Вазодилататори: нітрогліцерин і нітропрусид натрію

Нітровазоділататорамі - група ліків, які надають судинорозширювальну дію і розрізняються між собою за хімічною структурою і переважного місця дії. Їх об'єднує механізм дії: при застосуванні всіх нітровазоділататорамі в організмі утворюється оксид азоту, який і визначає фармакологічну активність цих препаратів. У анестезіологічної практиці традиційно застосовуються два ЛЗ цієї групи: нітрогліцерин і нітропрусид натрію. Інші нітровазоділататорамі (ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат, молсидомін) знаходять застосування в терапевтичній практиці.

Нітрогліцерин є хибним ефіром гліцерину і азотної кислоти. Строго кажучи, термін «нітрогліцерин» є не зовсім правильним, оскільки речовина не є істинним нітросполукою (з базовою структурою З-N02), а нітратом, тобто глицерил тринітрат. Це препарати, синтезоване ще в 1846 р Sobrero, набуло широкого поширення в клінічній практиці для купірування нападів стенокардії та лише порівняно недавно його стали використовувати для корекції гіпертензії.

Нитропруссид натрію застосовується як засіб для короткострокового контролю важких гіпертензивних реакцій з середини 50-х років минулого століття, хоча нітропрусид натрію був синтезований ще в 1850 р

Нітрогліцерин і нітропрусид натрію: місце в терапії

Нітрогліцерин широко використовується в анестезіологічної практиці під час операцій АКШ і в післяопераційному періоді для корекції гіпертензії, керованої гіпотонії, при лікуванні синдрому малого СВ у хворих на ІХС, для корекції ішемії міокарда під час АКШ.

Для корекції підвищеного АТ під час анестезії нітрогліцерин використовують у вигляді 1% розчину під язик (1-4 краплі, 0,15 0,6 мг) або в / в інфузії в дозах 1-2 мг / год (17-33 мкг / хв) або 1-3 мкг / кг / хв. Тривалість дії при сублінгвальному прийомі становить близько 9 хв, при в / в - 11-13 хв. Застосування нітрогліцерину в дозі 1-4 краплі під язик або в ніс спочатку супроводжується короткочасним підвищенням артеріального тиску на 17 ± 5 мм рт. Ст. Потім спостерігається зниження САД, яке на 3-й хвилині становить 17%; ДАТ знижується на 8% і середній АТ - на 16% від початкової величини. При цьому відзначається зниження УО і МОС на 29%, роботи лівого шлуночка (РЛЖ) - на 36%, ЦВД - на 37%, а також зниження тиску в легеневій артерії (ДЛА). До 9-й хвилині показники гемодинаміки відновлюються до вихідних цифр. Більш виражений гіпотензивний ефект надає разове в / в введення або інфузія його в дозі 2 мг / год (33 мкг / хв). Зниження САД становить при цьому близько 26%, середнього АТ - 22% від вихідної величини. Одночасно зі зниженням артеріального тиску спостерігається істотне зниження ЦВД (приблизно на 37%), легеневий судинний опір знижується на 36%, РЛЖ - на 44%. До 11-13-й хвилині після закінчення інфузії показники гемодинаміки не відрізняються від вихідних і на відміну від нитропруссида натрію не відзначається тенденції до істотного підвищення артеріального тиску. Внутрішня «флеботомія» при інфузії нітрогліцерину в дозі 17 мкг / хв становить 437 ± 128 мл. Цим можна пояснити позитивну дію нітрогліцерину у деяких хворих при лікуванні гострої лівошлуночкової недостатності з набряком легенів.

Інфузія невеликих доз нітрогліцерину (2 5 мкг / хв) з одночасною інфузією допаміну (200 мкг / хв) і заповненням ОЦК є досить ефективним методом лікування синдрому малого СВ у хворих на ІХС. Динаміка функції міокарда в значній мірі визначається його вихідним станом, інтенсивністю дискінезії, тобто станом скоротливості. У хворих з збереженим міокардом або невираженою дискінезією введення нітрогліцерину не приводить до істотної зміни його функції. У той же час у хворих з дискінезією середньої інтенсивності, а також з вираженим порушенням функції міокарда застосування нітрогліцерину може призвести до ще більшого погіршення скоротливості і показників гемодинаміки. Тому при підозрі на порушення скоротливості міокарда, при кардіогенному шоці внаслідок інфаркту нітрогліцерин слід використовувати з обережністю або зовсім відмовитися від його застосування. Профілактичне використання нітрогліцерину під час операції не робить захисного антиішемічний дії.

Застосування нітрогліцерину у хворих з гіповолемією (при операціях на великих магістральних судинах) призводить до істотного зниження СВ. Для підтримки Волемія необхідна інфузія великих об'ємів рідини, в результаті чого в післяопераційному періоді на тлі відновлення венозного тонусу можливий розвиток вираженої гіперволемії і пов'язаних з нею ускладнень.

У ряді ситуацій (при перетискання грудної аорти, при пробудженні і екстубаціі) застосування нітрогліцерину з метою зниження артеріального тиску нерідко виявляється неефективним і анестезіологу доводиться вдаватися до інших гіпотензивних ЛЗ (нітропрусид натрію, нимодипин і ін.).

Нитропруссид натрію є потужним і ефективним гіпотензивним ЛЗ, широко застосовуваним для корекції гіпертензії під час анестезії і операції, при пробудженні і екстубаціі хворих, а також в післяопераційному періоді. Нитропруссида натрію можна використовувати також при лікуванні гострої серцевої недостатності, особливо з ознаками починається набряку легенів, гіпертензії, ускладненої гострою серцевою недостатністю. Надзвичайно швидкий початок (в межах 1 1,5 хв) і коротка тривалість дії забезпечують хорошу керованість ЛЗ. Інфузія нитропруссида натрію в дозі 1 6 мкг / кг / хв викликає швидке (протягом 1-3 хв) зниження артеріального тиску на 22-24%, ОПС - на 20-25% від вихідних величин (в порівнянні з 12-13% зниженням , які спостерігаються при використанні НГ). Також знижуються ДЛА (на 30%), споживання кисню міокардом (на 27%), а також МОС і УО (до вихідної величини). ЛЗ швидко нормалізує артеріальний тиск, УО, МОС і ОПС без істотної зміни показників скоротливості міокарда, dp / dt (максимальна швидкість наростання тиску в аорті) і Q (відношення тривалості періодів вигнання (LVET) і предізгнанія - PEP). Після настання максимально необхідного ефекту введення нітропрусиду натрію припиняють або зменшують дозування, регулюючи швидкість інфузії для підтримки АТ на бажаному рівні.

У порівнянні з нітрогліцерином нітропрусид натрію є більш ефективним і привабливим ЛЗ для корекції АТ при перетискання грудної аорти під час операцій з приводу аневризм спадного відділу аорти. Нитропруссид натрію вважають ЛЗ вибору для стабілізації артеріального тиску у хворих з расслаивающейся аневризмою грудного відділу аорти. У цих випадках дозу нитропруссида натрію підбирають так, щоб стабілізувати САД на рівні 100-120 мм рт. Ст. З метою профілактики подальшого розшарування аорти під час підготовки хворого до операції. Оскільки ЛЗ викликає збільшення швидкості вигнання ЛШ (вкорочення LVET) і нерідко розвиток тахікардії, його часто застосовують у поєднанні з бета-адреноблокаторами (пропранолол в / в, починаючи з 0,5 мг і далі по 1 мг кожні 5 хв, поки пульсовое тиск не зменшується до 60 мм рт. Ст .; есмолол, лабеталол), а також з антагоністами кальцію (ніфедипін, німодипін).

Механізм дії і фармакологічні ефекти

На відміну від антагоністів кальцію і бета-блокаторів, місцем докладання яких є поверхню клітинної мембрани, органічні нітрати діють внутрішньоклітинно. Механізм дії всіх нітровазоділататорамі полягає в підвищенні вмісту в клітинах гладеньких м'язів судин оксиду азоту. Оксид азоту володіє потужним вазодилатирующим дією (ендотеліальний релаксуючий фактор). Мала тривалість його дії (Т1 / 2 становить менше 5 сек) обумовлює короткочасність дії нітровазоділататорамі. У клітці оксид азоту активує гуанілатциклазу - фермент, що забезпечує синтез цГМФ. Цей фермент контролює фосфорилирование ряду білків, що беруть участь в регуляції фракції вільного внутрішньоклітинного кальцію і скорочення гладких м'язів.

Нітрогліцерин на відміну від нитропруссида натрію, що є змішаним вазодилататором, надає переважне веноділататірующее дію. Ця різниця зумовлена тим, що розщеплення нітрогліцерину з утворенням активного компонента, оксиду азоту, здійснюється ферментативним шляхом. Розщеплення нитропруссида натрію з утворенням оксиду азоту відбувається спонтанна У деяких відділах судинного ложа, особливо в дистальних артеріях і артеріолах, знаходиться відносно невелика кількість ферменту, необхідного для розщеплення нітрогліцерину, тому дія нітрогліцерину на артеріолярное русло значно менш виражений у порівнянні з нітропрусидом натрію та проявляється при використанні великих доз. При концентрації нітрогліцерину в плазмі близько 1-2 нг / мл він викликає веноділатаціі, а при концентрації понад 3 нг / мл - розширення як венозного, так і артеріального русла.

Основні терапевтичні ефекти нітрогліцерину обумовлені релаксацією гладкої мускулатури переважно кровоносних судин. Він також надає релаксуючу дію на гладку мускулатуру бронхів, матки, сечового міхура, кишечника і жовчовивідних шляхів.

Нітрогліцерин має виражену антиангінальну (антиішемічний) дією, а в великих дозах - антигіпертензивним.

Відомо, що у хворих з ураженням коронарних артерій будь-яке збільшення споживання кисню міокардом (фізичне навантаження, емоційна реакція) неминуче призводить до гіпоксії міокарда та таким чином розвитку нападу стенокардії. Порушення кровопостачання міокарда в свою чергу призводить до зниження його скоротливості. При цьому, як правило, відзначається підвищення кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка (КДДлж) внаслідок збільшення залишкового об'єму крові в порожнині ЛШ в кінці систоли. Цей обсяг значно збільшується в кінці діастоли за рахунок надходження крові, що притікає. З підвищенням КДДлж збільшується тиск на стінку ЛШ, що ще більшою мірою порушує живлення серцевого м'яза за рахунок здавлення артеріол. Причому опір в коронарних артеріях прогресивно підвищується від епікарда до ендокарда. Недостатнє кровопостачання субендокардіальних шарів міокарда призводить до розвитку метаболічного ацидозу і зниження скоротливості. Через барорецептори організм намагається виправити становище підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, що призводить до розвитку тахікардії і підвищення скоротливості, правда, тільки в зовнішніх шарах міокарда, кровопостачання яких залишається ще більш-менш адекватним. Це викликає нерівномірне скорочення ендокардіальних і епікардіальних шарів міокарда, що ще більшою мірою порушує його скоротливість. Таким чином, розвивається своєрідне зачароване коло.

Нітрогліцерин викликає депонування крові в великих ємнісних судинах, що зменшує венозний повернення та перед навантаженням на серце. При цьому відбувається більш виражене зниження КДДлж в порівнянні з тиском діастоли в аорті. Зниження КДДлж призводить до зменшення здавлення тканинами коронарних судин субендокардіальному зони міокарда, що супроводжується зниженням споживання кисню міокардом і поліпшенням кровотоку субендокардіальному зони міокарда. Саме цим механізмом пояснюється його антиангінальну дію при розвитку нападу стенокардії.

Нітрогліцерин може збільшувати доставку кисню до зон ішемії міокарда за рахунок розширення коронарних артерій, колатералей і усунення спазму коронарних артерій. Дослідження на ізольованих коронарних артеріях показують, що на відміну від аденозину (потужний артеріальний вазодилататор) нітрогліцерин у великих дозах (8-32 мкг / кг) викликає релаксацію гладкої мускулатури коронарних артерій (але не коронарних артеріол), пригнічуючи коронарну ауторегуляцию, про що свідчить збільшення коронарного кровотоку і насичення киснем гемоглобіну крові коронарного синуса. Після припинення інфузії нітрогліцерину і зменшення концентрації нітратів в крові спостерігається зниження коронарного кровотоку нижче вихідного рівня і нормалізація насичення гемоглобіну крові коронарного синуса. Однак зменшення внутрішньосудинного об'єму у хворих з нормальним або кілька підвищеним КДДлж, надмірне зниження артеріального тиску і СВ може призвести до зменшення коронарного перфузійного тиску і збільшенню ішемії міокарда, оскільки міокардіальний кровотік більше залежить від перфузійного тиску.

Нітрогліцерин розширює легеневі судини і викликає збільшення шунтування крові в легенях зі зниженням Ра02 на 30% від початкової величини.

Нітрогліцерин розширює судини головного мозку і порушує ауторегуляцию мозкового кровотоку. Підвищення внутрішньочерепного об'єму може викликати підвищення внутрішньочерепного тиску.

Все нітровазоділататорамі пригнічують АДФ і спричинюється адреналіном агрегаціютромбоцитів і зменшення вмісту фактора 4 тромбоцитів.

Нитропруссид натрію безпосередньо впливає на гладку мускулатуру судин, викликаючи розширення артерій і вен. На відміну від нітрогліцерину, нітропрусид натрію не володіє антиангінальну ефектом. Він зменшує постачання міокарда киснем, може викликати зниження міокардіального кровотоку в зонах ішемії міокарда у хворих на ішемічну хворобу серця і збільшення сегмента ST у хворих з інфарктом міокарда.

Нитропруссид натрію викликає розширення судин головного мозку, порушує ауторегуляцию мозкового кровотоку і підвищує внутрішньочерепний тиск і тиск спинномозкової рідини, ще в більшій мірі порушуючи перфузію спинного мозку. Як і нітрогліцерин, він викликає розширення легеневих судин і виражене внутрилегочное шунтування крові зі зниженням Ра02 на 30-40% від вихідної величини. Тому при застосуванні нитропруссида натрію, особливо у хворих з явищами серцевої недостатності, для профілактики значного зниження РаО2 слід збільшувати процентний вміст кисню у вдихається суміші і застосовувати позитивний тиск в кінці видиху (ПДКВ) в межах 5-8 мм водяного стовпа.

У ряді випадків прийом нітратів може бути пов'язаний з розвитком толерантності, тобто ослабленням, а іноді і зникненням їх клінічного дії. Механізм розвитку толерантності залишається неясним. Більшою мірою цей феномен має клінічну значимість при регулярній терапії нітратами. В середньому звикання до нітратів тим більш виражено, ніж триваліше і постійно підтримується концентрація ЛЗ в крові. У деяких хворих звикання до нітратів може розвинутися дуже швидко - вже протягом декількох днів або навіть годин. Наприклад, нерідко при в / в введенні нітратів в блоках інтенсивної терапії перші ознаки ослаблення ефекту з'являються вже через 10-12 год після початку введення.

Звикання до нітратів - більш-менш оборотне явище. Якщо до нітрату розвинулося звикання, то після скасування ЛЗ чутливість до нього зазвичай відновлюється протягом декількох днів.

Показано, що якщо протягом доби період, вільний від дії нітрату, становить 6-8 год, то ризик розвитку звикання щодо невеликий. На цій закономірності заснований принцип попередження розвитку звикання до нітратів - метод їх переривчастого застосування.

Фармакокінетика

При прийомі всередину нітрогліцерин швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, велика частина його розщеплюється вже при першому проходженні через печінку і лише дуже невелика кількість надходить в кровотік в незміненому вигляді. Нітрогліцерин не зв'язується з білками плазми. Подібно іншим органічним ефірів азотної кислоти нітрогліцерин піддається нітрогенаціі під дією глутатіон-нітрат-редуктази, головним чином в печінці та еритроцитах. Утворені при цьому дінітріти і мононітріти у вигляді глюкуронідів частково виводяться з організму нирками або піддаються подальшій денітрогенаціі з утворенням гліцерину. Дінітріти мають значно слабшим судинорозширювальну дію, ніж нітрогліцерин. Т1 / 2 НГ становить лише кілька хвилин (2 хв після в / в введення і 4,4 хв при прийомі всередину).

Нитропруссид натрію являє собою нестабільний з'єднання, яке для отримання клінічного ефекту необхідно вводити методом постійної в / в інфузії. Молекула нитропруссида натрію спонтанно розпадається на 5 ціанідних іонів (CN-) і активну нитрозо-групу (N = О). Іони ціаніду вступають в реакції трьох типів: зв'язуються з метгемоглобіном з утворенням ціанметгемоглобіна; під впливом роданази в печінці та нирках вони зв'язуються з тиосульфатом з утворенням тиоцианата; вступаючи в з'єднання з цитохромоксидазой, перешкоджають тканинному окислення. Тіоціанат повільно виводиться нирками. У хворих з нормальною функцією нирок його Т1 / 2 становить 3 дні, у хворих з нирковою недостатністю - значно більше.

Протипоказання

ЛЗ цієї групи не слід використовувати у хворих з анемією і вираженою гіповолемією через можливість розвитку гіпотензії і посилення ішемії міокарда.

Введення НПН протипоказано у хворих з підвищеним внутрішньочерепного тиску, атрофією зорового нерва. Його слід з обережністю застосовувати у хворих літнього віку, а також страждають на гіпотиреоз, порушенням функції нирок. Не рекомендується введення ЛЗ дітям і вагітним.

Переносимість та побічні ефекти

При тривалому застосуванні поширеним побічним ефектом нітрогліцерин є виникнення головного болю (внаслідок розширення мозкових судин і розтягування чутливих тканин, що оточують менінгеальні артерії). У анестезіологічної практиці це не має істотного значення, оскільки ЛЗ застосовується у хворих під час анестезії.

Побічні ефекти, що виникають при короткочасному введенні нітрогліцерину і НПН, обумовлені в основному надлишкової вазодилатацией, що приводить до гіпотонії. У разі передозування або підвищеної чутливості до цих ЛЗ, а також при гіповолемії хворому після прийому нітратів слід прийняти горизонтальне положення з піднятим ножним кінцем ліжка для забезпечення венозного повернення крові до серця.

Гіпотонія, що викликається нитропруссидом натрію, іноді супроводжується компенсаторною тахікардією (приріст ЧСС становить близько 20%) і підвищенням активності реніну

Плазми. Ці ефекти частіше спостерігаються в умовах супутньої гіповолемії. Нитропруссид натрію викликає розвиток синдрому обкрадання коронарного кровотоку.

Як нітрогліцерин, так і нітропрусид натрію при операціях на торакоабдоминальном відділі аорти можуть викликати розвиток синдрому обкрадання спинного мозку, знижуючи перфузионное тиск спинного мозку нижче рівня стискання аорти і сприяючи його ішемії, збільшуючи частоту неврологічних порушень. Тому зазначені ЛЗ не використовують для корекції АТ під час таких операцій. Перевага віддається інгаляційним анестетиків (ізофлуран, фторотан) в поєднанні з антагоністами кальцію (ніфедипін, німодипін).

Підвищення рівня реніну і катехоламінів в плазмі при застосуванні нитропруссида натрію є причиною вираженого підвищення артеріального тиску після припинення його інфузії. Одночасне застосування коротко діючих бета-блокаторів, таких як есмолол, дозволяють коригувати розвивається при його застосуванні тахікардію, зменшити його дозу і знизити ризик розвитку гіпертензії після припинення інфузії нітропрусиду натрію.

Значно рідше небажані ефекти обумовлені накопиченням в крові продуктів метаболізму нитропруссида натрію: ціанідів та тіоціанатів. До цього може приводити тривала інфузія ЛЗ (понад 24 год), застосування його у великих дозах або у хворих з нирковою недостатністю. Стан отруєння проявляється розвитком метаболічного ацидозу, аритмій і підвищеним вмістом кисню в венозної крові (в результаті нездатності тканин поглинати кисень). Ранньою ознакою отруєння є тахифилаксия (необхідність постійного збільшення дози ЛЗ для досягнення необхідного гіпотензивного ефекту).

Лікування ціанідний отруєння полягає в проведенні ШВЛ чистим киснем, в / в введенні тіосульфату натрію (150 мг / кг протягом 15 хв), окисляє гемоглобін до метгемоглобіну. Тіосульфат натрію і метгемоглобін, активно пов'язуючи ціанід, знижують його кількість в крові, доступне для взаємодії з цитохромоксидазой. При явищах отруєння ціанідами використовують також оксикобаламин, який вступає в реакцію з вільним ціанідом з утворенням цианокобаламина (вітамін В12). Оксикобаламін (0,1 г в 100 мл 5% розчину глюкози) вводять в / в, потім в / в повільно вводять розчин тіосульфату натрію (12,5 г в 50 мл 5% розчину глюкози).

Для лікування метгемоглобінемії, що розвивається при введенні великих доз нітровазоділататорамі, застосовують 1% розчин метиленового синього (1-2 мг / кг протягом 5 хв), який відновлює метгемоглобін до гемоглобіну.

Взаємодія

Глибокий рівень анестезії, попереднє застосування нейролептиків, інших гіпотензивних засобів, антіад-ренергіческіх ЛЗ, блокаторів Са2 +, бензодіазепінів можуть значно підсилювати гіпотензивний і вазодилатирующий ефект нітрогліцерину і нитропруссида натрію.

Нитропруссид натрію не взаємодіє з міорелаксантами безпосередньо, але зниження м'язового кровотоку при викликається ним артеріальної гіпотонії побічно уповільнює розвиток НМБ і збільшує її тривалість. Інгібітор фосфодіестерази еуфілін сприяє збільшенню концентрації цГМФ, тим самим потенціюючи гіпотензивний ефект нітропрусиду натрію.

Застереження

Застосування нітрогліцерину викликає зниження РаО2 в середньому на 17% від початкової величини. Тому у хворих з порушенням оксигенируется функції легенів, явищами серцевої недостатності, для профілактики значного зниження Ра02 слід збільшити процентний вміст кисню у вдихається суміші і застосовувати ПДКВ в межах 5-8 мм водяного стовпа. З обережністю слід призначати нітрогліцерин хворим з підозрою на порушення функції міокарда, хворим з низьким артеріальним тиском, при інфаркті міокарда, в стані кардіогенного шоку, гіповолемії і т.п.

Інфузію ЛЗ слід проводити під прямим (інвазивних) контролем АТ через можливість різкого падіння артеріального тиску. На випадок різкого падіння артеріального тиску у анестезіолога під рукою повинні знаходиться вазопресори.

[1], [2]