Дефіцит С1-інгібітора.

Дефіцит Cl-інгібітора (С1І) призводить до розвитку характерного клінічного синдрому – спадкового ангіоневротичного набряку (САН). Основним клінічним проявом спадкового ангіоневротичного набряку є рецидивуючий набряк, який може загрожувати життю пацієнта, якщо розвивається в життєво важливих локалізаціях.

Патогенез дефіциту інгібіторів хлору

Дефіцит спричинений мутацією в гені Cl-інгібітора, серинової протеази, яка інактивує компоненти комплементу C1r та Cls, а також калікреїн-кінінову систему та активує фактори XI та XII каскаду згортання крові. Хоча C1-інгібітор не є значним інгібітором плазміну, він споживається плазміном, і за його відсутності активація плазміну є одним з найважливіших тригерів епізодів набряків. Основною причиною підвищеної проникності судин при НАЕ є надлишок брадикініну, що є наслідком надмірного протеолізу високомолекулярного кініногену калікреїном.

Вроджений дефіцит C1I є аутосомно-домінантним захворюванням з рівним расовим та статевим розподілом і є найпоширенішим серед усіх дефектів комплементу. У пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком виділяють три основні типи дефектів: у 85% випадків спостерігається зниження або відсутність Cl-інгібітора через порушення транскрипції; за наявності міссенс-мутації в активному центрі концентрація Cl-інгібітора може бути нормальною або навіть підвищеною, але білок нефункціональний. НАО III типу зумовлений наявністю аутоантитіл до Cl-інгібітора.

Симптоми дефіциту інгібіторів хлору

Ознаки захворювання у пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком спостерігаються переважно в перші роки життя. У більшості випадків, описаних у літературі, прояв захворювання відбувався до 18 років, хоча є випадки первинного виявлення захворювання у віці 52 років. Клінічно спадковий ангіоневротичний набряк характеризується набряком різних частин тіла. Набряк виникає швидко, досягає максимуму протягом 1-2 днів і спонтанно зникає через 3-4 дні. Набряк зазвичай не супроводжується висипом, свербінням, зміною кольору шкіри, больовими симптомами. Однак набряк кишкової стінки може проявлятися сильним болем у животі. У зв'язку з цим пацієнти з такого роду проявами спадкового ангіоневротичного набряку є частими об'єктами хірургічних втручань. У деяких пацієнтів втрата апетиту, блювота та спазми в животі є єдиними клінічними проявами спадкового ангіоневротичного набряку, при цьому підшкірний набряк відсутній. Набряк гортані часто призводить до летального результату, особливо у маленьких дітей. Фактори, що провокують набряк, не визначені, хоча пацієнти часто пов'язують напади зі стресом, незначною травмою, зазвичай з набряком кінцівок. Набряк обличчя та дихальних шляхів може виникнути після видалення зуба або тонзилектомії.

Діагностика дефіциту інгібіторів хлору

Нормальний рівень Cl-I становить 0,15-0,33 г/л для дорослих та 0,11-0,22 г/л для дітей. Функціональна активність Cl-I у дітей першого року життя становить 47-85% від такої у дорослих. Зниження концентрації C1I або значне зниження функціональної активності C1I є діагностичним. Під час гострого нападу спадкового ангіоневротичного набряку спостерігається значне зниження гемолітичних титрів C4 та C2, і, на відміну від пацієнтів із системним червоним вовчаком та іншими імунокомплексними захворюваннями, рівень C3 залишається нормальним. Через аутосомно-домінантний тип успадкування пацієнти зі спадковим ангіоневротичним набряком часто мають позитивний сімейний анамнез.

Лікування дефіциту інгібіторів хлору

Для лікування спадкового ангіоневротичного набряку запропоновано різні типи препаратів. Їх можна розділити на такі групи:

Андрогени. У 1960 році вперше було показано, що метилтестостерон має вражаючий профілактичний ефект на тяжкість та частоту нападів НАЕ. У 1963 році було отримано синтетичний аналог метинілтестостерону – Даназол. Основними фармакологічними діями препарату є пригнічення гонадотропіну, пригнічення синтезу статевих гормонів та конкурентне зв'язування з рецепторами прогестерону та андрогенів. Даназол використовується для лікування ендометріозу, гінекомастії, підвищеної крововтрати, пов'язаної з менструацією, гемофілії А та В для зменшення кровотечі, а також при ідіопатичній тромбоцитопенії, де препарат може допомогти збільшити кількість тромбоцитів. Було показано, що Даназол підвищує концентрацію Cl-I у більшості пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком. Хоча Даназол є одним з найчастіше використовуваних засобів у профілактичній терапії спадкового ангіоневротичного набряку, механізм його дії залишається невідомим. На жаль, при тривалому профілактичному застосуванні відзначається наявність побічних ефектів, типових для препаратів андрогенного типу. Спостерігається схильність до ожиріння, аменореї, зниження лібідо, підвищення рівня амінотрансфераз та холестерину, м'язових спазмів, міалгії, підвищеної стомлюваності, головного болю. Застосування препарату у дітей та вагітних жінок особливо обмежене.

Антифібринолітичні препарати. Перше успішне застосування антифібринолітичних препаратів при спадковому ангіоневротичному набряку було описано шведськими лікарями. Альфа-амінокапронова кислота, яка є інгібітором плазміну, та транексамова кислота можуть бути використані з частковим успіхом для запобігання нападам спадкового ангіоневротичного набряку, особливо коли не можна використовувати даназол. При гострих нападах спадкового ангіоневротичного набряку терапія цими препаратами неефективна. Альфа-амінокапронова кислота має такі побічні ефекти: нудота, головний біль, діарея, міозит, схильність до розвитку тромбозу.

Переливання свіжої плазми та очищеного Cl-I. Як правило, при атаці спадкового ангіоневротичного набряку переливання свіжозамороженої плазми зменшує інтенсивність набряку протягом кількох хвилин. Однак свіжозаморожена плазма, що містить Cl-I, також містить усі інші компоненти комплементу, наявність яких у перелитому препараті може погіршити стан пацієнта. Більше того, свіжозаморожена плазма є можливим джерелом вірусних інфекцій, таких як ВІЛ, гепатит B та C. В останні роки кріопреципітат Cl-I успішно застосовується в багатьох країнах. З усіх точок зору, Cl-I є ідеальним препаратом для пацієнтів з високим ризиком розвитку набряку верхніх дихальних шляхів та для пацієнтів, у яких застосування Даназолу не призводить до підвищення концентрації Cl-I або протипоказане.

Підсумовуючи, необхідно враховувати трифазний підхід до лікування спадкового ангіоневротичного набряку: тривала профілактична терапія, короткострокова профілактична терапія перед плановим втручанням та терапія гострих нападів спадкового ангіоневротичного набряку. Наразі тривала профілактична терапія проводиться андрогенами та антифібринолітичними препаратами. Короткострокова профілактична терапія, переважно у пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком, які перенесли стоматологічні та хірургічні процедури, а також терапія набряку, що загрожує життю, проводиться свіжозамороженою плазмою та, за наявності, кріоконцентратом C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]