Циклофосфамід

Циклофосфамід добре адсорбується в шлунково-кишковому тракті, має мінімальну білково-зв'язує здатністю. Активні і неактивні метаболіти циклофосфаміду елімінуються нирками. Період напіввиведення препарату становить близько 7 годин, пік концентрації в сироватці крові настає через 1 годину після введення.

Порушення функції нирок може призвести до наростання імуносупресивної і токсичної дії препарату.

Актину метаболіти циклофосфаміду впливають на все бистроделящіеся клітини, особливо що знаходяться в S-фазі клітинного циклу. Один з важливих метаболітів циклофосфаміду акролеин, утворення якого служить причиною токсичного пошкодження сечового міхура.

[1], [2], [3], [4], [5]

Тактика лікування циклофосфамідом

Існують дві принципові схеми лікування циклофосфамідом: пероральний прийом в дозі 1-2 мг / кг на добу і болюсное интермиттирующее внутрішньовенне введення високих доз (пульс-терапія) препарату в дозі 500-1000 мг / м ² протягом перших 3-6 міс щомісяця, а потім 1 раз в 3 місяці протягом 2 років і більше. При обох схемах лікування необхідно підтримувати рівень лейкоцитів у хворих в межах 4000 мм ³. Зазвичай лікування циклофосфамідом (за винятком ревматоїдного артриту) поєднують з призначенням помірних або високих доз глюкокортикостероїдів, включаючи пульс-терапію.

Обидві схеми лікування приблизно однаково ефективні, але на тлі интермиттирующего внутрішньовенного введення частота токсичних реакцій менше, ніж при постійному пероральному прийомі, однак останній факт доведений тільки при волчаночном нефриті. У той же час існують дані про те, що у хворих гранулематозом Вегенера Пулс-терапія та пероральний прийом циклофосфаміду в рівній мірі ефективні тільки відносно найближчих результатів, однак тривалу ремісію вдається досягти тільки при тривалому пероральному щоденному прийомі препарату. Таким чином, пульс-терапія відрізняється від тривалого прийому низьких доз циклофосфаміду по терапевтичного профілю. У деяких випадках пероральний прийом низьких доз циклофосфаміду має переваги перед интермиттирующим введенням високих доз. Наприклад, в фазу індукції ризик супрессии кісткового мозку вище у хворих, які лікувалися за допомогою Пулс-терапії, в порівнянні з хворими, які отримують низькі дози циклофосфаміду. Оскільки справжнє зміна кількості лейкоцитів в периферичної крові після пульс-терапії стає очевидним через 10-20 днів, дозу циклофосфаміду можна модифікувати тільки через місяць, в той час як при щоденному прийомі препарату дозу циклофосфаміду можна підбирати на основі постійного контролю рівня лейкоцитів в периферичної крові і зміні функції нирок. Небезпека токсичних реакцій в ранні терміни лікування високими дозами циклофосфаміду особливо велика у хворих з порушеннями функцій багатьох органів, швидким прогресуванням ниркової недостатності, ішемією кишечнику, а також у хворих, які отримують високі дози кортикостероїдів.

В процесі лікування циклофосфамідом вкрай важливо ретельно контролювати лабораторні показники. На початку лікування загальний аналіз крові, визначення рівня тромбоцитів і сечового осаду слід проводити кожні 7-14 днів, а при стабілізації процесу і дози препарату - кожні 2 3 місяці.

Як діє циклофосфамід?

Циклофосфамід має здатність впливати на різні етапи клітинного і гуморального імунної відповіді. Він викликає:

• абсолютну Т- і В-лимфопению з переважною елімінацією В-лімфоцитів;
• придушення бласттрансформации лімфоцитів у відповідь на антигенні, але не мітогеном стимули;
• пригнічення синтезу антитіл і шкірної сповільненої гіперчутливості;
• зниження рівня імуноглобулінів, розвиток гипогаммаглобулинемии;
• придушення функціональної активності В-лімфоцитів in vitro.

Однак поряд з імуносупресією описано імуностимулюючу дію циклофосфаміду, пов'язане, як вважають, з різною чутливістю Т- і В-лімфоцитів до впливу препарату. Ефекти циклофосфамида на систему імунітету і певною мірою залежать від особливостей терапії. Наприклад, існують дані про те, що тривалий постійний прийом низьких доз циклофосфаміду в більшій мірі викликає депресію клітинного імунітету, интермиттирующее введення високих доз асоціюється, в першу чергу, з придушенням гуморального імунітету. У недавніх експериментальних дослідженнях по спонтанно розвиваються аутоімунних захворювань, виконаних на трансгенних мишах, було показано, що циклофосфамід не однаковою мірою впливає на різні субпопуляції Т-лімфоцитів, які контролюють синтез антитіл і аутоантитіл. Встановлено, що циклофосфамід більшою мірою пригнічує Th1-залежні, ніж Th2-залежні, імунні реакції, що пояснює причини більш вираженого пригнічення синтезу аутоантитіл на тлі лікування циклофосфамідом при аутоімунних захворюваннях.

Клінічне застосування

Циклофосфамід широко застосовується в лікуванні різних ревматичних захворювань:

• Системна червона вовчанка. Гломерулонефрит, тромбоцитопенія, пневмоніт, цереброваскуліт, міозит.
• Сістмний васкуліти: гранулематоз Вегенера, вузликовий періартеріїт, хвороба Такаясу, синдром Чардж-Стросса, есенціальна змішана кріолобулінемія, хвороба Бехчета, геморагічний васкуліт, ревматоїдний васкудіт.
• Ревматоїдний артрит.
• Идиопатические запальні міопатії.
• Системна склеродермія.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Побічні ефекти

Потенційно оборотні:

• Придушення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія).
• Ураження сечового міхура (геморагічний цистит).
• Ураження ЖКТ (нудота, блювота, діарея, болі в животі).
• Інтеркурентних інфекції.
• Алопеція.

Потенційно незворотні:

• Канцерогенез.
• Безпліддя.
• Важкі інфекційні ускладнення.
• Кардіотоксичного ефекту.
• Интерстициальный лёгочный фиброз.
• Некроз печінки.

Найбільш часте ускладнення, що виникає на тлі лікування циклофосфаміду, - геморагічний цистит, розвиток якого описано майже у 30% хворих. Частота геморагічного циститу дещо менше на тлі парентерального, ніж перорального введення циклофосфаміду. Хоча геморагічний цистит відносять до числа оборотних ускладнень, в ряді випадків він передує розвитку фіброзу і навіть раку квашене міхура. Для профілактики геморагічного циститу рекомендують прийом месни - Детоксицирующие агента, що знижує небезпеку розвитку геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом.

Активний компонент месни - синтетичне сульфгідрильної речовина 2-меркаптоетансульфонат. Випускають у формі стерильного розчину, що містить 100 мг / мл месни і 0,025 мг / мл едетату (рН 6,6-8,5). Після внутрішньовенного введення месна дуже швидко окислюється в свій основний метаболіт месна-дисульфід (дімесна), який елімінується нирками. У нирках месна-дисульфід редукується до вільних тіолових груп (месна), які мають здатність хімічно реагувати з уротоксіческімі метаболітами циклофосфамида - акролеїн і 4-гідроксіціклофосфамідом.

Місний вводиться внутрішньовенно в кількості, що становить 20% від дози циклофосфаміду (обсяг / обсяг), до і через 4 і 8 годин після прийому циклофосфаміду. Загальна доза месни становить 60% від дози циклофосфаміду.