Вазодилататори: нітрогліцерин і нітропрусид натрію

Нітровазодилататори – це група препаратів, що мають судинорозширювальну дію та відрізняються один від одного хімічною структурою та первинним місцем дії. Їх об’єднує механізм дії: при використанні всіх нітровазодилататорів в організмі утворюється оксид азоту, який визначає фармакологічну активність цих препаратів. В анестезіології традиційно використовуються два препарати цієї групи: нітрогліцерин та нітропрусид натрію. Інші нітровазодилататори (ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат, молсидомін) використовуються в терапевтичній практиці.

Нітрогліцерин — це хибний ефір гліцерину та азотної кислоти. Строго кажучи, термін «нітрогліцерин» не зовсім коректний, оскільки речовина не є справжньою нітросполукою (з основною структурою C-N02), а нітратом, тобто гліцерилтринітратом. Цей препарат, синтезований у 1846 році Собреро, набув широкого поширення в клінічній практиці для полегшення нападів стенокардії і лише порівняно недавно його почали використовувати для корекції гіпертонії.

Нітропрусид натрію використовується як засіб короткочасного контролю важких гіпертензивних реакцій з середини 1950-х років, хоча нітропрусид натрію був синтезований ще в 1850 році.

Нітрогліцерин та нітропрусид натрію: місце в терапії

Нітрогліцерин широко використовується в анестезіологічній практиці під час операцій АКШ та в післяопераційному періоді для корекції гіпертензії, контрольованої гіпотензії, при лікуванні синдрому низького серцевого викиду у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та для корекції ішемії міокарда під час АКШ.

Для корекції підвищеного артеріального тиску під час анестезії нітрогліцерин застосовують у вигляді 1% розчину під язик (1-4 краплі, 0,15-0,6 мг) або внутрішньовенної інфузії в дозах 1-2 мг/год (17-33 мкг/хв) або 1-3 мкг/кг/хв. Тривалість дії при сублінгвальному введенні становить близько 9 хвилин, при внутрішньовенному введенні - 11-13 хвилин. Застосування нітрогліцерину в дозі 1-4 крапель під язик або в ніс спочатку супроводжується короткочасним підвищенням артеріального тиску на 17 ± 5 мм рт. ст. Потім спостерігається зниження систолічного артеріального тиску, яке на 3-й хвилині становить 17%; діастолічного артеріального тиску знижується на 8%, а середнього артеріального тиску - на 16% від початкового значення. При цьому спостерігається зниження ударного об'єму (УО) та середнього тиску в легеневій артерії (МОТ) на 29%, роботи лівого шлуночка (РЛШ) - на 36%, ЦВТ - на 37%, а також зниження тиску в легеневій артерії (ТЛА). До 9-ї хвилини гемодинамічні параметри відновлюються до вихідних значень. Більш виражений гіпотензивний ефект забезпечується одноразовим внутрішньовенним введенням або інфузією його в дозі 2 мг/год (33 мкг/хв). Зниження систолічного артеріального тиску становить близько 26%, середнього артеріального тиску – 22% від початкового значення. Одночасно зі зниженням артеріального тиску спостерігається значне зниження ЦВТ (приблизно на 37%), легеневий судинний опір зменшується на 36%, вага ЛШ – на 44%. До 11-13-ї хвилини після закінчення інфузії гемодинамічні параметри не відрізняються від початкових і, на відміну від нітропрусиду натрію, відсутня тенденція до вираженого підвищення артеріального тиску. Внутрішня «флеботомія» з інфузією нітрогліцерину в дозі 17 мкг/хв становить 437 ± 128 мл. Це може пояснити позитивний ефект нітрогліцерину у деяких пацієнтів при лікуванні гострої лівошлуночкової недостатності з набряком легень.

Інфузія малих доз нітрогліцерину (2-5 мкг/хв) з одночасним введенням дофаміну (200 мкг/хв) та поповненням об'єму циркулюючої крові є досить ефективним методом лікування синдрому низького серцевого викиду у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Динаміка функції міокарда значною мірою визначається його початковим станом, інтенсивністю дискінезії, тобто станом скоротливості. У пацієнтів з інтактним міокардом або легкою дискінезією введення нітрогліцерину не призводить до суттєвої зміни його функції. Водночас у пацієнтів з помірною дискінезією, а також з тяжким порушенням скоротливості міокарда, застосування нітрогліцерину може призвести до ще більшого погіршення скоротливості та гемодинамічних показників. Тому, якщо є підозра на скоротливість міокарда, при кардіогенному шоці, спричиненому інфарктом, нітрогліцерин слід застосовувати з обережністю або повністю відмовитися від нього. Профілактичне застосування нітрогліцерину під час хірургічного втручання не забезпечує захисного протиішемічного ефекту.

Застосування нітрогліцерину у пацієнтів з гіповолемією (під час операцій на великих магістральних судинах) призводить до значного зниження УО. Для підтримки волемії необхідна інфузія великих об'ємів рідини, внаслідок чого в післяопераційному періоді на тлі відновлення венозного тонусу можливий розвиток тяжкої гіперволемії та супутніх ускладнень.

У низці ситуацій (при перетисканні грудної аорти, під час пробудження та екстубації) застосування нітрогліцерину для зниження артеріального тиску часто буває неефективним і анестезіологу доводиться вдаватися до інших антигіпертензивних препаратів (нітропрусид натрію, німодипін тощо).

Нітропрусид натрію – потужний та ефективний гіпотензивний препарат, що широко використовується для корекції гіпертензії під час анестезії та хірургічного втручання, під час пробудження та екстубації пацієнтів, а також у післяопераційному періоді. Нітропрусид натрію також може бути використаний для лікування гострої серцевої недостатності, особливо з ознаками початкового набряку легень, гіпертензії, ускладненої гострою серцевою недостатністю. Надзвичайно швидкий початок дії (протягом 1-1,5 хв) та коротка тривалість дії забезпечують добру контрольованість препарату. Інфузія нітропрусиду натрію в дозі 1-6 мкг/кг/хв викликає швидке (протягом 1-3 хв) зниження артеріального тиску на 22-24%, середнього тиску – на 20-25% від початкових значень (порівняно зі зниженням на 12-13%, що спостерігається при використанні НГ). Також знижуються артеріальний тиск (на 30%), споживання кисню міокардом (на 27%), а також МЕФ та об'ємний об'єм (до початкового значення). Препарат швидко нормалізує артеріальний тиск, ударний об'єм, міокардіальний викид та правий шлуночок без суттєвих змін показників скоротливості міокарда, dp/dt (максимальна швидкість підвищення тиску в аорті) та Q (співвідношення тривалості періодів викиду (ЛШЕ) та передперіодів викиду - ПВП). Після настання максимально необхідного ефекту введення нітропрусиду натрію припиняють або зменшують дозування, коригуючи швидкість інфузії для підтримки артеріального тиску на бажаному рівні.

Порівняно з нітрогліцерином, нітропрусид натрію є більш ефективним і є препаратом вибору для корекції артеріального тиску під час перехресного затискання грудної аорти під час операцій на аневризмі низхідної аорти. Нітропрусид натрію вважається препаратом вибору для стабілізації артеріального тиску у пацієнтів з розшаровуючою аневризмою грудної аорти. У цих випадках дозу нітропрусиду натрію коригують для стабілізації систолічного артеріального тиску на рівні 100-120 мм рт. ст., щоб запобігти подальшому розшаруванню аорти під час підготовки пацієнта до операції. Оскільки препарат викликає збільшення швидкості викиду ЛШ (скорочення ШВЛШ) і часто розвиток тахікардії, його часто використовують у поєднанні з бета-адреноблокаторами (пропранолол внутрішньовенно, починаючи з 0,5 мг, а потім по 1 мг кожні 5 хвилин, доки пульсовий тиск не знизиться до 60 мм рт. ст.; есмолол, лабеталол), а також з антагоністами кальцію (ніфедипін, німодипін).

Механізм дії та фармакологічні ефекти

На відміну від антагоністів кальцію та бета-блокаторів, місцем застосування яких є поверхня клітинної мембрани, органічні нітрати діють внутрішньоклітинно. Механізм дії всіх нітровазодилататорів полягає у збільшенні вмісту оксиду азоту в гладком'язових клітинах судин. Оксид азоту має потужний вазодилатаційний ефект (ендотеліальний релаксуючий фактор). Коротка тривалість його дії (T1/2 менше 5 сек) визначає короткочасну дію нітровазодилататорів. У клітині оксид азоту активує гуанілатциклазу – фермент, що забезпечує синтез цГМФ. Цей фермент контролює фосфорилювання низки білків, що беруть участь у регуляції фракції вільного внутрішньоклітинного кальцію та скороченні гладких м'язів.

Нітрогліцерин, на відміну від нітропрусиду натрію, який є змішаним вазодилататором, має переважно венодилатаційну дію. Ця різниця зумовлена тим, що нітрогліцерин розщеплюється з утворенням активного компонента, оксиду азоту, ферментативним шляхом. Розщеплення нітропрусиду натрію з утворенням оксиду азоту відбувається спонтанно. У деяких частинах судинного русла, особливо в дистальних артеріях та артеріолах, є відносно невелика кількість ферменту, необхідного для розщеплення нітрогліцерину, тому вплив нітрогліцерину на артеріолярне русло значно менш виражений, ніж у нітропрусиду натрію, і виникає при застосуванні великих доз. При концентрації нітрогліцерину в плазмі близько 1-2 нг/мл він викликає венодилатацію, а при концентрації вище 3 нг/мл — розширення як венозного, так і артеріального русла.

Основні терапевтичні ефекти нітрогліцерину зумовлені розслабленням гладкої мускулатури, головним чином кровоносних судин. Він також має розслаблюючу дію на гладку мускулатуру бронхів, матки, сечового міхура, кишечника та жовчних проток.

Нітрогліцерин має виражену антиангінальну (протиішемічну) дію, а у великих дозах – антигіпертензивну.

Відомо, що у пацієнтів з ішемічною хворобою серця будь-яке збільшення споживання кисню міокардом (фізичне навантаження, емоційна реакція) неминуче призводить до гіпоксії міокарда і, отже, до розвитку нападу стенокардії. Порушення кровопостачання міокарда, у свою чергу, призводить до зниження його скоротливості. При цьому, як правило, відзначається підвищення кінцево-діастолічного тиску (КДЛШ) через збільшення залишкового об'єму крові в порожнині ЛШ наприкінці систоли. Цей об'єм значно збільшується наприкінці діастоли завдяки припливу крові. Зі збільшенням КДЛШ зростає тиск на стінку ЛШ, що ще більше порушує живлення серцевого м'яза через стиснення артеріол. Більше того, опір у коронарних артеріях прогресивно зростає від епікарда до ендокарда. Недостатнє кровопостачання субендокардіальних шарів міокарда призводить до розвитку метаболічного ацидозу та зниження скоротливості. Через барорецептори організм намагається виправити ситуацію, підвищуючи тонус симпатичної нервової системи, що призводить до розвитку тахікардії та посилення скоротливості, хоча й лише у зовнішніх шарах міокарда, кровопостачання яких залишається більш-менш адекватним. Це викликає нерівномірне скорочення ендокардіального та епікардіального шарів міокарда, що ще більше порушує його скоротливість. Таким чином, розвивається своєрідне замкнене коло.

Нітрогліцерин викликає відкладення крові у судинах великої ємності, що зменшує венозне повернення та попереднє навантаження на серце. При цьому відбувається більш виражене зниження ДЩЛШ порівняно з діастолічним тиском в аорті. Зниження ДЩЛШ призводить до зменшення стискання коронарних судин субендокардіальної зони міокарда тканинами, що супроводжується зменшенням споживання кисню міокардом та покращенням кровотоку субендокардіальної зони міокарда. Цей механізм пояснює його антиангінальний ефект під час розвитку нападу стенокардії.

Нітрогліцерин може збільшити доставку кисню до зон ішемії міокарда шляхом розширення коронарних артерій, колатералей та усунення спазму коронарних артерій. Дослідження на ізольованих коронарних артеріях показують, що, на відміну від аденозину (потужного артеріального вазодилататора), нітрогліцерин у високих дозах (8-32 мкг/кг) викликає розслаблення гладких м'язів великих коронарних артерій (але не коронарних артеріол), пригнічуючи коронарну ауторегуляцію, про що свідчить збільшення коронарного кровотоку та насичення киснем гемоглобіну в крові коронарного синуса. Після припинення інфузії нітрогліцерину та зниження концентрації нітратів у крові спостерігається зниження коронарного кровотоку нижче початкового рівня та нормалізація насичення гемоглобіну в крові коронарного синуса. Однак зменшення внутрішньосудинного об'єму у пацієнтів з нормальним або незначно підвищеним ДДЛШ, надмірне зниження артеріального тиску та СУ може призвести до зниження коронарного перфузійного тиску та погіршення ішемії міокарда, оскільки міокардіальний кровотік більше залежить від перфузійного тиску.

Нітрогліцерин розширює легеневі судини та викликає збільшення шунтування крові в легенях зі зниженням PaO2 на 30% від початкового значення.

Нітрогліцерин розширює судини головного мозку та порушує ауторегуляцію мозкового кровотоку. Збільшення внутрішньочерепного об'єму може спричинити підвищення внутрішньочерепного тиску.

Усі нітровазодилататори пригнічують агрегацію тромбоцитів, індуковану АДФ та адреналіном, і знижують рівень тромбоцитарного фактора 4.

Нітропрусид натрію має прямий вплив на гладку мускулатуру кровоносних судин, викликаючи розширення артерій та вен. На відміну від нітрогліцерину, нітропрусид натрію не має антиангінальної дії. Він зменшує постачання кисню до міокарда, може спричиняти зменшення міокардіального кровотоку в ділянках міокардіальної ішемії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та збільшення сегмента ST у пацієнтів з інфарктом міокарда.

Нітропрусид натрію викликає церебральну вазодилатацію, порушує ауторегуляцію мозкового кровотоку та підвищує внутрішньочерепний тиск і тиск спинномозкової рідини, що ще більше порушує перфузію спинного мозку. Як і нітрогліцерин, він викликає легеневу вазодилатацію та виражене внутрішньолегеневе шунтування крові зі зниженням PaO2 на 30-40% від початкового значення. Тому при застосуванні нітропрусиду натрію, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю, для запобігання значному зниженню PaO2 слід збільшити відсоток кисню у вдихуваній суміші та застосовувати позитивний тиск наприкінці видиху (PEEP) у межах 5-8 мм H2O.

У деяких випадках прийом нітратів може бути пов'язаний з розвитком толерантності, тобто ослабленням, а іноді й зникненням їхнього клінічного ефекту. Механізм розвитку толерантності залишається незрозумілим. Це явище має більше клінічне значення при регулярній терапії нітратами. У середньому, чим триваліша та постійніша концентрація препарату в крові, тим вираженіше звикання до нітратів. У деяких пацієнтів звикання до нітратів може розвиватися дуже швидко - протягом кількох днів або навіть годин. Наприклад, часто при внутрішньовенному введенні нітратів у відділеннях інтенсивної терапії перші ознаки ослаблення ефекту з'являються вже через 10-12 годин після початку введення.

Залежність від нітратів — це більш-менш оборотне явище. Якщо розвинулася залежність від нітрату, то після припинення прийому препарату чутливість до нього зазвичай відновлюється протягом кількох днів.

Було показано, що якщо період, вільний від дії нітратів протягом доби, становить 6-8 годин, то ризик розвитку залежності відносно невеликий. На цій закономірності базується принцип запобігання розвитку залежності від нітратів – метод їх періодичного вживання.

Фармакокінетика

При пероральному прийомі нітрогліцерин швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, більша його частина розщеплюється вже під час першого проходження через печінку і лише дуже невелика кількість потрапляє в кров у незміненому вигляді. Нітрогліцерин не зв'язується з білками плазми. Як і інші органічні ефіри азотної кислоти, нітрогліцерин піддається нітрогенуванню глутатіоннітратредуктазою, переважно в печінці та еритроцитах. Утворені динітрити та мононітрити у формі глюкуронідів частково виводяться з організму нирками або піддаються подальшому денітрогенуванню з утворенням гліцерину. Динітрити мають значно слабший судинорозширювальний ефект, ніж нітрогліцерин. T1/2 НГ становить лише кілька хвилин (2 хв після внутрішньовенного введення та 4,4 хв після перорального застосування).

Нітропрусид натрію – це нестабільна сполука, яку для досягнення клінічного ефекту необхідно вводити шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Молекула нітропрусиду натрію спонтанно розкладається на 5 ціанід-іонів (CN-) та активну нітрозогрупу (N = O). Ціанід-іони зазнають трьох типів реакцій: вони зв'язуються з метгемоглобіном, утворюючи ціанметгемоглобін; під впливом роданази в печінці та нирках вони зв'язуються з тіосульфатом, утворюючи тіоціанат; з'єднуючись з цитохромоксидазою, вони запобігають окисленню тканин. Тіоціанат повільно виводиться нирками. У пацієнтів з нормальною функцією нирок його T1/2 становить 3 дні, у пацієнтів з нирковою недостатністю – значно довший.

Протипоказання

Ліки цієї групи не слід застосовувати пацієнтам з анемією та тяжкою гіповолемією через можливість розвитку гіпотензії та погіршення ішемії міокарда.

Введення ННП протипоказано пацієнтам з підвищеним внутрішньочерепним тиском, атрофією зорового нерва. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, а також тим, хто страждає на гіпотиреоз, порушення функції нирок. Введення препарату не рекомендується дітям та вагітним жінкам.

Переносимість та побічні ефекти

При тривалому застосуванні поширеним побічним ефектом нітрогліцерину є виникнення головного болю (через розширення судин головного мозку та розтягнення чутливих тканин, що оточують менінгеальні артерії). В анестезіологічній практиці це не має суттєвого значення, оскільки препарат застосовується у пацієнтів під час анестезії.

Побічні ефекти, що виникають при короткочасному прийомі нітрогліцерину та НПІ, зумовлені переважно надмірною вазодилатацією, що призводить до гіпотензії. У разі передозування або гіперчутливості до цих препаратів, а також у разі гіповолемії, пацієнту після прийому нітратів слід прийняти горизонтальне положення з піднятим ножним кінцем ліжка, щоб забезпечити венозне повернення крові до серця.

Гіпотензія, спричинена нітропрусидом натрію, іноді супроводжується компенсаторною тахікардією (збільшення частоти серцевих скорочень приблизно на 20%) та підвищенням активності реніну.

Плазма. Ці ефекти частіше спостерігаються за умов супутньої гіповолемії. Нітропрусид натрію спричиняє розвиток синдрому коронарного обкрадання.

Як нітрогліцерин, так і нітропрусид натрію під час операцій на торакоабдомінальній аорті можуть спричинити розвиток синдрому обкрадання спинного мозку, знижуючи перфузійний тиск у спинному мозку нижче рівня стиснення аорти та сприяючи її ішемії, збільшуючи частоту неврологічних розладів. Тому ці препарати не використовуються для корекції артеріального тиску під час таких операцій. Перевага надається інгаляційним анестетикам (ізофлуран, фторотан) у поєднанні з антагоністами кальцію (ніфедипін, німодипін).

Підвищений рівень реніну та катехоламінів у плазмі крові при застосуванні нітропрусиду натрію є причиною значного підвищення артеріального тиску після припинення його інфузії. Комбіноване застосування бета-блокаторів короткої дії, таких як есмолол, дозволяє коригувати тахікардію, що розвивається при їх застосуванні, зменшити його дозу та знизити ризик гіпертензії після припинення інфузії нітропрусиду натрію.

Значно рідше небажані ефекти спричинені накопиченням у крові продуктів метаболізму нітропрусиду натрію: ціанідів та тіоціанатів. Це може бути викликано тривалою інфузією препарату (понад 24 години), його застосуванням у великих дозах або у пацієнтів з нирковою недостатністю. Стан отруєння проявляється розвитком метаболічного ацидозу, аритмії та підвищенням вмісту кисню у венозній крові (в результаті нездатності тканин засвоювати кисень). Ранньою ознакою отруєння є тахіфілаксія (необхідність постійного збільшення дози препарату для досягнення бажаного гіпотензивного ефекту).

Лікування отруєння ціанідами включає штучну вентиляцію легень чистим киснем та внутрішньовенне введення тіосульфату натрію (150 мг/кг протягом 15 хв), який окислює гемоглобін до метгемоглобіну. Тіосульфат натрію та метгемоглобін активно зв'язують ціанід, зменшуючи його кількість у крові, доступну для взаємодії з цитохромоксидазою. У випадках отруєння ціанідами також використовують оксикобаламін, який реагує з вільним ціанідом, утворюючи ціанокобаламіну (вітамін B12). Оксикобаламін (0,1 г у 100 мл 5% розчину глюкози) вводять внутрішньовенно, потім повільно внутрішньовенно вводять розчин тіосульфату натрію (12,5 г у 50 мл 5% розчину глюкози).

Для лікування метгемоглобінемії, що розвивається при введенні великих доз нітровазодилататорів, використовують 1% розчин метиленового синього (1-2 мг/кг протягом 5 хв), який відновлює метгемоглобін до гемоглобіну.

Взаємодія

Глибока анестезія, попереднє застосування нейролептиків, інших антигіпертензивних засобів, антиадренергічних препаратів, блокаторів Ca2+, бензодіазепінів можуть значно посилювати гіпотензивну та вазодилатаційну дію нітрогліцерину та нітропрусиду натрію.

Нітропрусид натрію безпосередньо не взаємодіє з міорелаксантами, але зменшення м'язового кровотоку під час артеріальної гіпотензії, спричинене ним, опосередковано уповільнює розвиток НМБ та збільшує її тривалість. Інгібітор фосфодіестерази еуфілін сприяє підвищенню концентрації цГМФ, тим самим посилюючи гіпотензивну дію нітропрусиду натрію.

Застереження

Застосування нітрогліцерину викликає зниження PaO2 в середньому на 17% від початкового значення. Тому у пацієнтів з порушенням оксигенуючої функції легень, серцевою недостатністю, для запобігання значному зниженню PaO2 необхідно збільшити відсоток кисню у вдихуваній суміші та використовувати PEEP у межах 5-8 мм H2O. Нітрогліцерин слід з обережністю призначати пацієнтам з підозрою на порушення скоротливості міокарда, пацієнтам зі зниженим артеріальним тиском, інфарктом міокарда, у стані кардіогенного шоку, гіповолемії тощо.

Інфузію препарату слід проводити під прямим (інвазивним) контролем артеріального тиску через можливість різкого падіння артеріального тиску. У разі різкого падіння артеріального тиску анестезіолог повинен мати під рукою вазопресори.

[ 1 ], [ 2 ]