Циклофосфамід

Циклофосфамід добре адсорбується у шлунково-кишковому тракті, має мінімальну здатність зв'язувати білки. Активні та неактивні метаболіти циклофосфаміду виводяться нирками. Період напіввиведення препарату становить близько 7 годин, пікова концентрація у сироватці крові досягається через 1 годину після прийому.

Порушення функції нирок може призвести до посилення імуносупресивної та токсичної активності препарату.

Актинові метаболіти циклофосфаміду впливають на всі клітини, що швидко діляться, особливо ті, що знаходяться в S-фазі клітинного циклу. Одним з важливих метаболітів циклофосфаміду є акролеїн, утворення якого спричиняє токсичне пошкодження сечового міхура.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тактика лікування циклофосфамідом

Існує два основних режими лікування циклофосфамідом: пероральне застосування в дозі 1-2 мг/кг на добу та болюсне інтермітувальне внутрішньовенне введення високих доз (пульс-терапія) препарату в дозі 500-1000 мг/м2 ^{протягом} перших 3-6 місяців щомісяця, а потім один раз на 3 місяці протягом 2 років і більше. При обох режимах лікування необхідно підтримувати кількість лейкоцитів у пацієнтів у межах 4000 мм3 ^. Лікування циклофосфамідом (за винятком ревматоїдного артриту) зазвичай поєднують з помірними або високими дозами глюкокортикостероїдів, включаючи пульс-терапію.

Обидва режими лікування приблизно однаково ефективні, але при періодичному внутрішньовенному введенні частота токсичних реакцій нижча, ніж при безперервному пероральному введенні, проте останній факт доведено лише при вовчаковому нефриті. Водночас є дані, що у пацієнтів з гранулематозом Вегенера пульс-терапія та пероральний циклофосфамід однаково ефективні лише з точки зору короткострокових результатів, але тривалої ремісії можна досягти лише при тривалому пероральному щоденному введенні препарату. Таким чином, пульс-терапія відрізняється від тривалого введення низьких доз циклофосфаміду своїм терапевтичним профілем. У деяких випадках пероральне введення низьких доз циклофосфаміду має переваги перед періодичним введенням високих доз. Наприклад, у фазі індукції ризик пригнічення кісткового мозку вищий у пацієнтів, які отримують пульс-терапію, порівняно з пацієнтами, які отримують низькі дози циклофосфаміду. Оскільки справжня зміна кількості лейкоцитів у периферичній крові після пульс-терапії стає очевидною через 10-20 днів, дозу циклофосфаміду можна модифікувати лише через місяць, тоді як при щоденному прийомі препарату дозу циклофосфаміду можна підбирати на основі постійного моніторингу кількості лейкоцитів у периферичній крові та змін функції нирок. Ризик токсичних реакцій на ранніх етапах лікування високими дозами циклофосфаміду особливо високий у пацієнтів з порушенням функції багатьох органів, швидким прогресуванням ниркової недостатності, ішемією кишечника, а також у пацієнтів, які отримують високі дози глюкокортикостероїдів.

Під час лікування циклофосфамідом вкрай важливо ретельно контролювати лабораторні показники. На початку лікування загальний аналіз крові, визначення рівня тромбоцитів та сечового осаду слід проводити кожні 7-14 днів, а коли процес та доза препарату стабілізуються – кожні 2-3 місяці.

Як діє циклофосфамід?

Циклофосфамід має здатність впливати на різні стадії клітинної та гуморальної імунної відповіді. Він викликає:

• абсолютна Т- та В-лімфопенія з переважною елімінацією В-лімфоцитів;
• пригнічення бластної трансформації лімфоцитів у відповідь на антигенні, але не мітогенні, подразники;
• пригнічення синтезу антитіл та шкірної гіперчутливості уповільненого типу;
• зниження рівня імуноглобулінів, розвиток гіпогаммаглобулінемії;
• пригнічення функціональної активності B-лімфоцитів in vitro.

Однак, поряд з імуносупресією, описано імуностимулюючий ефект циклофосфаміду, який, як вважають, пов'язаний з різною чутливістю Т- та В-лімфоцитів до дії препарату. Вплив циклофосфаміду на імунну систему певною мірою залежить від особливостей терапії. Наприклад, є дані, що тривале безперервне введення низьких доз циклофосфаміду викликає пригнічення клітинного імунітету більшою мірою, тоді як періодичне введення високих доз пов'язане, перш за все, з пригніченням гуморального імунітету. Нещодавні експериментальні дослідження спонтанно розвиваючихся аутоімунних захворювань, проведені на трансгенних мишах, показали, що циклофосфамід має неоднаковий вплив на різні субпопуляції Т-лімфоцитів, які контролюють синтез антитіл та аутоантитіл. Встановлено, що циклофосфамід пригнічує Th1-залежні імунні реакції більшою мірою, ніж Th2-залежні, що пояснює причини більш вираженого пригнічення синтезу аутоантитіл під час лікування циклофосфамідом при аутоімунних захворюваннях.

Клінічне застосування

Циклофосфамід широко використовується в лікуванні різних ревматичних захворювань:

• Системний червоний вовчак. гломерулонефрит, тромбоцитопенія, пневмоніт, цереброваскуліт, міозит.
• Системний васкуліт: гранулематоз Вегенера, вузликовий періартеріїт, хвороба Такаясу, синдром Чурґа-Штрауса, есенціальна змішана кріолобулінемія, хвороба Бехчета, геморагічний васкуліт, ревматоїдний васкуліт.
• Ревматоїдний артрит.
• Ідіопатичні запальні міопатії.
• Системна склеродермія.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Побічні ефекти

Потенційно оборотний:

• Пригнічення кровотворення в кістковому мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія).
• Ураження сечового міхура (геморагічний цистит).
• Ураження шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея, біль у животі).
• Інтеркурентні інфекції.
• Алопеція.

Потенційно незворотне:

• Канцерогенез.
• Безпліддя.
• Важкі інфекційні ускладнення.
• Кардіотоксичні ефекти.
• Інтерстиціальний легеневий фіброз.
• Некроз печінки.

Найпоширенішим ускладненням, що виникає під час лікування циклофосфамідом, є геморагічний цистит, розвиток якого описано майже у 30% пацієнтів. Частота геморагічного циститу дещо нижча при парентеральному, ніж при пероральному застосуванні циклофосфаміду. Хоча геморагічний цистит вважається оборотним ускладненням, у деяких випадках він передує розвитку фіброзу та навіть раку сечового міхура. Для профілактики геморагічного циститу рекомендується приймати месну – детоксикуючий засіб, що знижує ризик розвитку геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом.

Активним компонентом месни є синтетична сульфгідрильна речовина 2-меркаптоетансульфонат. Вона виробляється у вигляді стерильного розчину, що містить 100 мг/мл месни та 0,025 мг/мл едетату (pH 6,6-8,5). Після внутрішньовенного введення месна дуже швидко окислюється до свого основного метаболіту - дисульфіду месни (димесни), який виводиться нирками. У нирках дисульфід месни відновлюється до вільних тіолових груп (месни), які мають здатність хімічно реагувати з уротоксичними метаболітами циклофосфаміду - акролеїном та 4-гідроксициклофосфамідом.

Месну вводять внутрішньовенно у дозі 20% від дози циклофосфаміду (об'єм/об'єм) до та через 4 та 8 годин після введення циклофосфаміду. Загальна доза месни становить 60% від дози циклофосфаміду.