Антиретровірусні препарати

Антиретровірусні препарати повинні починатися прийматися пацієнтом грунтуючись на клініко-лабораторних показаннях.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Яка роль гідроксімочевіни?

Великий інтерес викликає гидроксимочевина, тому дослідження триватимуть, щоб оцінити її потенційну роль як помічника противірусної терапії. Гидроксимочевина використовувалася як компонент різних режимів високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), особливо що містять діданозин (ddl), з яким вона має сінергічное анти-ВІЛ дію.

Цей новий підхід до антиретровірусної терапії розробляє виборче придушення гідроксімочевіни клітинної рібонуклеотідной редуктази. Ингибиция рібонуклеагідной редуктази значно знижує пули внутрішньоклітинного діоксірібонуклеозідного трифосфата. Як наприклад, хоча гидроксимочевина не є первинним антиретровірусних агентом, вона пригнічує реплікацію ВІЛ непрямим шляхом, блокуючи зворотну транскриптазу, яка залежить від внутрішньоклітинного діоксірібонуклеозідного трифосфата як субстрату.

Деякі клінічні дослідження демонструють in vitro і in vivo ефективність гідроксімочевіни для придушення реплікації ВІЛ при використанні її в комбінації з ddl і іншими нуклеозидним інгібіторами зворотної транскриптази. Дослідження також наводять на думку, що здатність гідроксімочевіни обмежувати число CD4 + Т-лімфоцитів клітин-мішеней може також сприяти активності цього препарату in vivo в комбінації з антиретровірусними.

Попередні дослідження показують, що режими, що містять гідроксімочевіни, грунтовно пригнічує вірусну реплікацію, якщо їх починати в період первинної ВІЛ сероконверсии (див. Нижче). Щонайменше один пацієнт з маленької групи мав дуже низький Провірусна резервуар в периферичної крові, коли лікувався гідроксімочевіни, ddl і інгібіторами протеази і підтримував невизначуване вірусне навантаження після припинення ВААРТ. В іншій групі повідомлено, що у двох пацієнтів, що приймають тільки ddl і гідроксімочевіни, був синдром відміни після припинення лікування. Третя група, однак, виявила, що РНК ВІЛ в плазмі швидко повернулася до високого рівня після припинення ВААРТ з або без гідроксімочевіни під час первинної ВІЛ-інфекції. Проте, один пацієнт з цього дослідження мав менше 50 копій РНК ВІЛ в мл плазми протягом 46 тижнів після припинення ВААРТ. Цей випадок дозволяє припустити, що рання терапія може зрідка індукувати «ремісію» реплікації ВІЛ.

Також має сенс досліджувати, як потенційно діє гидроксимочевина на ВІЛ резервуар у хворих, які досягли невизначуваного рівня РНК в плазмі на ВААРТ. Гидроксимочевина щодо маленька молекула, яка може проникати через гематоенцефалічний бар'єр і таким чином також здатна перетинати бар'єр кров-testes.

Крім того, ці антиретровірусні препарати можуть значно пригнічувати процес часткової зворотної транскрипції всередині повної довжини зворотної транскрипції, крок, необхідний для вірусної інтеграції в геномі хазяїна. Якщо зворотна транскриптаза в нормі затримується в деяких клітинних резервуарах статевої системи, як і в інших клітинних пулах, гидроксимочевина може в подальшому затримувати зворотну транскрипцію і знижувати провірусну інтеграцію в клітинах статевої системи. Це гіпотеза припускає, що гидроксимочевина може бути основним кандидатом для зниження або припинення розвитку резервуарів провируса ВІЛ і реплікується вірусу.

Недавні дослідження оцінювали гідроксімочевіни, ddl і інгібітори протеази під час гострої ВІЛ інфекції. Цей режим приводив до невизначуваним виремии (в клінічних випробуваннях) і значно знижував латентно інфіковані CD4 + Т-лімфоцити у деяких з цих хворих. Інші дослідження показали, однак, що ВААРТ без гідроксімочевіни при ВІЛ інфекції також дозволяє більшу частину хворих досягти невизначуваним вірусної РНК в плазмі і можетснізіть латентний резервуар Т-лімфоцитів. Подібний підхід, який використовує нуклеозидний аналог абакавір і інгібітор проліферації лімфоцитів микофеноловую кислоту, може також змінити залишкову реплікацію ВІЛ.

Один з методів імунотерапії в перерві ВААРТ - метод PANDAs, який включає гідроксіурію, що не викликає мутацію ВІЛ і компенсаторно ddl, її викликає. Таким чином, контролюється переривчаста ВААРТ терапія. Авторами (Lor F. Et al., 2002) відзначено при цьому підвищення рівня інтерферону. Такий спосіб впливу можна порівняти з «терапевтичної» вакциною, яка як специфічний антиген індукує Т-клітини.

Автовідповідач

• пацієнти без терапії зважаючи на високу вірусного навантаження без ВІЛ імунної відповіді
• на тлі ВААРТ нижче порогового рівня ВІЛ не може стімуліровагь специфічний ВІЛ імунітет
• хворі в період перерви ВААРТ можуть через бустерного ефекту підвищувати імунну відповідь
• Панда викликає специфічний імунний відповідь, так як число ВІЛ перевищує пороговий рівень, здатний підвищити клітинну імунну відповідь, але при цьому вірусне навантаження нижче порогового рівня.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

(ННІЗТ) - новітній клас речовин, які зупиняють реплікацію ВІЛ. Ці антиретровірусні препарати діють на тих же стадіях процесу, що і нуклеозидні інгібітори ВІД, але іншим чином. Вони не вбудовуються в зростаючу ланцюг ДНК, а приєднуються Безпосередньо до зворотного транскриптазе, поблизу її каталітичного ділянки, запобігаючи перетворення РНК ВІЛ в ДНК. Кожен з препаратів цього класу володіє унікальною структурою, проте всі вони пригнічують реплікацію тільки ВІЛ-1, але не активні по відношенню до ВІЛ-2.

Принципове обмеження застосування МПІОТ в якості монотерапії пов'язано з швидким розвитком вірусної резистентності, можливе формування перехресної стійкості вірусу до різних ННІЗТ (але не до Нуклеозидні інгібіторів ОТ), що пов'язано з виникненням мутацій в ВІД. ННІЗТ синергічно з більшістю нуклеозидних аналогів і інгібіторів протеази. Що дозволяє більш Успінню використовувати їх в комбінованої терапії.

В даний час у світовій практиці для терапії ВІЛ-інфекції використовуються три НМІОТ-делавірдин, певірапін, ефавірепц (стокріп).

Делавірдин (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровірусні препарати, випускаються в таблетках по 100 мг, добова доза становить 1200 мг (400 мг х 3); 51% препарату виводиться з сечею, 44% - з калом.

Делавірдин метаболізується системою цитохрому Р450, пригнічуючи його ферменти. Оскільки метаболізм багатьох найбільш загальних лікарських засобів також пов'язаний з системою цитохрому, делавірдин має виражену лікарським взаємодією, наприклад, з фенобарбіталом, циметидином, ранітидином, цізанріном і ін. При одночасному прийомі делавірдин і ddl знижуються плазмові концентрації як одного речовини, так і іншого, тому делавірдин повинен бути прийнятий за одну годину до або після прийому ddl. Навпаки, спільне введення делавірдин і індинавіру або саквінавіру підвищує плазмовий рівень інгібіторів протсази, тому рекомендується знижувати дози цих препаратів при спільному використанні з делавірдіпом. Не рекомендується спільно з делавірдин застосовувати рифабутин і ріфампііін.

Найбільш характерним проявом токсичності делавірдин є висип.

Невірапін (Viramune, Берінгер Інгельхайм) - лікарська форма - таблетки 200 мг і суспензія для перорального застосування. Невірапін безпосередньо з'єднується зі зворотним трапскріптазой, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту, і блокує РНК- і ДНК-залежну полімеразну активність. Невірапін не конкурує з нуклеозидним Трифосфат. Антиретровірусні препарати проникає в усі органи і тканини, в тому числі в плаценту і центральну нервову систему. Приймається за схемою: перші 14 днів - по 200 мг х 1 раз в день, далі по 200 мг 2 рази на день. Метаболізується системою цитохрому Р450. Индуцируя його ферменти; 80% речовини виводиться з сечею. 10% - з калом.

Відомо, що при іонотерапії до невірапіну бисть формуються резистентні штами ВІЛ, тому рекомендується використовувати дані антиретровірусні препарати тільки в комплексній терапії з антиретровірусними препаратами. Є дані про сумісному застосуванні невірапіну ddl або з АЗТ / ddl у дітей з симптоматичною ВІЛ-інфекцією. Результати дослідження показали, що в цілому комбінована терапія добре перекосилась, однак, іноді пацієнти, які отримують невірапін, змушені були перервати лікування через виражених шкірних висипань. Проводяться клінічні дослідження але подальшого вивчення ефективності невірапіну в попередженні перинатальної ВІЛ-інфекції.

Вірамун (невірапін) високоефективний як в початковій, так і в підтримуючої антиретровірусної комбінованої терапії. Вельми істотно, що вірамун високоефективний як у пацієнтів з розвиненої резистентністю до інгібіторів протеази, так і у пацієнтів з непереносимістю даної групи препаратів. Слід зазначити, ЩОЦЕ антиретровірусні препарати, нормалізує жировий обмін, зменшує побічні ефекти інгібіторів протеази.

Вірамун добре переноситься хворими при тривалому застосуванні, є досвід використання понад 7 років:

• Спектр небажаних ефектів є передбачуваним.
• Чи не впливає на психічний статус і не викликає липодистрофию.
• Добова доза для підтримуючої комбінованої терапії становить 2 таблетки одноразово або 2 рази по одній таблетці на добу.
• Прийом не залежить від прийому і характеру їжі.
• Вірамун високоефективний в початковій і підтримуючої антиретровірусної комбінованої терапії у дітей і дорослих, як з низькою, так і з високим вірусним навантаженням; високоефективний і найбільш економічний у попередженні перинатальної трансмісії ВІЛ-1 інфекції; ефективний у пацієнтів з розвиненої резистентністю до інгібіторів протеази; не володіє перехресної стійкістю до інгібіторів протеази і Нуклеозидні інгібіторів зворотної транскриптази.

Вірамун® володіє унікальною біодоступністю - більше 90%; швидко проникає в усі органи і тканини, включаючи плаценту, нервову систему і грудне молоко.

Широкі можливості комбінації в схемах практично з усіма антиретровірусними препаратами та препаратами для лікування опортуністичних інфекцій.

У дослідженнях, що проводилися P.Barreiro і співавт., 2000., оцінювалися ефективність та безпеку переходу від інгібіторів протеази до невірапіну у пацієнтів з вірусним навантаженням менше 50 клітин в мл. З 138 спостережуваних хворих, у яких була така вірусне навантаження і які отримували протягом 6 місяців режими лікування, що включають інгібітори протеази, 104 були переведені на невірапін, а 34 продовжували отримувати колишнє лікування. Автори прийшли до висновку, що заміна інгібіторів протеази невірапіном безпечна як в вирусологическом відношенні, так і імунологічно, забезпечує значне поліпшення якості життя і у половини хворих покращує зміни форми тіла, пов'язані з ліподистрофією на 6 місяці прийому, хоча рівень порушення ліпідів в сироватці залишається незмінним . В іншому дослідженні, виконаному RuizL. І співавт., 2001., встановлено, що ІП-пов'язаний режим лікування, що включає невірапін, виявився ефективною альтернативою для хворих. Тритерапія, заснована на невірапін, досягала підтримуваного контролю рівня РНК ВІЛ і поліпшення імунологічної відповіді через 48 тижнів спостереження у пацієнтів. Перемикання на невірапін значно поліпшило ліпідний профіль у групі А, хоча не було відмінностей між групами на кінець дослідження.

Невірапін високоефективний і економічний у попередженні вертикальної передачі ВІЛ від матері до плоду. Вартість курсу лікування приблизно в 100 разів дешевше інших схем лікування (див. Нижче). При цьому частота ВІЛ-трансмісії знижується в 3-4 рази. Ці антиретровірусні препарати не мають перехресної стійкістю з інгібіторами протеази і нуклеозидним аналогами, добре переноситься при тривалому застосуванні.

Взаємодія невірапіну з аналогами нуклеозидів (азидотимидином, ВІДЕКС або хівідом), а також з інгібіторами протеази (саквінавіром і індинавіром) не потребує корекції режиму дозування.

При спільному застосуванні невірапіну з інгібіторами протеази, пероральними контрацептивами, рифабутином, рифампіцином знижуються плазмові концентрації цих речовин, тому необхідний ретельний моніторинг.

На 7-й конференції, присвяченій ретровірусів і опортуністичних інфекцій (Сан-Франциско, 2000) повідомлялося про доцільність комбінації невірапіну з комбівір. Було показано, що комбінація комбівір / невірапін володіє значно більшою активністю, ніж режим, що містить комбівір і нелфінавір. У хворих, які отримували комбінацію комбівір і невірапіну, через 6 місяців від початку терапії істотно знижувався рівень вірусного навантаження, аж до невизначені і підвищувався рівень CD клітин. При цьому лікування хворим призначалося при початковій вірусному навантаженні понад 1500 копій РНК в мл ще до розвитку СНІДу. Слід зазначити, що 39% лікувалися були ін'єкційними наркоманами і до цієї терапії антиретровірусне лікування не отримували. У порівнянні з хворими, які отримували нелфінавір з комбівір, у хворих комбінація невірапін + комбівір рідше давала побічні ефекти і рідше доводилося її скасовувати у зв'язку з її більш добре переноситься. Однак, відповідно до загальноприйнятих даними, нелфінавір на відміну невірапіну володіє менш вираженими побічними ефектами дії. Зважаючи на це, можна рекомендувати 2 схеми альтернативно або послідовно.

Інші ННІОТ знаходяться в стадії клінічних випробувань, серед ніхловірід - неконкурентні антиретровірусні препарати, інгібітори ВІЛ-1, унікальні за структурою, мають однаковий для всіх ННІЗТ механізмом дії, характеризуються швидким розвитком вірусної резистентності.

Компанією DuPont-Merk був розроблений новий ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ефавіренц (Efavirenz, Сустіва, DMP-266, Стокрін), який володіє тривалим періодом напіврозпаду (40-55 годин), в зв'язку з чим можливий одноразової дози 600 Mr / cyT ( AIDS Clinical Care, 1998). В даний час ефавіренц затверджений до застосування в Росії.

Ці антиретровірусні препарати були введені в застосування в 1998 році. У комбінації з двома інгібіторами зворотної транскриптази ефавіренц виявився більш ефективним, ніж інгібітори протеази і невірапін. Ефавіренц швидше і триваліше пригнічує ВІЛ до 144 тижнів.

Перевагою використання ефавіренцу перед іншими препаратами є його тривалий період напіввиведення (48 годин). Ефавіренц добре переноситься. Початковий побічний ефект на ЦНС помітно знижується після декількох перших тижнів лікування. J.van Lunzen (2002) пропонує нову форму препарату-600 мг в одній таблетці, яка приймається 1 раз в день, замість 3 таблеток по 200 мг. Це полегшує прийом і зменшує фактор забудькуватості, тим самим покращуючи прихильність терапії.

У спеціальному дослідженні (Montana trial, ANRS 091) пропонується в комбінації новий препарат - емітрацітабін (emitricitabine) 200 мг, ddl -400 мг і ефавіренц 600 мг одноразово. Всі медикаменти даються перед сном. При цьому у 95% хворих вже через 48 тижнів знижувався рівень вірусного навантаження, а рівень CD4 Т-лімфоцитів збільшувався на 209 клітин.

Вітчизняні антиретровірусні препарати

Вітчизняний азидотимидин (тімазід) випускається в капсулах по 0,1 г і рекомендується до використання в тих ситуаціях, коли показано застосування регровіра, зидовудину (Глаксо Веллкам). Одним з найбільш ефективних вітчизняних препаратів є Фосфазід, який випускається «Асоціацією АЗТ» під комерційною назвою нікавір (5'-Н-фосфонати натрієва сіль азидотимидина), таблетки 0,2 м Нікавір відноситься до класу інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ. Антиретровірусні препарати захищені не тільки російським, по і зарубіжними патентами.

Нікавір близький до широко застосовується для терапії ВІЛ-інфекції азидотимидин (Тімазід, Ретровір) за своєю хімічною структурою, механізмом дії, противірусної активності, однак, значно менш токсичний для організму (в 6-8 разів), а також має пролонговану дію, тобто довше зберігається в крові в терапевтичному рівні в плазмі, що дає можливість припускати схему його прийому один раз на добу.

На стадії доклінічних випробувань було також показано, що біодоступність і біоеквівалентність нікавіра порівнянні з азидотимидином: він не має мутагенну. ДНК-ушкоджувальним, канцерогенним і аллергізіруютім дією. Несприятливий дейсгвіе на розвиток плола при вагітності відзначалося тільки при використанні 20-кратних терапевтичних лоз (при використанні 10-кратних терапевтичних доз не відзначалося).

Результати випробувань показали високу терапевтичну ефективність нікавіра у пацієнтів, які отримували антиретровірусні препарати як у вигляді монотерапії, так і в складі комбінованої терапії. Підвищення рівня СD4-лімфоцитів в середньому в 2-3 рази, зниження медіани рівня РНК ВІЛ (вірусне навантаження) в середньому в 3-4 рази (більш ніж на 0,5 log / л. Спостерігалися у переважної більшості пацієнтів (73,2% ), які брали нікавір. Позитивний терапевтичний ефект (відновлення імунного статусу і зниження загрози розвитку опортуністичних захворювань) носив стійкий характер при всіх досліджуваних добових дозах: від 0,4 г до 1,2 г в 2-3 прийоми.

Як стандарт рекомендована схема прийому нікавіра по 0,4 г два рази на день. Для дітей: 0,01-0,02 г на кілограм ваги в 2 прийоми. Рекомендується приймати антиретровірусні препарати перед їжею і запивати склянкою води. При ураженнях центральної нервової системи ретровирусом препарат призначають в добовій дозі 1,2 г. При виражених побічних явищах (малоймовірно) добова доза знижується до 0,4 г у дорослих та до 0,005 г на кілограм ваги у дітей. Курс лікування - необмежений, при необхідності переривчастими курсами не менше трьох місяців.

Нікавір добре переноситься не тільки дорослими, але і дітьми. Звичайні для інших антиретровірусних препаратів побічні явища, такі як нудота, блювота, головний біль, діарея, біль у м'язах, анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія практично не спостерігалися у пацієнтів протягом усього часу застосування нікавіра. Крім того, результати досліджень показують можливість застосування нікавіра для пацієнтів, у яких в процесі раніше проведеної терапії розвинулася непереносимість азидотимидина (ретровіра, тімазіда). Не відмічено розвиток резистентності до нікавіру при тривалому (більше року) прийомі. Низька токсичність препарату відкриває перспективи застосування його в якості профілактичного засобу при ризику ВІЛ-інфікування.

Зважаючи на вищевикладене, є всі підстави вважати нікавір перспективним препаратом для терапії ВІЛ-інфекції, які мають серйозні переваги перед аналогічними препаратами, застосовуваними в даний час в світовій клінічній практиці, а створення Нікавіра - безсумнівним досягненням вітчизняної науки і технології.

Вітчизняні антиретровірусні препарати «Нікавір» в 2-3 рази дешевше закордонних ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn і інші).

Результати застосування нікавіра в трикомпонентної комбінованої антиретровірусної терапії із застосуванням інгібіторів зворотної транскриптази: нікавір, відекс і ненуклеозидний інгібітор вірамун у 25 дорослих хворих виявилося досить ефективним і не супроводжувалося будь-якими побічними явищами. В останні роки кількість антиретровірусних засобів постійно збільшується, лікування ВІЛ-позитивних осіб стає комплексним і продовжує вдосконалюватися. При призначенні антиретровірусної терапії виділяють пацієнтів з асимптомной і симптоматичної ВІЛ-інфекцією, а серед останніх - категорію осіб з просунутою стадією хвороби. Окремо розглядаються підходи до призначення антиретровірусної терапії в гостру фазу захворювання, а також основні принципи для зміни неефективних режимів або їх окремих компонентів.

[8], [9], [10], [11], [12],

Інгібітори зворотної транскриптази - аналоги нуклеозидів

Нуклеозидні аналоги мають злегка змінену структуру натуральних нуклеозидів-тимідину, цитидину, аденозінаілі гуанозіна. Інтрацелюлярно під дією клітинних ферментів ці антиретровірусні препарати перетворюються в активні трифосфатних форми, які зворотна транскриптаза ВІЛ помилково використовує замість натуральних нуклеозидтрифосфатів для подовження ланцюга ДНК. Однак відмінності в структурі аналогів і натуральних нуклеозидів унеможливлюють приєднання наступного нуклеотиду в зростаючої ланцюга вірусної ДНК, що призводить до її термінації.

Найбільш вивчений антиретровірусний препарат, що включається в комплекс противірусних засобів, є азидотимидин.

Азидотимидин (3'-азидо, 2'3'-дідеоксітімідін, АЗТ, зидовудин, ретровір; Glaxo-Smithklein) - синтетичні антиретровірусні препарати, аналоги натурального нуклеозида тимідину - був запропонований для лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією в 1985 р і довгий час був одним з найбільш ефективних противірусних засобів.

У Росії АЗТ випускається під комерційною назвою тімазід. Другий вітчизняний нуклеозидний аналог Фосфазід також є похідним азидотимидина, він також затверджений для широкого застосування.

Усередині клітини АЗТ фосфорилируется, перетворюючись в активний метаболіт АЗТ-трифосфат, який конкурентно інгібує приєднання тимідину до зростання ланцюга ДНК, що здійснюється ВІД. Заміщаючи тімідінтріфосфат, АЗТ-трифосфат блокує приєднання наступного нуклеотиду до ланцюга ДНК, оскільки його З'-азідогруппа не може утворити фосфодіефірних зв'язку.

АЗТ явпяется селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 в CD4 Т-лімфоцитах, макрофагах, моноцитах, має здатність проникати в ЦНС через гематоенцефалічний бар'єр.

АЗТ рекомендований для лікування всіх ВІЛ-позитивних дорослих та підлітків з кількістю С04-лімфоцитів менше 500 / мм 3, а також дітей з ВІЛ-інфекцією. В останні роки АЗТ широко використовується з метою хіміопрофілактики перинатальної ВІЛ-інфекції.

Ці антиретровірусні препарати добре всмоктуються при пероральному прийомі (до 60%). Період напіввиведення з клітини становить приблизно 3 години. Накопичений досвід показав, що оптимальна доза для дорослих становить 600 мг на добу: по 200 мг х 3 рази або по 300 мг х 2 рази на добу, але, в залежності від стадії ВІЛ-інфекції, переносимості, може бути знижена до 300 мг / сут. На думку більшості європейських дослідників доза АЗТ 500 мг на добу також може розглядатися як оптимальна. АЗТ виводиться нирками, тому у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю дози повинні бути знижені.

Дітям антиретровірусні препарати призначаються з розрахунку 90-180 мг / м2 поверхні тіла кожні 6 годин.

У проведених дослідженнях було показано, що АЗТ чітко уповільнює реплікацію ВІЛ і прогресію ВІЛ-інфекції у пацієнтів з безсимптомною і симптоматичної ВІЛ-інфекцією і покращує якість життя, знижуючи тяжкість опортуністичних інфекцій та неврологічних дисфункцій. При цьому в організмі підвищується кількість CD4 Т клітин і знижується рівень вірусного навантаження.

Побічні ефекти АЗТ в основному пов'язані з необхідністю використання великих доз і токсичністю для кісткового мозку. Серед них відзначаються анемія, лейкопенія та інші симптоми - втома, висипу, головні болі, міопатії, нудота, безсоння.

Стійкість до АЗТ формується у більшості хворих при тривалому прийомі (більше 6 місяців). Для зниження вироблення резистентних штамів рекомендується застосування АЗТ в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

В даний час поряд з АЗТ в терапії ВІЛ-інфекції застосовуються інші нуклеозидні антиретровірусні препарати і аналоги - діданозин, зальцитабін, ставудін, ламівудин, абакавір та комбівір.

Діданозін (2 ', 3'-дідеоксіінозін, ddl, відекс; Bristol-Myers Squibb) - синтетичні антиретровірусні препарати, аналоги пуринового нуклеозиду дезоксіаденозіна був другим антиретровірусних агентом, затвердженим для терапії ВІЛ-інфекції у 1991 році.

Після проникнення в клітину, діданозин перетворюється клітинними ензимами в активний дідеоксіаденозін-трифосфат, проявляючи виражену анти ВІЛ-1 і анти ВІЛ-2 активність.

Спочатку ddl використовувався у дорослих пацієнтів з симптоматичною ВІЛ-інфекцією в комбінації з розпочатої раніше АЗТ-терапією, в подальшому його стали застосовувати в поєднанні з іншими противірусними засобами, а також в якості монотерапії. Рекомендовані дози для дорослих: більше 60 кг ваги тіла - 200 мгх2 рази на добу, менше 60 кг-125 мг х 2 рази на добу, для дітей - 90 - 150 мг / м2 поверхні тіла кожні 12 годин.

В даний час ddl (відекс) запропоновано призначати 1 раз на добу по 400 мг дорослим і 180-240 мг / кг на добу дітям.

Ефективність вперше розпочатої ddl-монотерапії ВІЛ-інфекції приблизно така ж, як АЗТ-монотерапії. Однак, за даними Spruance SL et al. У пацієнтів, які отримували АЗТ-монотерапию, перехід на ddl-монотерапию був більш ефективним, ніж продовження прийому АЗТ. За даними Englund J. Et al., Ddl, або один, або в комбінації з АЗТ. Був більш ефективним, ніж один АЗТ, в терапії ВІЛ-інфекції у дітей.

Отримано дані про те, що in vitro діданозин (а також аналоги цитидину - зальцитабін і ламівудин) більш активний щодо неактивованих мононуклеарів периферичної крові, ніж в активованих клітинах, на противагу зідовудіну і ставудину, тому раціонально використовувати комбінації.

Найбільш серйозними побічними ефектами ddl є панкреатити, аж до розвитку панкреонекрозу з летальним результатом, а також периферичні нейропатії, їх частота зростає зі збільшенням дози. Серед інших негативних проявів зустрічаються порушення функції нирок, зміни печінкових тестів. Поява таких симптомів, як нудота, болі в животі, збільшення амілази або ліпази є показанням для перерви в ddl-терапії до виключення панкреатиту.

Такі антиретровірусні препарати, як дапсон, кетоконазол повинні прийматися за 2 години до прийому ddl, так як таблетки ddl можуть пригнічувати шлункову абсорбцію дапсона і кетоконазолу. Необхідно виявляти обережність при спільному пероральному застосуванні ганцикловіру з ddl, так як при цьому збільшується ризик виникнення панкреатиту.

Розвиток ddl-резистентних штамів ВІЛ виникає при тривалому прийомі. Дослідження показали, що комбінація ddI / АЗТ не попереджає виникнення вірусної резистентності (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), асніженіе чутливості до АЗТ розвивається з однаковою частотою у пацієнтів, які отримують АЗТ-терапію або комбінацію A3T / ddl.

Зальцитабін (2 ', З'-дідеоксіцітідін, ddC, хівід; Hoffmann-La Roche) - Піримідинові аналог нуклеозиду цитидину, в якому гідроксильна група цу положенні замінена атомом водню. Після перетворення в активний 5'-трифосфат під дією клітинних кіназ він стає конкурентним інгібітором зворотної транскриптази.

DdC був схвалений для застосування в комбінації з АЗТ у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, а також в якості монотерапії для заміни АЗТ у осіб з прогресуючою ВІЛ-інфекцією або з непереносимістю АЗТ. У дослідженнях було показано, що при поєднанні зальцитабіну і зидовудину достовірно збільшувався вміст CD4 + клітин більш, ніж на 50% від вихідного, зменшувалася частота розвитку станів, Визначальних діагноз СНІДу та смертей у раніше нелікованих ВІЛ-інфікованих пацієнтів та у хворих, які отримували противірусну терапію. Тривалість терапії становила в середньому 143 тижні (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Однак, незважаючи на те, що широкі клінічні випробування продемонстрували хороший терапевтичний ефект при одночасному використанні ddC і АЗТ, в даний час рекомендується використовувати ddC в потрійної терапії, що включає інгібітор протеази.

Рекомендована доза для дорослих і підлітків становить 0,75 мг х 3 рази на добу, дітям до 13 років 0,005-0,01 мг / кг ваги тіла кожні 8 годин.

Частими побічними проявами є головний біль, слабкість, розлади шлунково-кишкового тракту. Ці антиретровірусні препарати мають найбільш характерні ускладнення - периферичні нейропатії, які зустрічаються у пацієнтів з просунутою ВІЛ-інфекцією приблизно в 1/3 випадків. У 1% осіб, які отримують ddC, розвиваються панкреатити. Рідко зустрічаються ускладнення - стеатоз печінки, виразки ротової порожнини або стравоходу, кардіоміопатії.

Лікарські взаємодії: одночасне призначення ddC з деякими препаратами (хлорамфенікол, дапсон, діданозин, ізоніазид, метронідазол, рибавірин, вінкристин та ін.) Збільшує ризик виникнення периферичних нейропатій. Внутрішньовенне введення пентамідину може викликати панкреатит, тому не рекомендується його застосування одночасно з ddC.

Резистентність до ddC розвивається приблизно протягом одного року лікування. Спільне використання ddC з АЗТ не попереджає розвитку резистентності. Можлива перехресна резистентність з іншими нуклеозидними аналогами (ddl, d4T, ЗТС) (AmFAR's AIDS / HIV treatment directory, 1997).

Ставудіп (2'3'-дідегідро-2 ', 3'-деоксітімідін, d4T, ЗЕРИТ; Bristol-Myers Squibb) - антиретровірусні препарати, аналоги природного нуклеозідатімідіна. Активний відносно ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Ставудин фосфорилируется в ставудін-5'-трифосфат за допомогою клітинних кіназ і пригнічує вірусну реплікацію двома шляхами: пригнічуючи зворотний транскриптазу і шляхом переривання формується ланцюга ДНК.

Не рекомендується використовувати ставудін спільно з зидовудином (АЗТ), тому що вони конкурують за одні й ті ж клітинні ферменти. Однак ЗЕРИТ успішно можна застосовувати в тих випадках, коли терапія зидовудином не відображено або її необхідно замінити. Терапевтичний ефект ставудіна посилюється при призначенні його спільно з диданозином, ламівудином та інгібіторами протеази. Зерітами має властивість проникати в ЦНС, попереджаючи розвиток ВІЛ-деменції.

Дози для дорослих і підлітків: більше 60 кг ваги -40 мг х 2 рази на добу, 30 - 60 кг веса- 30 мг х 2 рази на добу.

Нещодавно ці антиретровірусні препарати були затверджені для використання при ВІЛ-інфекції у дітей в дозі 1 мг / кг ваги кожні 12 годин при вазі дитини менше 30 кг.

Серед побічних явищ зерітами відзначають порушення сну, шкірні висипання, головний біль, розлади шлунково-кишкового тракту. Рідкісним, але найбільш важким проявом токсичності є дозозалежні периферична нейропатія. Іноді відзначається підвищення рівня печінкових ферментів.

Випадки виникнення d4T - резистентності зустрічалися рідко.

Зерітами і відекс були схвалені FDA як терапія першої лінії ВІЛ-інфекції.

На думку S.Moreno (2002) резистентність до d4T розвивається більш повільно, ніж до АЗТ. В даний час виділяють три основних побічних ефекту, пов'язані з порушенням обміну ліпідів: ліпоатрофія. Липодистрофия і ліпогіпертрофія. Одне з досліджень показало значні відмінності між d4T і АЗТ у хворих з ліпоатрофії, але без гіпертрофії, інше дослідження показало схожу частоту липодистрофии, зустрічається при лікуванні d4T і АЗТ. Форма d4T для прийому 1 раз в день (100 мг в таблетці) (ЗЕРИТ PRC) зручна і є оптимальною для дотримання прихильності і може поліпшити клінічні наслідки.

Ламівудин (2 ', 3'-дідеоксі-3'-таацітідін, ЗТС, епівір; GlaxoSmithKline) використовується при ВІЛ-інфекції з 1995 року. Внутрішньоклітинно ці антиретровірусні препарати фосфорилюються в активний 5'-трифосфат з періодом напіввиведення з клітини від 10,5 до 15,5 годин. Активний L-TP конкурує з натуральним деоксіцітідін-трифосфатом за приєднання до зростаючої ланцюга провірусної ДНК, пригнічуючи таким чином ВІД ВІЛ.

Антиретровірусні препарати мають високу біодоступність при пероральному прийомі (86%), виводиться нирками, приймається по 150 мг двічі на добу (для дорослих і підлітків вагою понад 50 кг), дітям до 13 років призначається по 4 мг / кг ваги кожні 12 годин.

Встановлено синергізм дії ламівудину і ретровіра. При поєднаної терапії затримується поява резистентних до хіміотерапії штамів ВІЛ. Хороший антивірусний ефект відзначений також при використанні ЗТС в комбінації з d4T і інгібіторами протеази. Ламівудин успішно використовується для лікування не тільки ВІЛ-інфекції, але і хронічного вірусного гепатиту В. Перевага ламівудину в порівнянні з іншими інгібіторами зворотної транскриптази полягає в можливості використання 2 рази на добу, що значно полегшує проведення комбінованої терапії.

Вивчається використання комбінацій АЗТ / ЗТС і АЗТ / ЗТС / індинавір при ВІЛ-інфекції у дітей.

Токсичність ламівудину мінімальна. При його прийомі можуть відзначатися такі симптоми як головний біль, нудота, діарея, нейропатія, нейтропенія, анемія.

Відомо, що резистентність до ЗТС формувалася у пацієнтів, що приймали антиретровірусні препарати більше 12 тижнів.

Фірма GlaxoSmithKline також виробляє комбінірованнние антиретровірусні препарати - комбівір, одна таблетка якого містить два нуклеозидних аналога-ретровир (зидовудин) - 300 мг і епівір (ламівудин) - 150 мг. Комбівір приймається по 1 таб. Двічі на добу, що значно спрощує проведення комбінованої терапії. Антиретровірусні препарати добре поєднуються з іншими засобами і проявляє максимальні супресивні властивості в потрійної терапії, рекомендований для ВІЛ-позитивних пацієнтів, які починають противірусну терапію, або вже отримували інші антиретровірусні препарати. Комбівір чітко уповільнює прогресію ВІЛ-хвороби та знижує смертність.

Найбільш частими побічними ефектами комбівір є головний біль (35%), нудота (33%), стомлення / нездужання (27%), назальні ознаки і симптоми (20%), а також прояви, пов'язані безпосередньо з входять до його складу зидовудином, такі як нейтропенія, анемія, при тривалому застосуванні - міопатії.

Комбівір не рекомендується призначати дітям до 12 років, пацієнтам, вага яких менше 110 фунтів (приблизно 50 кг), хворим з нирковою недостатністю.

Азидотимидин (ретровир), хівід (зальцитабін), відекс (діданозин), ламівудин (епівір), ставудін (ЗЕРИТ), комбівір, затверджені до застосування в нашій країні.

В даний час пройшов клінічні випробування ще один нові ліки з групи нуклеозидних аналогів - абакавір.

Абакавір або зіаген (GlaxoSmithKline) - антиретровірусні препарати, аналоги натурального гуанозіна, має унікальні внутрішньоклітинні шляхи фосфорилювання, що відрізняє його від попередніх нуклеозидних аналогів. Приймається в дозі 300 мг х 2 рази на добу. Має хорошу біодоступністю при пероральному прийомі, здатний проникати в ЦНС.

Дослідження показали, що при монотерапії абакавір значно знижував рівень вірусного навантаження, а в поєднанні з АЗТ і ЗТС, а також з інгібіторами протеази (ритонавір, індинавір, фортоваза, нелфінавір, ампренавір) рівень вірусного навантаження ставав невизначені. Клінічні дослідження показали, що пацієнти, які перебувають на ddl -, або d4T - терапії краще реагували на додавання абакавіру, ніж ті, що отримували АЗТ, або АЗТ / ЗТС.

Переносимість абакавіру в цілому хороша. При його застосуванні іноді виникали алергічні реакції (2-5%), нейтропенія, шкірні висипання, нудота, головні або біль у животі, діарея, однак несвоєчасно виявлені гіперчутливі реакції можуть привести до серйозних наслідків або навіть смерті хворого. Проведені клінічні випробування не виявили будь-якої перехресної взаємодії абакавіру з іншими протиретровірусними препаратами.

При проведенні монотерапії абакавіром протягом 12-24 тижнів були відзначені поодинокі випадки формування резистентних штамів ВІЛ, однак, АЗТ-терапія або ЗТС-терапія можуть викликати перехресну резистентність до абакавіру.

Адефовір-діпівоксіл (Preveon, Gilead Sciences) - перші антиретровірусні препарати нуклеотидного аналога, вже містить у своєму складі монофосфатную групу (аденозин-монофосфат), що полегшує подальші етапи фосфорилювання, що і робить його більш активним щодо широкого спектра клітин, особливо покояться. Адефовір має тривалим періодом напіввиведення в клітці, що дозволяє використовувати антиретровірусні препарати один раз на добу в дозі 1200 мг. Виводиться нирками. Взаємодії Адефовір з іншими противірусними агентами до теперішнього часу вивчені недостатньо. Встановлено, що адефовір проявляє активність відносно інших вірусних агентів, таких як вірус гепатиту В і цитомегаловірус (ЦМВ), що робить його перспективним в використанні у хворих на ВІЛ-інфекцію з вірусним гепатитом В і ЦМВ-інфекцією.

Розроблено та підготовлено для клінічної апробації нових антиретровірусних препаратів компанії GlaxoSmithKline-Трізівір, що включає 300 мгретровіра, 150 мг епівір і 300 мг абакавіру, рекомендований до застосування по 1 табл. 2 рази на день.

Введення в комбівір ще одного з найпотужніших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази - абакавіру дозволить подолати формування резистентності до ретровіра і епівір.

Досвід застосування комбінацій з двох нуклеозидних аналогів показав, що в цілому комбінована Нуклеозидні терапія (АЗТ / ddl, АЗТ / ddC або АЗТ / ЗТС) є більш ефективною в порівнянні з моно- АЗТ- або ddl-терапією, проте Нуклеозидні аналогам притаманні недоліки: зворотна гранскріптаза ВІЛ швидко мутує і стає чутливою до медикаментів, які, в свою чергу, здатні викликати побічні ефекти, тому необхідно використовувати нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази з інгібіторами інших ферментів ВІЛ, зокрема, інгібіторами протеази.