Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази: причини, симптоми, діагностика, лікування

Найпоширенішою ензимопатією є дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, який зустрічається приблизно у 300 мільйонів людей; на другому місці знаходиться дефіцит піруваткінази, який зустрічається у кількох тисяч пацієнтів у популяції; інші типи ферментативних дефектів еритроцитів зустрічаються рідко.

Поширеність

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази нерівномірно розподілений серед населення різних країн: найчастіше він зустрічається у жителів європейських країн, розташованих на узбережжі Середземного моря (Італія, Греція), сефардських євреїв, а також в Африці та Латинській Америці. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази широко реєструється в колишніх малярійних регіонах Центральної Азії та Закавказзя, особливо в Азербайджані. Відомо, що пацієнти з тропічною малярією, які мають дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, помирали рідше, оскільки еритроцити з дефіцитом ферменту містили менше малярійних плазмодіїв, ніж нормальні еритроцити. Серед російського населення дефіцит активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази зустрічається приблизно у 2% людей.

Хоча дефіцит цього ферменту поширений у всьому світі, тяжкість дефіциту варіюється серед різних етнічних груп. Були виявлені такі варіанти дефіциту ферменту в еритроцитах: A ⁺, A", B ⁺, B" та варіант Кантона.

• ^{Варіант B +} глюкозо-6-фосфатдегідрогенази є нормальним (100% активність G6PD), найчастіше зустрічається у європейців.
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази B" - середземноморський; активність еритроцитів, що містять цей фермент, надзвичайно низька, часто менше 1% від норми.
• Активність ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варіанта А ⁺ в еритроцитах майже нормальна (90% активності варіанта В ⁺ ).
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази DA є африканським, активність ферменту в еритроцитах становить 10-15% від норми.
• Кантонський варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази – у жителів Південно-Східної Азії; активність ферменту в еритроцитах значно знижена.

Цікаво відзначити, що «патологічний» фермент варіанта А» дуже близький до нормальних варіантів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази B ⁺ та A ⁺ за електрофоретичною рухливістю та деякими кінетичними властивостями. Відмінності між ними полягають у стабільності. Виявилося, що в молодих еритроцитах активність ферменту варіанта А майже не відрізняється від активності варіанта B. Однак у зрілих еритроцитах картина різко змінюється. Це пов'язано з тим, що період напіврозпаду ферменту варіанта А в еритроцитах приблизно в 5 разів (13 днів) менший, ніж у ферментів варіанта B (62 дні). Тобто недостатня активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варіанта А» є результатом значно швидшої, ніж у нормі, денатурації ферменту в еритроцитах.

Частота різних типів дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варіюється в різних країнах. Тому частота людей, які «реагують» гемолізом на дію провокуючих факторів, коливається від 0 до 15%, а в деяких районах досягає 30 %.

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази успадковується рецесивно та зчеплений з Х-хромосомою. Жінки можуть бути як гомозиготними (відсутність активності ферменту в еритроцитах), так і гетерозиготними (50% активності ферменту). У чоловіків активність ферменту зазвичай нижче 10/0, що зумовлює виражені клінічні прояви захворювання.

Патогенез глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа – перший фермент пентозофосфатного гліколізу. Основна функція ферменту полягає у відновленні NADP до NADPH, що необхідно для перетворення окисленого глутатіону (GSSG) у його відновлену форму. Відновлений глутатіон (GSH) необхідний для зв'язування активних форм кисню (пероксидів). Пентозофосфатний гліколіз забезпечує клітину енергією.

Недостатність активності ферментів знижує енергетичні резерви клітини та призводить до розвитку гемолізу, тяжкість якого залежить від кількості та варіанта глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Залежно від тяжкості дефіциту розрізняють 3 класи варіантів Г-6-ФД. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази зчеплений з Х-хромосомою та успадковується рецесивно. Пацієнти чоловічої статі завжди гемізиготні, пацієнтки жіночої статі – гомозиготні.

Найважливішою функцією пентозного циклу є забезпечення достатнього утворення відновленого нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ) для перетворення окисленої форми глутаміну у відновлену форму. Цей процес необхідний для фізіологічної деактивації окислювальних сполук, таких як перекис водню, що накопичуються в еритроциті. Коли рівень відновленого глутатіону або активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, яка необхідна для підтримки його у відновленій формі, знижується, під впливом перекису водню відбувається окислювальна денатурація гемоглобіну та мембранних білків. Денатурований та осаджений гемоглобін знаходиться в еритроциті у вигляді включень - тілець Гейнца-Ерліха. Еритроцит з включеннями швидко видаляється з циркулюючої крові або шляхом внутрішньосудинного гемолізу, або тільця Гейнца з частиною мембрани та гемоглобіном фагоцитуються клітинами ретикулоендотеліальної системи, і еритроцит набуває «укушеного» вигляду (дегмацит).

Симптоми глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Захворювання може бути виявлено у дитини будь-якого віку. Визначено п'ять клінічних форм прояву дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах.

1. Гемолітична хвороба новонароджених, не пов'язана із серологічним конфліктом (групова або резус-несумісність).

Пов'язаний з варіантами глюкозо-6-фосфатдегідрогенази B (середземноморський) та кантонський.

Найчастіше зустрічається у новонароджених італійців, греків, євреїв, китайців, таджиків та узбеків. Можливими провокуючими факторами захворювання є прийом вітаміну К матір'ю та дитиною; використання антисептиків або барвників при обробці пупкової ранки; використання підгузків, оброблених нафталіном.

У новонароджених з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах спостерігається гіпербілірубінемія з ознаками гемолітичної анемії, але ознаки серологічного конфлікту між матір'ю та дитиною зазвичай відсутні. Тяжкість гіпербілірубінемії може варіюватися, і може розвинутися білірубінова енцефалопатія.

2. Хронічна несфероцитарна гемолітична анемія

Зустрічається переважно серед жителів Північної Європи.

Спостерігається у дітей старшого віку, хворих на ПІ, у дорослих; підвищений гемоліз відзначається під впливом інтеркурентних інфекцій та після прийому ліків. Клінічно відзначаються постійна помірна блідість шкірних покривів, легка жовтяниця та незначна спленомегалія.

3. Гострий внутрішньосудинний гемоліз.

Зустрічається у зовні здорових дітей після прийому ліків, рідше у зв'язку з вакцинацією, вірусною інфекцією, діабетичним ацидозом.

Наразі виявлено 59 потенційних гемолітиків при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. До групи препаратів, які обов'язково викликають гемоліз, належать: протималярійні препарати, сульфаніламіди, нітрофурани.

Гострий внутрішньосудинний гемоліз зазвичай розвивається через 48-96 годин після прийому пацієнтом препарату з окислювальними властивостями.

Лікарські засоби, що викликають гемоліз у осіб з дефіцитом активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах

Препарати, що викликають клінічно значущий гемоліз	Препарати, які в деяких випадках мають гемолітичну дію, але не викликають клінічно значущого гемолізу за «нормальних» умов (наприклад, за відсутності інфекції)
Знеболювальні та жарознижувальні засоби
Ацетанілід	Фенацетин, ацетилсаліцилова кислота (високі дози), антипірин, амінопірин, парааміносаліцилова кислота
Протималярійні препарати
Пентахін, памахін, примахін, хіноцид	Хінакрин (атабрін), хінін, хлорохін (делагіл), піриметамін (дараприм), плазмахін
Сульфаніламідні препарати
Сульфаніламід, сульфапіридин, сульфацетамід, салазо-сульфапіридин, сульфаметоксипіридазин (сульфапіридазин), сульфацил натрію, сульфаметоксазол (бактрим)	Сульфадіазин (сульфазин), сульфатіазол, сульфамеразин, сульфазоксазол
Нітрофурани
Фурацилін, фуразолідон, фурадонін, фурагін, фуразолін, нітрофурантоїн
Сульфони
Діамінодифенілсульфон, тіазолон (промізол)	Сульфоксон
Антибіотики
	Левоміцетин (хлорамфенікол), новобіоцину натрієва сіль, амфотерицин B
Туберкулостатичні препарати
	Пара-аммоносаліцилат натрію (ПАС-натрій), гідразид ізонікотинової кислоти, його похідні та аналоги (ізоніазид, риміфон, фтивазид, тубазид)
Інші ліки
Нафтоли (нафталін), фенілгідразин, толуїдиновий синій, тринітротолуол, неосальварсан, налідоксова кислота (невіграмон)	Аскорбінова кислота, метиленовий синій, димеркапрол, вітамін K, колхіцин, нітрити
Продукти рослинного походження
	Боби (Vicia fava), гібридна вербена, польовий горох, чоловіча папороть, чорниця, лохина

Тяжкість гемолізу варіюється залежно від ступеня ферментної недостатності та дози прийнятого препарату.

Клінічно під час гострого гемолітичного кризу загальний стан дитини важкий, спостерігається сильний головний біль та фебрильна лихоманка. Шкіра та склери бліді та жовтяничні. Печінка найчастіше збільшена та болюча; селезінка не збільшена. Спостерігаються багаторазове блювання з жовчю та інтенсивно забарвлений стілець. Типовим симптомом гострого внутрішньосудинного гемолізу є поява сечі кольору чорного пива або міцного розчину перманганату калію. При дуже інтенсивному гемолізі можуть розвинутися гостра ниркова недостатність та ДВЗ-синдром, що може призвести до смерті. Після припинення прийому препаратів, що викликають кризу, гемоліз поступово припиняється.

4. Фавізм.

Пов'язаний з вживанням бобів фава (Vicia fava) або вдиханням пилку деяких бобових рослин. Фавізм може виникнути при першому контакті з бобами або спостерігатися у осіб, які раніше вживали ці боби, але не мали симптомів захворювання. Серед хворих переважають хлопчики. Фавізм найчастіше вражає дітей віком від 1 до 5 років; у маленьких дітей процес протікає особливо важко. Рецидиви захворювання можливі в будь-якому віці. Часовий інтервал між вживанням бобів фава та розвитком гемолітичної кризи коливається від кількох годин до кількох днів. Розвитку кризи можуть передувати продромальні симптоми: слабкість, озноб, головний біль, сонливість, біль у попереку, животі, нудота, блювота. Гостра гемолітична криза характеризується блідістю, жовтяницею, гемоглобінурією, яка зберігається до кількох днів.

5. Безсимптомна форма.

Лабораторні дані

У гемограмі пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виявляється нормохромна гіперрегенеративна анемія різного ступеня тяжкості. Ретикулоцитоз може бути значним, в деяких випадках досягаючи 600-800%, з'являються нормоцити. Відзначаються анізопойкілоцитоз, базофільна пунктирування еритроцитів, поліхромазія, іноді можна побачити фрагменти еритроцитів (шистоцити). На самому початку гемолітичної кризи, а також у період компенсації гемолізу після спеціального забарвлення мазка крові в еритроцитах можна виявити тільця Гейнца-Ерліха. Під час кризи, крім того, відзначається лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули вліво.

Біохімічно спостерігається підвищення концентрації білірубіну за рахунок непрямого білірубіну, різке підвищення рівня вільного гемоглобіну плазми та гіпогаптоглобінемія.

У пункції кісткового мозку виявляється різка гіперплазія еритроїдного паростка, кількість еритроїдних клітин може досягати 50-75% від загальної кількості мієлокаріоцитів, виявляються ознаки еритрофагоцитозу.

Для перевірки дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах використовуються методи прямого визначення активності ферменту в еритроциті. Дослідження проводиться в період компенсації гемолізу.

Для підтвердження спадкової природи захворювання необхідно також визначити активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази у родичів пацієнта.

Диференціальна діагностика

Його проводять при вірусному гепатиті, інших ферментних дефіцитах та аутоімунній гемолітичній анемії.

Обробка глюкозо-6-фосфатдегідрогеназою

Необхідно виключити прийом препаратів, що провокують гемоліз. Рекомендується прийом фолієвої кислоти.

При зниженні концентрації гемоглобіну нижче 60 г/л проводиться замісна терапія еритроцитарною масою (вимоги до якості та розрахунок об’єму еритроцитарної маси представлені нижче).

Спленектомію застосовують лише при розвитку вторинного гіперспленізму, оскільки операція не призводить до припинення гемолізу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]