Антиретровірусні препарати

Пацієнт повинен розпочинати прийом антиретровірусних препаратів на основі клінічних та лабораторних показань.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Яка роль гідроксисечовини?

Гідроксисечовина викликає великий інтерес, і дослідження продовжуватимуть оцінювати її потенційну роль як допоміжного засобу в противірусній терапії. Гідроксисечовина використовувалася як компонент різних режимів високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), зокрема тих, що містять диданозин (ddl), з яким вона має синергетичну антиВІЛ-активність.

Цей новий підхід до антиретровірусної терапії розвиває селективне пригнічення клітинної рибонуклеотидредуктази за допомогою гідроксисечовини. Пригнічення рибонуклеозидредуктази значно зменшує внутрішньоклітинні пули ДНТП. Наприклад, хоча гідроксисечовина не є основним антиретровірусним засобом, вона опосередковано пригнічує реплікацію ВІЛ, блокуючи зворотну транскриптазу, яка залежить від внутрішньоклітинної ДНТП як субстрату.

Кілька клінічних досліджень демонструють ефективність гідроксисечовини in vitro та in vivo у пригніченні реплікації ВІЛ при використанні в комбінації з ddl та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Дослідження також показують, що здатність гідроксисечовини обмежувати кількість CD4+ Т-лімфоцитів-клітин-мішеней також може сприяти її активності in vivo в комбінації з антиретровірусними препаратами.

Попередні дослідження показують, що схеми лікування, що містять гідроксисечовину, надійно пригнічують реплікацію вірусу, якщо їх розпочати під час первинної сероконверсії ВІЛ (див. нижче). Принаймні один пацієнт у невеликій серії мав дуже низький провірусний резервуар у периферичній крові при лікуванні гідроксисечовиною, DDL та інгібіторами протеази та підтримував невизначене вірусне навантаження після припинення ВААРТ. В іншій серії повідомлялося, що у двох пацієнтів, які приймали лише DDL та гідроксисечовину, спостерігався синдром відміни після припинення лікування. Однак третя серія виявила, що РНК ВІЛ у плазмі швидко повернулася до високого рівня після припинення ВААРТ з гідроксисечовиною або без неї під час первинної ВІЛ-інфекції. Однак у одного пацієнта в цьому дослідженні було менше 50 копій РНК ВІЛ на мл плазми через 46 тижнів після припинення ВААРТ. Цей випадок свідчить про те, що рання терапія може іноді викликати «ремісію» реплікації ВІЛ.

Також було б доцільно дослідити потенційний вплив гідроксисечовини на резервуар ВІЛ у пацієнтів, які досягли невизначеного рівня РНК у плазмі крові при застосуванні ВААРТ. Гідроксисечовина – це відносно невелика молекула, яка може проникати через гематоенцефалічний бар'єр, а отже, також здатна перетинати гематоенцефалічний бар'єр.

Крім того, ці антиретровірусні препарати можуть значно пригнічувати процес часткової зворотної транскрипції в межах повнорозмірної зворотної транскриптази, що є необхідним кроком для інтеграції вірусу в геном хазяїна. Якщо зворотна транскриптаза зазвичай зберігається в деяких клітинних резервуарах репродуктивного тракту, як і в інших клітинних пулах, гідроксисечовина може додатково затримувати зворотну транскрипцію та зменшувати інтеграцію провірусу в клітинах репродуктивного тракту. Ця гіпотеза припускає, що гідроксисечовина може бути основним кандидатом для зменшення або знищення провірусних резервуарів ВІЛ та реплікації вірусу.

Нещодавні дослідження оцінювали гідроксисечовину, DDL та інгібітори протеази під час гострої ВІЛ-інфекції. Цей режим призвів до невиявлюваної віремії (у клінічних випробуваннях) та значно зменшив кількість латентно інфікованих CD4+ Т-клітин у деяких із цих пацієнтів. Однак інші дослідження показали, що ВААРТ без гідроксисечовини при ВІЛ-інфекції також дозволяє більшій частині пацієнтів досягти невиявлюваної вірусної РНК у плазмі та може зменшити резервуар латентних Т-клітин. Подібний підхід з використанням нуклеозидного аналога абакавіру та інгібітора проліферації лімфоцитів мікофенолової кислоти також може змінювати залишкову реплікацію ВІЛ.

Одним із методів імунотерапії під час перерви у ВААРТ є метод PANDAs, який включає гідроксиурію, яка не викликає мутації ВІЛ, та компенсаторний ddl, який викликає. Таким чином, періодична ВААРТ-терапія є контрольованою. Автори (Lor F. et al., 2002) відзначили підвищення рівня інтерферону. Цей метод дії можна порівняти з «терапевтичною» вакциною, яка, як специфічний антиген, індукує Т-клітини.

Автовакцинація

• пацієнти, які не отримують терапію через високе вірусне навантаження без імунної відповіді на ВІЛ
• На тлі ВААРТ рівень ВІЛ нижче порогового не може стимулювати ВІЛ-специфічний імунітет
• У пацієнтів під час перерви у ВААРТ може посилюватися імунна відповідь завдяки бустерному ефекту.
• Панда викликає специфічну імунну відповідь, оскільки кількість ВІЛ перевищує пороговий рівень, який може викликати клітинну імунну відповідь, але вірусне навантаження нижче порогового рівня.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

(ННІЗІ) – це новий клас препаратів, що зупиняють реплікацію ВІЛ. Ці антиретровірусні препарати діють на тих самих етапах процесу, що й нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, але по-іншому. Вони не вбудовуються в зростаючий ланцюг ДНК, а приєднуються безпосередньо до зворотної транскриптази, поблизу її каталітичного сайту, запобігаючи перетворенню РНК ВІЛ на ДНК. Кожен препарат цього класу має унікальну структуру, але всі вони пригнічують реплікацію лише ВІЛ-1, але не активні проти ВІЛ-2.

Принципове обмеження використання багатопрофільних інгібіторів зворотної транскриптази (МПІОТ) як монотерапії пов'язане зі швидким розвитком вірусної резистентності; можливе формування перехресної резистентності вірусу до різних ННІЗТ (але не до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази), що пов'язано з виникненням мутацій у зворотній транскриптазі. ННІЗТ мають синергетичну дію з більшістю нуклеозидних аналогів та інгібіторів протеаз, що дозволяє ефективніше використовувати їх у комбінованій терапії.

Наразі у світовій практиці для лікування ВІЛ-інфекції використовуються три немінеральні хімічні препарати (НМІОТ): делавірдин, певірапін, ефавіреп (стокрипт).

Делавірдин (Rcscriptor, Upjohn) – антиретровірусний препарат, випускається в таблетках по 100 мг, добова доза становить 1200 мг (400 мг х 3); 51% препарату виводиться з сечею, 44% – з калом.

Делавірдин метаболізується системою цитохрому P450, пригнічуючи її ферменти. Оскільки метаболізм багатьох поширених препаратів також пов'язаний із системою цитохрому, делавірдин має виражену лікарську взаємодію, наприклад, з фенобарбіталом, циметидином, ранітидином, цизанрином тощо. При одночасному прийомі делавірдину та ддл концентрації обох речовин у плазмі знижуються, тому делавірдин слід приймати за годину до або після прийому ддл. Навпаки, одночасне застосування делавірдину та індинавіру або саквінавіру підвищує рівень інгібіторів протеаз у плазмі, тому рекомендується зменшити дози цих препаратів при їх спільному застосуванні з делавірдипом. Не рекомендується застосовувати рифабутин та рифампіцин разом з делавірдипом.

Найбільш характерним проявом токсичності делавірдину є висип.

Невірапін (Вірамун, Берингер Інгельхайм) – лікарська форма – таблетки 200 мг та пероральна суспензія. Невірапін безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою, викликаючи руйнування каталітичного центру ферменту, та блокує РНК- та ДНК-залежну полімеразу. Невірапін не конкурує з нуклеозидтрифосфатами. Антиретровірусні препарати проникають у всі органи та тканини, включаючи плаценту та центральну нервову систему. Приймають за схемою: перші 14 днів – 200 мг х 1 раз на добу, потім 200 мг 2 рази на добу. Метаболізується системою цитохрому Р450, індукуючи її ферменти; 80% речовини виводиться з сечею. 10% – з калом.

Відомо, що іонотерапія до невірапіну швидко формує резистентні штами ВІЛ, тому рекомендується використовувати ці антиретровірусні препарати лише в комбінованій терапії з антиретровірусними препаратами. Є дані про комбіноване застосування невірапіну ddl або з AZT/ddl у дітей із симптоматичною ВІЛ-інфекцією. Результати дослідження показали, що загалом комбінована терапія добре переносилася, проте іноді пацієнти, які отримували невірапін, були змушені перервати лікування через сильні шкірні висипання. Проводяться клінічні випробування для подальшого вивчення ефективності невірапіну в профілактиці перинатальної ВІЛ-інфекції.

Вірамун (невірапін) є високоефективним як у початковій, так і в підтримуючій комбінованій антиретровірусній терапії. Дуже важливо, що вірамун є високоефективним як у пацієнтів з розвиненою резистентністю до інгібіторів протеаз, так і у пацієнтів з непереносимістю цієї групи препаратів. Слід зазначити, що ці антиретровірусні препарати, нормалізуючи жировий обмін, зменшують побічні ефекти інгібіторів протеаз.

Вірамун добре переноситься пацієнтами при тривалому застосуванні, є досвід застосування понад 7 років:

• Спектр побічних ефектів є передбачуваним.
• Не впливає на психічний стан і не викликає ліподистрофії.
• Добова доза для підтримуючої комбінованої терапії становить 2 таблетки одноразово або 2 рази по одній таблетці на день.
• Споживання не залежить від способу споживання та характеру їжі.
• Вірамун є високоефективним у початковій та підтримуючій комбінованій антиретровірусній терапії у дітей та дорослих, як з низьким, так і з високим вірусним навантаженням; високоефективний та найбільш економічно вигідний у запобіганні перинатальній передачі ВІЛ-1 інфекції; ефективний у пацієнтів з розвиненою резистентністю до інгібіторів протеази; не має перехресної резистентності до інгібіторів протеази та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Вірамун® має унікальну біодоступність – понад 90%; швидко проникає в усі органи та тканини, включаючи плаценту, нервову систему та грудне молоко.

Широкі можливості комбінації в схемах лікування майже з усіма антиретровірусними препаратами та препаратами для лікування опортуністичних інфекцій.

У дослідженнях, проведених P. Barreiro et al., 2000, оцінювалася ефективність та безпека переходу з інгібіторів протеази на невірапін у пацієнтів з вірусним навантаженням менше 50 клітин на мл. Зі 138 пацієнтів, які спостерігалися та мали таке вірусне навантаження та отримували схеми лікування, що включали інгібітори протеази протягом 6 місяців, 104 були переведені на невірапін, а 34 продовжили отримувати попереднє лікування. Автори дійшли висновку, що заміна інгібіторів протеази на невірапін є безпечною як вірусологічно, так і імунологічно, забезпечує значне покращення якості життя та покращує зміни форми тіла, пов'язані з ліподистрофією, у половини пацієнтів через 6 місяців після госпіталізації, хоча рівень ліпідних порушень сироватки крові залишається незмінним. В іншому дослідженні, проведеному RuizL. et al., 2001, було виявлено, що схема, пов'язана з інгібіторами протеази, що включає невірапін, була ефективною альтернативою для пацієнтів. Тритерапія на основі невірапіну досягла стійкого контролю рівня РНК ВІЛ та покращила імунологічну відповідь після 48 тижнів спостереження у пацієнтів. Перехід на невірапін значно покращив ліпідний профіль у групі А, хоча наприкінці дослідження відмінностей між групами не було.

Невірапін є високоефективним та економічно вигідним препаратом для запобігання вертикальній передачі ВІЛ від матері до плоду. Вартість курсу лікування приблизно в 100 разів дешевша, ніж інші схеми лікування (див. нижче). Водночас частота передачі ВІЛ знижується в 3-4 рази. Ці антиретровірусні препарати не мають перехресної резистентності з інгібіторами протеаз та нуклеозидними аналогами, і добре переносяться при тривалому застосуванні.

Взаємодія невірапіну з нуклеозидними аналогами (азидотимідином, відексом або ВІВІД), а також з інгібіторами протеаз (саквінавіром та індинавіром) не потребує корекції дози.

При застосуванні невірапіну в комбінації з інгібіторами протеаз, пероральними контрацептивами, рифабутином, рифампіцином концентрації цих речовин у плазмі знижуються, тому необхідний ретельний моніторинг.

На 7-й конференції з ретровірусів та опортуністичних інфекцій (Сан-Франциско, 2000 р.) було повідомлено про доцільність комбінації невірапіну та комбівіру. Було показано, що комбінація комбівір/невірапін має значно вищу активність, ніж режим, що містить комбівір та нелфінавір. У пацієнтів, які отримували комбінацію комбівіру та невірапіну, через 6 місяців від початку терапії рівень вірусного навантаження значно знизився, аж до невизначеного, а рівень клітин CD підвищився. У цьому випадку лікування призначалося пацієнтам з початковим вірусним навантаженням понад 1500 копій РНК на мл ще до розвитку СНІДу. Слід зазначити, що 39% тих, хто отримував лікування, були ін'єкційними наркоманами та не отримували антиретровірусного лікування до цієї терапії. Порівняно з пацієнтами, які отримували нелфінавір з комбівіром, комбінація невірапіну+комбівіру мала менше побічних ефектів і рідше доводилося її скасовувати через кращу переносимість. Однак, згідно із загальноприйнятими даними, нелфінавір, на відміну від невірапіну, має менш виражені побічні ефекти. З огляду на це, можна рекомендувати 2 схеми прийому по черзі або послідовно.

Інші ННІЗТ перебувають на стадії клінічних випробувань, серед них нікловіриди – це неконкурентні антиретровірусні препарати, інгібітори ВІЛ-1, унікальні за структурою, мають однаковий механізм дії для всіх ННІЗТ та характеризуються швидким розвитком вірусної резистентності.

Компанія DuPont-Merk розробила новий ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ефавіренц (Сустіва, DMP-266, Стокрин), який має тривалий період напіввиведення (40-55 годин), що робить можливим одноразове застосування 600 мКг/цитоТ (AIDS Clinical Care, 1998). Ефавіренц наразі схвалений для застосування в Росії.

Ці антиретровірусні препарати були введені в експлуатацію у 1998 році. У поєднанні з двома інгібіторами зворотної транскриптази ефавіренц виявився ефективнішим, ніж інгібітори протеази та невірапін. Ефавіренц пригнічує ВІЛ швидше та протягом тривалішого періоду часу, до 144 тижнів.

Перевагою використання ефавіренцу над іншими препаратами є його тривалий період напіввиведення (48 годин). Ефавіренц добре переноситься. Початковий побічний ефект на центральну нервову систему значно зменшується після перших кількох тижнів лікування. Й. ван Лунзен (2002) пропонує нову форму препарату – 600 мг в одній таблетці, яку приймають один раз на день, замість 3 таблеток по 200 мг. Це полегшує прийом і зменшує фактор забудькуватості, тим самим покращуючи дотримання терапії.

У спеціальному дослідженні (Montana trial, ANRS 091) пропонується комбінація нового препарату – емітрицитабіну (emitricitabine) 200 мг, ddl -400 мг та ефавіренцу 600 мг одноразово. Всі ліки призначаються перед сном. При цьому у 95% пацієнтів після 48 тижнів рівень вірусного навантаження знизився, а рівень CD4 Т-лімфоцитів збільшився на 209 клітин.

Вітчизняні антиретровірусні препарати

Вітчизняний азидотимідин (тимазид) випускається в капсулах по 0,1 г і рекомендується до застосування в ситуаціях, коли показано застосування регровіру, зидовудину (Glaxo Wellcome). Одним з найефективніших вітчизняних препаратів є фосфазид, який випускається «Асоціацією АЗТ» під комерційною назвою нікавір (5'-H-фосфонат натрієва сіль азидотимідину), таблетки по 0,2 г. Нікавір належить до класу інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ. Антиретровірусні препарати захищені не лише російськими, а й іноземними патентами.

Нікавір за своєю хімічною структурою, механізмом дії, противірусною активністю подібний до азидотимідину (Тимазид, Ретровір), який широко використовується для лікування ВІЛ-інфекції, проте він значно менш токсичний для організму (у 6-8 разів), а також має пролонговану дію, тобто довше залишається в крові в терапевтичній концентрації, що дозволяє припустити одноразовий режим прийому на день.

На етапі доклінічних випробувань також було показано, що біодоступність та біоеквівалентність нікавіру порівнянні з азидотимідином: він не має мутагенної, ДНК-руйнівної, канцерогенної чи алергенної дії. Несприятливий вплив на розвиток вагітності відзначався лише при застосуванні 20-кратних терапевтичних доз (при застосуванні 10-кратних терапевтичних доз цього не відзначалося).

Результати випробувань показали високу терапевтичну ефективність нікавіру у пацієнтів, які приймали антиретровірусні препарати як у вигляді монотерапії, так і у складі комбінованої терапії. У переважної більшості пацієнтів (73,2%), які приймали нікавір, спостерігалося підвищення рівня CD4-лімфоцитів у середньому в 2-3 рази, зниження медіанного рівня РНК ВІЛ (вірусного навантаження) в середньому в 3-4 рази (більше 0,5 log/л). Позитивний терапевтичний ефект (відновлення імунного статусу та зниження ризику розвитку опортуністичних захворювань) був стабільним при всіх досліджуваних добових дозах: від 0,4 г до 1,2 г у 2-3 прийоми.

Стандартна рекомендована схема прийому – прийом Нікавіру по 0,4 г двічі на день. Для дітей: 0,01-0,02 г на кілограм ваги у 2 прийоми. Рекомендується приймати антиретровірусні препарати перед їжею та запивати їх склянкою води. При ураженні центральної нервової системи ретровірусом препарат призначають у добовій дозі 1,2 г. У разі тяжких побічних ефектів (малоймовірних) добову дозу зменшують до 0,4 г у дорослих та до 0,005 г на кілограм ваги у дітей. Курс лікування необмежений, за необхідності – періодичними курсами не менше трьох місяців.

Нікавір добре переноситься не лише дорослими, а й дітьми. Побічні ефекти, властиві іншим антиретровірусним препаратам, такі як нудота, блювання, головний біль, діарея, міалгія, анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, практично не спостерігалися у пацієнтів протягом усього періоду застосування Нікавіру. Крім того, результати досліджень показують можливість застосування Нікавіру пацієнтам, у яких під час попередньої терапії розвинулася непереносимість азидотимідину (ретровіру, тимазиду). При тривалому (більше року) застосуванні розвитку резистентності до Нікавіру не відзначалося. Низька токсичність препарату відкриває перспективи для його використання як профілактичного заходу щодо ризику ВІЛ-інфекції.

З огляду на вищезазначене, є всі підстави вважати Нікавір перспективним препаратом для лікування ВІЛ-інфекції, який має значні переваги перед аналогічними препаратами, що використовуються наразі у світовій клінічній практиці, а створення Нікавіру є безсумнівним досягненням вітчизняної науки і техніки.

Вітчизняні антиретровірусні препарати «Нікавір» у 2-3 рази дешевші за іноземні («Ретровір», «Абакавір». «Епівір» Glaxo Wellcome lnc, «Відекс», «Зерит» Bristol-Myers Squit Corn та інші).

Результати використання нікавіру в трикомпонентній комбінованій антиретровірусній терапії з інгібіторами зворотної транскриптази: нікавіром, відексом та ненуклеозидним інгібітором вірамуном у 25 дорослих пацієнтів виявилися дуже ефективними та не супроводжувалися жодними побічними ефектами. В останні роки кількість антиретровірусних засобів постійно зростає, лікування ВІЛ-позитивних осіб стало складним і продовжує вдосконалюватися. При призначенні антиретровірусної терапії виділяють пацієнтів з безсимптомною та симптоматичною ВІЛ-інфекцією, а серед останніх – категорію людей з запущеною стадією захворювання. Окремо розглянуто підходи до призначення антиретровірусної терапії в гострій фазі захворювання, а також основні принципи зміни неефективних режимів лікування або їх окремих компонентів.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Інгібітори зворотної транскриптази - нуклеозидні аналоги

Аналоги нуклеозидів мають дещо змінені структури природних нуклеозидів – тимідину, цитидину, аденозину або гуанозину. Внутрішньоклітинно, під дією клітинних ферментів, ці антиретровірусні препарати перетворюються на активні трифосфатні форми, які зворотна транскриптаза ВІЛ помилково використовує замість природних нуклеозидтрифосфатів для подовження ланцюга ДНК. Однак відмінності в структурі аналогів і природних нуклеозидів унеможливлюють приєднання наступного нуклеотиду в зростаючому ланцюзі вірусної ДНК, що призводить до його обриву.

Найбільш вивченим антиретровірусним препаратом, що входить до комплексу противірусних засобів, є азидотимідин.

Азидотимідин (3'-азидо,2'3'-дидезокситимідин, AZT, зидовудин, ретровір; Glaxo-Smithklein) – синтетичний антиретровірусний препарат, аналог природного нуклеозиду тимідину – був запропонований для лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією в 1985 році та протягом тривалого часу був одним з найефективніших противірусних засобів.

У Росії АЗТ випускається під комерційною назвою тімазид. Другий вітчизняний нуклеозидний аналог, фосфазид, також є похідним азидотимідину і також дозволений до широкого застосування.

Усередині клітини AZT фосфорилюється до свого активного метаболіту AZT-трифосфату, який конкурентно пригнічує додавання тимідину до зростаючого ланцюга ДНК за допомогою зворотної транскриптази. Заміщуючи тимідинтрифосфат, AZT-трифосфат блокує додавання наступного нуклеотиду до ланцюга ДНК, оскільки його 3'-азидогрупа не може утворювати фосфодіефірний зв'язок.

АЗТ є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 у CD4 Т-лімфоцитах, макрофагах, моноцитах і має здатність проникати в центральну нервову систему через гематоенцефалічний бар'єр.

АЗТ рекомендується для лікування всіх ВІЛ-позитивних дорослих та підлітків з кількістю CD4-лімфоцитів менше 500/мм3, а також дітей з ВІЛ-інфекцією. В останні роки АЗТ широко використовується для хіміопрофілактики перинатальної ВІЛ-інфекції.

Ці антиретровірусні препарати добре всмоктуються при пероральному прийомі (до 60%). Період напіввиведення з клітини становить приблизно 3 години. Накопичений досвід показав, що оптимальна доза для дорослих становить 600 мг на добу: 200 мг х 3 рази або 300 мг х 2 рази на добу, але, залежно від стадії ВІЛ-інфекції, толерантності, її можна зменшити до 300 мг/добу. На думку більшості європейських дослідників, оптимальною також можна вважати дозу AZT 500 мг на добу. AZT виводиться нирками, тому у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю дози слід зменшити.

Дітям антиретровірусні препарати призначають з розрахунку 90-180 мг/м2 поверхні тіла кожні 6 годин.

Дослідження показали, що АЗТ значно уповільнює реплікацію ВІЛ та прогресування ВІЛ-інфекції у пацієнтів з безсимптомною та симптоматичною ВІЛ-інфекцією, а також покращує якість життя, зменшуючи тяжкість опортуністичних інфекцій та неврологічних дисфункцій. Водночас збільшується кількість CD4 Т-клітин в організмі та знижується рівень вірусного навантаження.

Побічні ефекти АЗТ в основному пов'язані з необхідністю застосування високих доз та токсичністю для кісткового мозку. Серед них анемія, лейкопенія та інші симптоми – втома, висип, головний біль, міопатія, нудота, безсоння.

Резистентність до AZT розвивається у більшості пацієнтів при тривалому застосуванні (більше 6 місяців). Для зменшення розвитку резистентних штамів рекомендується використовувати AZT у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

Наразі, поряд з АЗТ, у лікуванні ВІЛ-інфекції використовуються інші нуклеозидні антиретровірусні препарати та аналоги – диданозин, зальцитабін, ставудин, ламівудин, абакавір та комбівір.

Диданозин (2',3'-дидезоксиінозин, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) — синтетичний антиретровірусний препарат, аналог пуринового нуклеозиду дезоксиаденозину, і був другим антиретровірусним засобом, схваленим для лікування ВІЛ-інфекції у 1991 році.

Після проникнення в клітину диданозин перетворюється клітинними ферментами на активний дидезоксиаденозинтрифосфат, проявляючи виражену анти-ВІЛ-1 та анти-ВІЛ-2 активність.

Спочатку ДДЛ застосовували у дорослих пацієнтів із симптоматичною ВІЛ-інфекцією у поєднанні з раніше розпочатою терапією АЗТ, пізніше його використовували в поєднанні з іншими противірусними засобами, а також як монотерапію. Рекомендовані дози для дорослих: понад 60 кг маси тіла – 200 мг 2 рази на день, менше 60 кг – 125 мг 2 рази на день, для дітей – 90 – 150 мг/м2 поверхні тіла кожні 12 годин.

Наразі пропонується призначати ДДЛ (відекс) один раз на день по 400 мг для дорослих та 180-240 мг/кг на день для дітей.

Ефективність щойно розпочатої монотерапії DDL для лікування ВІЛ-інфекції приблизно така ж, як і монотерапії AZT. Однак, за даними Spruance SL та ін., у пацієнтів, які отримували монотерапію AZT, перехід на монотерапію DDL був ефективнішим, ніж продовження прийому AZT. За даними Englund J. та ін., DDL, як окремо, так і в комбінації з AZT, був ефективнішим, ніж лише AZT, у лікуванні ВІЛ-інфекції у дітей.

Отримано дані, що in vitro диданозин (а також аналоги цитидину - зальцитабін та ламівудин) активніший проти неактивованих мононуклеарних клітин периферичної крові, ніж проти активованих клітин, на відміну від зидовудину та ставудину, тому раціонально використовувати комбінації.

Найсерйознішими побічними ефектами ДДЛ є панкреатит, аж до розвитку панкреонекрозу з летальним результатом, а також периферичні нейропатії, їх частота зростає зі збільшенням дози. Серед інших негативних проявів відзначаються порушення функції нирок, зміни печінкових проб. Поява таких симптомів, як нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази або ліпази, є показанням до перерви в терапії ДДЛ до виключення панкреатиту.

Антиретровірусні препарати, такі як дапсон, кетоконазол, слід приймати за 2 години до прийому препарату DDL, оскільки таблетки DDL можуть пригнічувати всмоктування дапсону та кетоконазолу у шлунку. Слід бути обережним при одночасному застосуванні перорального ганцикловіру з DDL, оскільки це підвищує ризик панкреатиту.

Розвиток штамів ВІЛ, стійких до ddl, відбувається при тривалому застосуванні. Дослідження показали, що комбінація ddI/AZT не запобігає розвитку вірусної резистентності (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), а зниження чутливості до AZT спостерігається з однаковою частотою у пацієнтів, які отримують терапію AZT або комбінацію A3T/ddl.

Зальцитабін (2',3'-дидезоксицитидин, ddC, гівід; Hoffmann-La Roche) – піримідиновий аналог нуклеозиду цитидину, в якому гідроксильна група в положенні цитидину заміщена атомом водню. Після перетворення на активний 5'-трифосфат клітинними кіназами він стає конкурентним інгібітором зворотної транскриптази.

DdC було схвалено для використання в комбінації з AZT у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, а також як монотерапію для заміни AZT у осіб з прогресуючою ВІЛ-інфекцією або з непереносимістю AZT. Дослідження показали, що комбінація зальцитабіну та зидовудину значно збільшила кількість CD4+ клітин більш ніж на 50% від початкового рівня та знизила частоту ВІЛ-ідентифікаційних станів та смертей у раніше нелікованих ВІЛ-інфікованих пацієнтів та у пацієнтів, які отримували противірусну терапію. Тривалість терапії становила в середньому 143 тижні (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Однак, хоча великі клінічні випробування продемонстрували хороший терапевтичний ефект при комбінованому застосуванні ddC та AZT, наразі рекомендується використовувати ddC у потрійній терапії, що включає інгібітор протеази.

Рекомендована доза для дорослих та підлітків становить 0,75 мг 3 рази на день, для дітей віком до 13 років – 0,005-0,01 мг/кг маси тіла кожні 8 годин.

До поширених побічних ефектів належать головний біль, слабкість та шлунково-кишкові розлади. Ці антиретровірусні препарати мають найхарактерніші ускладнення – периферичні нейропатії, які виникають у пацієнтів з запущеною ВІЛ-інфекцією приблизно в 1/3 випадків. Панкреатит розвивається у 1% людей, які отримують ddC. До рідкісних ускладнень належать стеатоз печінки, виразки ротової порожнини або стравоходу та кардіоміопатія.

Лікарська взаємодія: спільне застосування ддК з деякими препаратами (хлорамфенікол, дапсон, диданозин, ізоніазид, метронідазол, рибавірин, вінкристин тощо) підвищує ризик розвитку периферичних нейропатій. Внутрішньовенне введення пентамідину може спричинити панкреатит, тому його одночасне застосування з ддК не рекомендується.

Резистентність до ddC розвивається приблизно протягом одного року лікування. Супутнє застосування ddC з AZT не запобігає розвитку резистентності. Можлива перехресна резистентність з іншими аналогами нуклеозидів (ddl, d4T, 3TC) (довідник AmFAR з лікування СНІДу/ВІЛ, 1997).

Ставудин (2'3'-дидегідро-2',3'-дезокситимідин, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) – антиретровірусний препарат, аналог природного нуклеозиду тимідину. Він активний проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Ставудин фосфорилюється до ставудин-5'-трифосфату клітинними кіназами та пригнічує реплікацію вірусу двома способами: шляхом пригнічення зворотної транскриптази та переривання ланцюга ДНК, що формується.

Не рекомендується застосовувати ставудин разом із зидовудином (АЗТ), оскільки вони конкурують за ті самі клітинні ферменти. Однак, зерит можна успішно застосовувати у випадках, коли терапія зидовудином не показана або потребує заміни. Терапевтичний ефект ставудину посилюється при його спільному призначенні з диданозином, ламівудином та інгібіторами протеаз. Зерит має властивість проникати в центральну нервову систему, запобігаючи розвитку ВІЛ-деменції.

Дози для дорослих та підлітків: понад 60 кг ваги – 40 мг х 2 рази на день, 30 – 60 кг ваги – 30 мг х 2 рази на день.

Нещодавно ці антиретровірусні препарати були схвалені для застосування при ВІЛ-інфекції у дітей у дозі 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин для дітей вагою менше 30 кг.

Побічні ефекти зериту включають порушення сну, висипання на шкірі, головні болі та шлунково-кишкові розлади. Рідкісним, але найтяжчим проявом токсичності є дозозалежна периферична нейропатія. Іноді підвищується рівень печінкових ферментів.

Випадки резистентності до d4T були рідкісними.

Зерит та Відекс були схвалені FDA як препарати першої лінії для лікування ВІЛ-інфекції.

За даними С. Морено (2002), резистентність до d4T розвивається повільніше, ніж до AZT. Наразі виділяють три основні побічні ефекти, пов'язані з порушеннями ліпідного обміну: ліпоатрофію, ліподистрофію та ліпогіпертрофію. Одне дослідження показало значні відмінності між d4T та AZT у пацієнтів з ліпоатрофією, але без гіпертрофії, інше дослідження показало подібну частоту ліподистрофії, що виникає під час лікування d4T та AZT. Одноразовий щоденний прийом d4T (100 мг на таблетку) (Zerit PRC) є зручним та оптимальним для дотримання режиму лікування, а також може покращити клінічні результати.

Ламівудин (2',3'-дидезокси-3'-тацитидин, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) використовується для лікування ВІЛ-інфекції з 1995 року. Внутрішньоклітинно ці антиретровірусні препарати фосфорилюються до активного 5'-трифосфату з періодом напіввиведення з клітини від 10,5 до 15,5 годин. Активний L-TP конкурує з природним дезоксицитидинтрифосфатом за приєднання до зростаючого ланцюга провірусної ДНК, тим самим пригнічуючи зворотну транскриптазу ВІЛ.

Антиретровірусні препарати мають високу біодоступність при пероральному прийомі (86%), виводяться нирками, приймаються по 150 мг двічі на день (дорослим та підліткам вагою понад 50 кг), дітям до 13 років призначають по 4 мг/кг ваги кожні 12 годин.

Встановлено синергізм дії ламівудину та ретровіру. При комбінованій терапії поява штамів ВІЛ, стійких до хіміотерапії, затримується. Також відзначено хороший противірусний ефект при застосуванні ЗТС у поєднанні з d4T та інгібіторами протеаз. Ламівудин успішно застосовується для лікування не тільки ВІЛ-інфекції, але й хронічного вірусного гепатиту В. Перевагою ламівудину над іншими інгібіторами зворотної транскриптази є можливість застосування його двічі на день, що значно полегшує проведення комбінованої терапії.

Вивчається використання комбінацій AZT/ZTS та AZT/ZTS/індинавіру при ВІЛ-інфекції у дітей.

Ламівудин має мінімальну токсичність. При його прийомі можуть виникати такі симптоми, як головний біль, нудота, діарея, нейропатія, нейтропенія та анемія.

Відомо, що резистентність до АРТ формувалася у пацієнтів, які приймали антиретровірусні препарати більше 12 тижнів.

GlaxoSmithKline також виробляє комбіновані антиретровірусні препарати – Комбівір, одна таблетка якого містить два нуклеозидних аналоги – Ретровір (зидовудин) – 300 мг та Епівір (ламівудин) – 150 мг. Комбівір приймається по 1 таблетці двічі на день, що значно спрощує проведення комбінованої терапії. Антиретровірусні препарати добре поєднуються з іншими препаратами та проявляють максимальні супресивні властивості у потрійній терапії, рекомендованій для ВІЛ-позитивних пацієнтів, які починають противірусну терапію, або вже отримували інші антиретровірусні препарати. Комбівір помітно уповільнює прогресування ВІЛ-інфекції та знижує смертність.

Найпоширенішими побічними ефектами препарату Комбівір є головний біль (35%), нудота (33%), втома/нездужання (27%), носові ознаки та симптоми (20%), а також прояви, безпосередньо пов'язані з його компонентом зидовудином, такі як нейтропенія, анемія та, при тривалому застосуванні, міопатія.

Комбівір не рекомендується застосовувати дітям віком до 12 років, пацієнтам вагою менше 110 фунтів (приблизно 50 кг) або пацієнтам з нирковою недостатністю.

Азидотимідин (ретровір), ВІВІД (зальцитабін), відекс (диданозин), ламівудин (епівір), ставудин (зерит), комбівір дозволені до застосування в нашій країні.

Ще один новий препарат з групи нуклеозидних аналогів, абакавір, зараз проходить клінічні випробування.

Абакавір або Зіаген (GlaxoSmithKline) – антиретровірусний препарат, аналоги природного гуанозину, має унікальні внутрішньоклітинні шляхи фосфорилювання, що відрізняє його від попередніх нуклеозидних аналогів. Приймається в дозі 300 мг х 2 рази на день. Має добру біодоступність при пероральному прийомі, здатний проникати в центральну нервову систему.

Дослідження показали, що при застосуванні окремо абакавір значно знижував рівень вірусного навантаження, а при застосуванні в комбінації з AZT та 3TC, а також з інгібіторами протеази (ритонавір, індинавір, фортоваза, нелфінавір, ампренавір) рівень вірусного навантаження ставав невизначеним. Клінічні дослідження показали, що пацієнти, які отримували терапію ddl або d4T, краще реагували на додавання абакавіру, ніж ті, хто отримував AZT або AZT/3TC.

Абакавір загалом добре переноситься. При його застосуванні іноді виникали алергічні реакції (2-5%), нейтропенія, шкірні висипання, нудота, головний біль або біль у животі, діарея, але несвоєчасно виявлені реакції гіперчутливості можуть призвести до серйозних наслідків або навіть смерті пацієнта. Клінічні випробування не виявили жодної перехресної взаємодії абакавіру з іншими антиретровірусними препаратами.

При монотерапії абакавіром протягом 12-24 тижнів повідомлялося про рідкісні випадки резистентних штамів ВІЛ, проте терапія AZT або 3TC може спричинити перехресну резистентність до абакавіру.

Адефовіру дипівоксил (Preveon, Gilead Sciences) – перший антиретровірусний препарат нуклеотидного аналога, який вже містить монофосфатну групу (аденозинмонофосфат), що сприяє подальшим етапам фосфорилювання, що робить його більш активним проти широкого спектру клітин, особливо тих, що перебувають у стані спокою. Адефовір має тривалий період напіввиведення в клітині, що дозволяє застосовувати антиретровірусні препарати один раз на добу в дозі 1200 мг. Виводиться нирками. Взаємодія адефовіру з іншими противірусними засобами на сьогоднішній день вивчена недостатньо. Встановлено, що адефовір проявляє активність проти інших вірусних агентів, таких як вірус гепатиту В та цитомегаловірус (ЦМВ), що робить його перспективним для застосування у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією з вірусним гепатитом В та ЦМВ-інфекцією.

Розроблено та підготовлено до клінічних випробувань нові антиретровірусні препарати від GlaxoSmithKline: Тризивір, до складу якого входить 300 мг ретровіру, 150 мг епівіру та 300 мг абакавіру, і рекомендується застосовувати по 1 таблетці 2 рази на день.

Введення до складу препарату Комбівір ще одного з найпотужніших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази – абакавіру – допоможе подолати розвиток резистентності до Ретровіру та Епівіру.

Досвід застосування комбінацій двох нуклеозидних аналогів показав, що загалом комбінована нуклеозидна терапія (AZT/ddl, AZT/ddC або AZT/3TC) є ефективнішою, ніж терапія моно-AZT або ddl, але нуклеозидні аналоги мають недоліки: зворотна транскриптаза ВІЛ швидко мутує та стає нечутливою до препаратів, що, у свою чергу, може викликати побічні ефекти, тому необхідно використовувати нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази з інгібіторами інших ферментів ВІЛ, зокрема, інгібіторами C-протеази.