Азатіоприн

Існує два основних аналоги пурину – 6-меркаптопурин та азатіоприн, проте в клінічній практиці наразі використовується лише останній.

6-меркаптопурин є аналогом гіпоксантину, в якому 6-ОН радикал заміщений тіоловою групою. У свою чергу, азатіоприн — це молекула, яка відрізняється від 6-меркаптопурину включенням імідазольного кільця в S-положенні. Порівняно з 6-меркаптопурином, азатіоприн краще абсорбується при пероральному прийомі та має тривалішу тривалість дії. В організмі азатіоприн метаболізується в еритроцитах та печінці з утворенням біологічно активних молекул (6-тіогуанін та 6-тіоінозинові кислоти) та виводиться нирками.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Тактика лікування

Щоб виключити гостру реакцію гіперчутливості до азатіоприн, лікування слід розпочинати з тестової дози 25-50 мг на день протягом першого тижня.

Потім дозу збільшують на 0,5 мг/кг на добу кожні 4 тижні. Оптимальна доза становить 1-3 мг/кг на добу. На початку лікування необхідно регулярно (кожні 1 тиждень) проводити загальний аналіз крові (з визначенням кількості тромбоцитів), а після досягнення стабільної дози лабораторний контроль слід проводити кожні 6-8 тижнів. Слід пам'ятати, що ефект азатіоприну починає проявлятися не раніше ніж через 5-12 місяців після початку терапії. Дозу азатіоприну слід значно зменшити (на 50-75%) у пацієнтів, які отримують алопуринол або мають ниркову недостатність.

Загальні характеристики

За механізмом дії азатіоприн належить до класу речовин, які називаються «антиметаболітами». Він має здатність включатися як «хибна основа» до молекули ДНК і таким чином порушувати її реплікацію. Азатіоприн вважається фазоспецифічним препаратом, який впливає на клітини в певній фазі росту, переважно у G-фазі. У вищих дозах азатіоприн порушує синтез РНК та білка у фазах G1 та G2. На відміну від алкілувальних агентів, азатіоприн має цитостатичну, а не цитотоксичну активність.

Механізм дії азатіоприну

Азатіоприн викликає периферичну Т- та В-лімфопенію, у високих дозах знижує рівень Т-хелперів, а при тривалому застосуванні зменшує синтез антитіл. Однак, оскільки Т-супресори особливо чутливі до дії азатіоприну, синтез антитіл може дещо зростати на тлі прийому низьких доз препарату. Азатіоприн характеризується пригніченням активності NK-клітин та K-клітин, які беруть участь у розвитку природної та антитілозалежної клітинної цитотоксичності відповідно.

Клінічне застосування

Ефективність азатіоприну в дозі 1,25-3 мг/кг/добу при ревматоїдному артриті була підтверджена серією контрольованих досліджень. Загалом, клінічна ефективність азатіоприну при ревматоїдному артриті порівнянна з ефективністю циклофосфаміду, парентерально введених препаратів золота, D-пеніциламіну та протималярійних препаратів. Передбачається, що при ревматоїдному артриті азатіоприн слід призначати пацієнтам похилого віку з початком, що нагадує ревматичну поліміалгію, коли потрібен стероїдозберігаючий ефект.

При системному червоному вовчаку, за даними короткострокових спостережень (1-2 роки), суттєвих відмінностей у клінічній ефективності між групами пацієнтів, які отримували лише глюкокортикоїди або глюкокортикоїди в поєднанні з азатіоприном, не спостерігалося. Однак, при оцінці результатів лікування через 5-15 років було виявлено, що комбінована терапія має певні переваги, зокрема уповільнення прогресування ураження нирок, зменшення кількості загострень та можливість використання нижчої підтримуючої дози глюкокортикоїдів. Однак у пацієнтів, які отримують азатіоприн, значно зростає частота різних побічних ефектів, зокрема інфекційних ускладнень (особливо оперізувального герпесу), оваріальної недостатності, лейкопенії, ураження печінки та підвищеного ризику розвитку пухлин.

При ідіопатичних запальних міопатіях приблизно третина пацієнтів, резистентних до глюкокортикоїдів, реагують на зазвичай використовувану дозу азатіоприну (2-3 мг/кг/добу), причому стероїдозберігаючий ефект спостерігається у половині випадків, що дещо гірше, ніж при лікуванні метотрексатом. Максимальний клінічний та лабораторний ефект лікування азатіоприном проявляється лише через 6-9 місяців. Підтримуюча доза препарату становить 50 мг/добу.

Результати невеликих контрольованих досліджень вказують на ефективність азатіоприну при псоріатичному артриті, синдромі Рейтера та хворобі Бехчета.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]