лікуванні гіпоглікемічної коми або передозування інсуліну.

При впливі адреноміметиків на центральну нервову систему переважають збуджуючі ефекти – можуть виникати тривога, тремор, стимуляція блювотного центру тощо. Загалом адреноміметики стимулюють метаболізм, збільшуючи споживання кисню.

Тяжкість впливу адренергічних стимуляторів визначається такими факторами:

• концентрація ліків у плазмі;
• чутливість рецептора та його здатність зв'язуватися з агоністом;
• умови для транспорту іонів кальцію в клітину.

Спорідненість конкретного препарату до певного типу рецепторів є особливо важливою. Останній зрештою визначає дію препарату.

Тяжкість та характер ефектів багатьох адренергічних стимуляторів значною мірою залежать від використовуваної дози, оскільки чутливість адренергічних рецепторів до різних препаратів неоднакова.

Наприклад, у малих дозах (30-60 нг/кг/хв) адреналін діє переважно на бета-рецептори, у великих дозах (90 нг/кг/хв і вище) переважає альфа-стимуляція. У дозі 10-40 нг/кг/хв адреналін забезпечує такий самий гемодинамічний ефект, як і дофамін у дозі 2,5-5 мкг/кг/хв, при цьому викликаючи меншу тахікардію. У великих дозах (60-240 нг/кг/хв) адреноміметики можуть викликати аритмію, тахікардію, підвищення потреби міокарда в кисні та, як наслідок, ішемію міокарда.

Дофамін, як і адреналін, є кардіотоніком. Слід зазначити, що дофамін приблизно в 2 рази менш потужний за адреналін за своїм впливом на альфа-рецептори, але їхні ефекти порівнянні за інотропним ефектом. У малих дозах (2,5 мкг/кг/хв) дофамін переважно стимулює дофамінергічні рецептори, а в дозі 5 мкг/кг/хв він активує бета1- та альфа-рецептори, причому переважають його позитивні інотропні ефекти. У дозі 7,5 мкг/кг/хв і вище переважає альфа-стимуляція, що супроводжується вазоконстрикцією. У великих дозах (більше 10-5 мкг/кг/хв) дофамін викликає досить виражену тахікардію, що обмежує його застосування, особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Встановлено, що дофамін викликає більш виражену тахікардію порівняно з адреналіном у дозах, що призводять до такого ж інотропного ефекту.

Добутамін, на відміну від адреналіну та ідопаміну, є інодилататором. У дозі до 5 мкг/кг/хв він має переважно інотропну та вазодилатаційну дію, стимулюючи бета1- та бета2-адренорецептори та практично не впливаючи на α-адренорецептори. У дозі понад 5-7 мкг/кг/хв препарат починає діяти на α-рецептори і тим самим збільшує постнавантаження. За інотропним ефектом добутамін не поступається адреналіну та перевершує дофамін. Основна перевага добутаміну над дофаміном та адреналіном полягає в тому, що добутамін меншою мірою збільшує споживання кисню міокардом і більшою мірою збільшує доставку кисню до міокарда. Це особливо важливо при застосуванні у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Ізопротеренол слід поставити на перше місце за його позитивним інотропним ефектом. Для досягнення лише інотропного ефекту ізопротеренол застосовують у дозі 25-50 нг/кг/хв. У високих дозах препарат має потужний позитивний хронотропний ефект і завдяки цьому ефекту ще більше підвищує серцеву діяльність.

Допексамін – це синтетичний катехоламін, структурно подібний до дофаміну та добутаміну. Його структурна схожість з вищезгаданими препаратами відображається в його фармакологічних властивостях – це поєднання ефектів дофаміну та добутаміну. Порівняно з дофаміном та добутаміном, допексамін має менш виражені інотропні властивості. Оптимальні дози допексаміну, при яких його клінічні ефекти максимально виражені, коливаються від 1 до 4 мкг/кг/хв.

Адреноміметики, що мають у своєму спектрі дії бета-стимулюючий ефект, можуть скорочувати атріовентрикулярну (АВ) провідність і таким чином сприяти розвитку тахіаритмії. Адреноміметики з переважним впливом на альфа-адренорецептори здатні підвищувати тонус судин і можуть використовуватися як вазопресори.

Фармакокінетика

Біодоступність адреноміметиків значною мірою залежить від шляху введення. Після перорального застосування препарати не є ефективними, оскільки вони швидко кон'югуються та окислюються у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. При підшкірному та внутрішньом'язовому введенні препарати всмоктуються повніше, але швидкість їх всмоктування визначається наявністю або відсутністю вазоконстрикторного ефекту, який затримує цей процес. При потраплянні в системний кровотік адреноміметики слабо (10-25%) зв'язуються з альфа-1-кислими глікопротеїнами плазми крові. У терапевтичних дозах адреноміметики практично не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і не мають центральної дії.

У системному кровообігу більшість адреноміметиків метаболізується специфічними ферментами МАО та катехолортометилтрансферазою (КОМТ), які присутні в різних кількостях у печінці, нирках, легенях та плазмі крові. Винятком є ізопротеренол, який не є субстратом для МАО. Деякі препарати кон'юговані з сірчаною та глюкуроновою кислотами (дофамін, допексамін, добутамін). Висока активність КОМТ та МАО щодо адреноміметиків визначає короткочасність дії препаратів цієї групи за будь-якого шляху введення. Метаболіти адреноміметиків не мають фармакологічної активності, за винятком метаболітів адреналіну. Його метаболіти мають бета-адренолітичну активність, що може пояснювати швидкий розвиток тахіфілаксії до адреналіну. Другий механізм тахіфілаксії, встановлений відносно недавно, полягає в блокуванні дії препаратів білком бета-арестин. Цей процес ініціюється зв'язуванням адреноміметиків з відповідними рецепторами. Адреноміметики з'являються в сечі в незміненому вигляді лише в невеликих кількостях.

Переносимість та побічні ефекти

Спектр побічних ефектів адренергічних препаратів зумовлений їх надмірною стимуляцією відповідних адренергічних рецепторів.

Адреноміметиків не слід призначати у випадках тяжкої артеріальної гіпертензії (наприклад, феохромоцитоми), тяжкого атеросклерозу, тахіаритмії, тиреотоксикозу. Адреноміметиків з переважно вазоконстрикторною дією не слід застосовувати у випадках:

• Недостатність ЛШ на тлі високого системного судинного опору;
• Недостатність правого шлуночка на тлі підвищеного легеневого опору;
• ниркова гіпоперфузія.

При лікуванні інгібіторами МАО дозу адреноміметиків слід зменшити в кілька разів або взагалі не використовувати. Не рекомендується поєднувати ці препарати з деякими загальними анестетиками (галотан, циклопропан). Адреноміметики не слід використовувати як початкову терапію при гіповолемічному шоці. Якщо й застосовують, то лише в малих дозах на тлі інтенсивної об'ємної терапії. Одним із протипоказань є наявність будь-яких перешкод для наповнення або спорожнення шлуночків: тампонада серця, констриктивний перикардит, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, аортальний стеноз.

Взаємодія

Галогеновані інгаляційні анестетики підвищують чутливість міокарда до катехоламінів, що може призвести до небезпечних для життя серцевих аритмій.

Трициклічні антидепресанти посилюють гіпертензивний ефект добутаміну, адреналіну, норадреналіну та зменшують гіпертензивний ефект дофаміну та ефедрину; ефект фенілефрину може як посилюватися, так і послаблятися.

Інгібітори МАО значно посилюють дію дофаміну, адреналіну, норадреналіну та ефедрину, тому їх одночасного застосування слід уникати.

Застосування адренергічних засобів в акушерстві на тлі застосування окситоцину може спричинити тяжку гіпертензію.

Бретилій та гуанетидин посилюють дію добутаміну, адреналіну, норадреналіну та можуть провокувати розвиток серцевих аритмій або гіпертензії.

Небезпечно поєднувати адреноміметиків (зокрема, адреналіну) з ХГ через підвищений ризик розвитку інтоксикації.

Небажано використовувати адреноміметиків з гіпоглікемічними засобами, оскільки ефект останніх послаблюється.