Адреностимулятори і адреноміметики

Все адреностимулятори мають структурну схожість з природним адреналіном. Одні з них можуть володіти вираженими позитивними інотропним властивостями (кардиотоники), інші - вазоконстрикторного або переважно вазоконстрикторного ефектом (фенілефрин, норадреналін, метоксамін і ефедрин) і об'єднуються під назвою вазопресори.

[1]

Адреностимулятори і адреноміметики: місце в терапії

У практиці анестезіології та інтенсивної терапії домінуючим способом введення кардіотоніків і вазопрессоров є в / в. Причому адреномиметики можуть вводитися болюсно і застосовуватися инфузионно. У клінічній анестезіології адреномиметики з переважно позитивним інотропним і хронотропного дією застосовуються в основному при наступних синдромах:

• синдромі низького СВ, обумовленому недостатністю лівого або правого шлуночка (ЛШ або ПЖ) (адреналін, допамін, добутамін, ізопротеренол);
• гипотензивном синдромі (фенілефрин, норадреналін, метоксамін);
• брадикардії, при порушеннях провідності (ізопротеренол, адреналін, добутамін);
• бронхоспастічеком синдромі (адреналін, ефедрин, ізопротеренол);
• анафилактоидной реакції, що супроводжується гемодинамічними розладами (адреналін);
• станах, що супроводжуються зниженням діурезу (допамін, допексамін, фенолдопам).

Клінічні ситуації, при яких слід використовувати вазопресори, такі:

• зниження ОПС, викликаного передозуванням вазодилататорів або ендотоксіеміей (ендотоксичний шок);
• використання інгібіторів фосфодіестераз для підтримки необхідного перфузійного тиску;
• лікування недостатності ПЖ серця на фоні артеріальної гіпотензії;
• анафілактичний шок;
• інтракардіальний шунт справа наліво;
• екстрена корекція гемодинаміки на тлі гіповолемії;
• підтримання необхідного перфузійного тиску при лікуванні пацієнтів з дисфункцією міокарда, яка рефрактерна до инотропной і об'ємної терапії.

Існує безліч протоколів, які регламентують використання кардіотоніків або вазопрессоров в тій чи іншій клінічної ситуації.

Вище перераховані найбільш загальні показання до використання ЛЗ цього класу, але слід підкреслити, що кожному ЛЗ відповідають і свої індивідуальні показання. Так, адреналін є ЛЗ вибору в разі гострої зупинки серця - ЛЗ в цьому випадку крім в / в інфузії вводять внутрисердечно. Незамінний адреналін при анафілактичному шоці, алергічному набряку гортані, купірування гострих нападів бронхіальної астми, алергічних реакціях, що розвиваються при застосуванні ліків. Але все-таки основним показанням до його застосування є гостра серцева недостатність. Адреноміметики в тій чи іншій мірі діють на всі адренорецептори. Епінефрин часто використовується після кардіохірургічних операцій з ІК для корекції дисфункції міокарда, зумовленої реперфузійного і ПІСЛЯІШЕМІЧНИЙ синдромом. Адреноміметики доцільно використовувати у випадках синдрому малого СВ на тлі низького ОПС. Епінефрин є ЛЗ вибору при лікуванні вираженої недостатності ЛШ. Слід підкреслити, що в цих випадках доводиться використовувати дози, іноді в кілька разів перевищують 100 нг / кг / хв. У такій клінічній ситуації для зменшення надмірного вазопресорного впливу адреналіну його слід комбінувати з вазодилататорами (наприклад, з нітрогліцерином 25-100 нг / кг / хв). У дозі 10 40 нг / кг / хв адреналін забезпечує такий же гемодинамічний ефект, як і допамін в дозі 2,5-5 мкг / кг / хв, але при цьому викликає меншу тахікардію. Щоб уникнути аритмії, тахікардії та ішемії міокарда - ефектів, що розвиваються при застосуванні великих доз, адреналін можна комбінувати з бета-блокаторами (наприклад, з есмололом в дозі 20-50 мг).

Допамін є ЛЗ вибору, коли необхідна комбінація инотропного і вазоконстрикторної дії. Одним із значних негативних побічних ефектів допаміну при використанні великих доз ЛЗ є тахікардія, тахіаритмія та підвищення потреби міокарда в кисні. Дуже часто допамін застосовують в поєднанні з вазодилататорами (нитропруссидом натрію або нітрогліцерином), особливо при використанні ЛЗ в великих дозах. Допамін є ЛЗ вибору при поєднанні недостатності ЛШ і зниженого діурезу.

Добутамин використовують в якості монотерапії або в поєднанні з нітрогліцерином при легеневій гіпертензії, оскільки в дозі до 5 мкг / кг / хв добутамин зменшує легеневий судинний опір. Це властивість добутамина використовують для зменшення післянавантаження ПЖ при лікуванні правошлуночкової недостатності.

Ізопротеренол є ЛЗ вибору при лікуванні дисфункції міокарда на тлі брадикардії і високого судинного опору. Крім того, це ЛЗ слід застосовувати при лікуванні синдрому низького СВ у хворих з обструктивними захворюваннями легень, зокрема у пацієнтів з бронхіальною астмою. Негативним якістю изопротеренола є його здатність зменшувати коронарний кровотік, тому використання ЛЗ має бути обмежена у хворих на ішемічну хворобу серця. Ізопротеренол застосовують при легеневій гіпертензії, оскільки це один з небагатьох агентів, що викликають вазодилатацію судин малого крута кровообігу. У цьому ж зв'язку його широко використовують при лікуванні недостатності ПЖ, обумовленої легеневою гіпертензією. Ізопротеренол підвищує автоматизм і провідність серцевого м'яза, завдяки чому його використовують при брадиаритмиях, слабкості синусового вузла, АВ блокадах. Наявність позитивного хронотропного і батмотропний ефектів изопротеренола в поєднанні зі здатністю розширювати судини малого кола кровообігу зробило його ЛЗ вибору для відновлення ритму і створення найбільш вигідних умов функціонування ПЖ після трансплантації серця.

Допексамін в порівнянні з допаміном і добутамином володіє менш вираженими інотропним властивостями. Навпаки, діуретичні властивості у допекса-міна виражені більше, тому його часто використовують для стимуляції діурезу при септичному шоці. Крім того, в цій ситуації допексамін застосовують ще й для зменшення ендотоксіеміі.

Фенілефрин - найбільш часто використовуваний вазопрессор. Застосовують його при колапсі і гіпотензії, пов'язаних зі зниженням судинного тонусу. Крім того, в поєднанні з кардіотоніків він використовується при лікуванні синдрому низького СВ для забезпечення необхідного перфузійного тиску. З цією ж метою застосовується у випадках анафілактічекого шоку в поєднанні з адреналіном і об'ємним навантаженням. Характеризується швидким початком дії (1-2 хв), тривалість дії після болюсного введення - 5 хв, терапію зазвичай починають з дози 50-100 мкг, а потім переходять на інфузію ЛЗ в дозі 0,1-0,5 мкг / кг / хв . При анафілактичному і септичному шоці дози фенілефрину для корекції судинної недостатності можуть досягати 1,5-3 мкг / кг / хв.

Норепінефрин крім ситуацій, пов'язаних з власне гіпотензією, призначають пацієнтам з дисфункцією міокарда, яка рефрактерна до инотропной і об'ємної терапії, для підтримки необхідного перфузійного тиску. Норепінефрин широко використовується для підтримки АТ при застосуванні інгібіторів фосфодіестераз з метою корекції дисфункції міокарда, зумовленої недостатністю ПЖ. Крім того, адреноміметики застосовуються при анафілактоїдних реакціях, коли відзначається різке зниження системного опору. З усіх вазопрессоров норадреналін починає діяти найбільш швидко - ефект відзначається вже через 30 сек, тривалість дії після болюсного введення - 2 хв, терапію зазвичай починають з інфузії ЛЗ в дозі 0,05-0,15 мкг / кг / хв.

Ефедрин можна застосовувати в клінічних ситуаціях, коли відзначається зниження системного опору у хворих з обструктивними захворюваннями легень, оскільки, стимулюючи бета2-рецептори, ефедрин викликає бронходилатацию. Крім того, в анестезіологічної практиці ефедрин застосовують для підвищення артеріального тиску, особливо при спінальної анестезії. Широке застосування ефедрин знайшов при міастенії, нарколепсії, отруєннях наркотиками і снодійними. Ефект ЛЗ відзначається через 1 хв і триває після болюсного введення від 5 до 10 хв. Терапію зазвичай починають з дози 2,5-5 мг.

Метоксамін використовують в ситуаціях, коли необхідно швидко ліквідувати гіпотензію, оскільки це надзвичайно потужний вазоконстриктор. Характеризується швидким початком дії (1 2 хв), тривалість дії після болюсного введення - 5-8 хв, терапію зазвичай починають з дози 0,2-0,5 мг.

Гіперстимуляція альфа-рецепторів судин може призвести до різкої гіпертензії, на тлі якої може розвинутися геморагічний інсульт. Особливо небезпечне поєднання тахікардії та гіпертензії, які можуть спровокувати у хворих на ІХС напади стенокардії, а у пацієнтів зі зниженими функціональними резервами міокарда задишку і набряк легенів.

Порушуючи альфа-рецептори, адреноміметики підвищують внутрішньоочний тиск, тому їх не можна використовувати при глаукомі.

Застосування високих доз ЛЗ з альфа 1-стимулюючу дію протягом тривалого часу, а також невеликих доз цих ЛЗ у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин може викликати вазоконстрикцію і порушення периферичного кровообігу. Першим проявом надмірної вазоконстрикції може бути пілоерекція ( «гусяча шкіра»).

При використанні адреноміметиків стимуляція бета 2 рецепторів уповільнює вивільнення інсуліну з клітин підшлункової залози, що може призвести до гіперглікемії. Стимуляція альфа-рецепторів може супроводжуватися підвищенням тонусу сфінктера сечового міхура і затримкою сечі.

Позасудинний введення адреноміметиків може привести до некрозу і злущування шкіри.

[2], [3]

Механізм дії і фармакологічні ефекти

В основі механізму дії більшості фармакологічних ефектів ЛЗ цієї групи лежить, як випливає з назви, стимуляція різних адренергічнихрецепторів. Позитивний інотропний ефект цих ЛЗ обумовлений впливом на бета-адренорецептори серця, вазоконстрикція є результатом стимуляції альфа 1 -адренорецепторів судин, а вазодилатация обумовлена активацією як альфа2, так і бета 2 -адренорецепторів. Деякі адреностимулятори цієї групи (допамін і допексамін) крім адренергічних стимулюють і допаміновиє рецептори, що призводить до додаткової вазодилатації і невеликого підвищення скоротливості серця. Нове ЛЗ фенолдопам є селективним стимулятором DA1-рецепторів. Він володіє потужним виборчим дією на судини нирок, викликаючи збільшення ПК. Фенолдопам володіє дуже слабким позитивним ефектом в поєднанні з вазодилатацією.

Адреноміметики роблять виражений вплив на гладку мускулатуру внутрішніх органів. Стимулюючи бета2-адренорецептори бронхів, вони розслаблюють гладкі м'язи бронхів і усувають бронхоспазм. Тонус і моторика шлунково-кишкового тракту, матки під впливом адреномиметиков знижується (за рахунок збудження альфа- і бета-адреноблокатори), сфінктери тонизируются (стимуляція альфа-адреноблокатори). Адреноміметики впливають на НМП, особливо на тлі втоми м'язів, що пов'язують з підвищенням виділення з пресинаптичних закінчень АХ, а також з прямою дією адреномиметиков на м'яз.

Досить значимий вплив надають адреномиметики на обмін речовин. Адреноміметики стимулюють глікогеноліз (виникає гіперглікемія, в крові збільшується вміст молочної кислоти та іонів калію) і ліполіз (збільшення в плазмі крові вмісту вільних жирних кислот). Глікогенолітіческое дію адреноміметиків пов'язано, по-видимому, із стимулюючим впливом на бета 2 рецептори клітин м'язів, печінки і активацією мембранного ферменту аденілатциклази. Остання призводить до накопичення цАМФ, який каталізує перехід глікогену в глюкозо-1-фосфат. Це властивість адреномиметиков, зокрема адреналіну, використовують при лікуванні гіпоглікемічної коми або при передозуванні інсуліну.

При впливі адреномиметиков на ЦНС переважають ефекти збудження - можуть виникати неспокій, тремор, стимуляція центру блювоти і ін. В цілому адреномиметики стимулюють метаболізм, підвищуючи споживання кисню.

Виразність ефектів адреностимуляторов визначається наступними факторами:

• концентрацією ЛЗ в плазмі;
• чутливістю рецептора і його здатністю до зв'язування агоніста;
• умовами для транспорту іонів кальцію в клітину.

Особливо важливо спорідненість того чи іншого ЛЗ до певного виду рецепторів. Останнім, в кінцевому рахунку, обумовлено дію ЛЗ.

Виразність і характер ефектів багатьох адреностимуляторов багато в чому залежать від використовуваної дози, тому що чутливість адренергічнихрецепторів до різних ЛЗ не однакова.

Так, наприклад, в малих дозах (30- 60 нг / кг / хв) адреналін діє в основному на бета-рецептори, у великих дозах (90 нг / кг / хв і вище) переважає альфа-стимуляція. У дозі 10-40 нг / кг / хв адреналін забезпечує такий же гемодинамічний ефект, як і допамін в дозі 2,5-5 мкг / кг / хв, при цьому викликаючи меншу тахікардію. У великих дозах (60-240 нг / кг / хв) адреномиметики може викликати аритмію, тахікардію, збільшення потреби міокарда в кисні і, як наслідок, ішемію міокарда.

Допамін так само, як і адреналін, є кардіотоніків. Слід зазначити, що за силою дії на альфа-рецептори допамін поступається епінефрину приблизно в 2 рази, але по силі інотропної дії їх ефекти можна порівняти. У малих дозах (2,5 мкг / кг / хв) допамін переважно стимулює допамінергічні рецептори, а в дозі 5 мкг / кг / хв активізує бета1 і альфа-рецептори, при цьому переважають його позитивні інотропним ефекти. У дозі 7,5 мкг / кг / хв і вище переважає альфа-стимуляція, що супроводжується вазоконстрикцией. У великих дозах (більше 10-5 мкг / кг / хв) допамін викликає досить виражену тахікардію, що обмежує його використання, особливо у хворих на ІХС. Встановлено, що допамін викликає більш виражену тахікардію в порівнянні з адреналіном в дозах, що призводять до одного і того ж инотропному ефекту.

Добутамін, на відміну від адреналіну ідопаміна, відноситься до іноділяторам. У дозі до 5 мкг / кг / хв володіє в основному інотропним і вазодилатирующим ефектом, стимулюючи бета1 і бета2-адренорецептори і практично не впливаючи на а-адренорецептори. У дозі більше 5 7 мкг / кг / хв ЛЗ починає впливати на а-рецептори і за рахунок цього збільшує навантаження поста. За силою інотропної дії добутамін не поступається епінефрину і перевищує допамін. Основною перевагою добутамина по відношенню до допаміну та епінефрину є те, що добутамін в меншій мірі збільшує споживання міокардом кисню і більшою мірою збільшує доставку кисню до міокарда. Це особливо важливо при використанні його у хворих на ішемічну хворобу серця.

За силою позитивного інотропного дії изопротеренол повинен бути поставлений на 1-е місце. Для досягнення тільки інотропного ефекту изопротеренол застосовують в дозі 25-50 нг / кг / хв. У великих дозах ЛЗ має потужний позитивним хронотропною ефектом і завдяки цьому ефекту ще більше збільшує продуктивність серця.

Допексамін - синтетичний катехоламіни - структурно схожий з допаміном і добутамином. Його структурна подібність з названими ЛЗ відбивається і в його фармакологічні властивості - це як би комбінація ефектів допаміну і добутаміну. У порівнянні з допаміном і добутамином допексамін володіє менш вираженими інотропним властивостями. Оптимальні дози допексаміна, при яких максимально виражені його клінічні ефекти, становлять від 1 до 4 мкг / кг / хв.

Адреноміметики, в спектрі дії яких є бета-стимулюючий ефект, можуть вкорочувати атриовентрикулярную (АВ) провідність і тим самим сприяти розвитку тахіаритмії. Адреноміметики з переважною дією на альфа-адренорецептори здатні підвищувати тонус судин і можуть застосовуватися в якості вазопрессоров.

Фармакокінетика

Біодоступність адреномиметиков багато в чому залежить від шляху введення. Після прийому всередину ЛЗ не ефективні, тому що вони швидко піддаються кон'югірованію і окисленню в слизової шлунково-кишкового тракту. При п / к і в / м введенні ЛЗ всмоктуються більш повно, але швидкість їх всмоктування визначається наявністю або відсутністю судинозвужувального ефекту, який затримує цей процес. Потрапляючи до кровотоку, адреноміметики слабо (10-25%) зв'язуються з а1-кислими глікопротеїнами плазми крові. У терапевтичних дозах адреномиметики практично не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і не надають центральних ефектів.

У системному кровотоці більшість адреномиметиков метаболізуються за допомогою специфічних ферментів МАО і катехолортометилтрансферазой (КОМТ), які в різних кількостях знаходяться в печінці, нирках, легенях і плазмі крові. Винятком є изопротеренол, який не є субстратом для МАО. Деякі ЛЗ піддаються кон'югірованію з сірчаною і глюкуроновою кислотами (допамін, допексамін, добутамін). Висока активність КОМТ і МАО щодо адреномиметиков визначає коротку тривалість дії ЛЗ цієї групи при будь-якому шляху введення. Метаболіти адреномиметиков є неактивними за винятком метаболітів адреналіну. Його метаболіти мають бета-адренолитическими активністю, що, можливо, пояснює швидкий розвиток тахіфілаксії до адреналіну. Другим механізмом тахифилаксии, встановленим порівняно недавно, є блокування дії ЛЗ білком бета-аррестіном. Цей процес запускається при зв'язуванні адреномиметиков з відповідними рецепторами. Адреноміметики лише в невеликих кількостях з'являються в сечі в незміненому вигляді.

Переносимість та побічні ефекти

Спектр побічних ефектів адреноміметиків обумовлений їх надмірною стимуляцією відповідних адренорецепторів.

Адреноміметики не слід призначати при вираженій артеріальній гіпертензії (наприклад, при феохромоцитомі), вираженому атеросклерозі, тахіаритмії, тиреотоксикозі. Адреноміметики з переважно вазоконстрикторного дією не слід застосовувати при:

• недостатності ЛШ на тлі високого системного судинного опору;
• недостатності ПЖ на тлі підвищеного легеневого опору;
• гипоперфузии нирок.

При лікуванні інгібіторами МАО дозу адреномиметиков слід знижувати в кілька разів або не застосовувати взагалі. Не рекомендується комбінувати ці ЛЗ з деякими загальними анестетиками (галотаном, циклопропаном). Не можна застосовувати адреноміметики в якості початкової терапії при гиповолемическом шоці. Якщо і використовувати, то тільки в невеликих дозах на тлі інтенсивної Волемічний терапії. Одним з протипоказань служить наявність будь-якого перешкоди для наповнення шлуночків або для його спорожнення: тампонади серця, констриктивному перикардиту, гіпертрофічної обструктивної кардіоміопатії, стенозу гирла аорти.

Взаємодія

Галогенізовані інгаляційні анестетики підвищують чутливість міокарда до катехоламінів, що може привести до небезпечних для життя серцевих аритмій.

Трициклічні антидепресанти посилюють гіпертензивний ефект добутаміну, адреналіну, норадреналіну, знижують гіпертензивну дію допаміну і ефедрину; ефект фенілефрину може як посилюватися, так і послаблюватися.

Інгібітори МАО багаторазово підсилюють дію допаміну, адреналіну, норадреналіну і ефедрину, тому їх одночасного застосування слід уникати.

Застосування адреномиметиков в акушерстві на тлі використання окситацин може викликати важку гіпертензію.

Бретилій і гуанетидин потенціюють дію добутаміну, адреналіну, норадреналіну і можуть спровокувати розвиток серцевих аритмій або гіпертензії.

Небезпечно поєднувати адреномиметики (зокрема, адреналін) з СГ через підвищення небезпеки розвитку інтоксикації.

Недоцільно застосовувати адреноміметики з цукрознижувальними засобами, тому що дія останніх слабшає.