Депресія - Ліки (антидепресанти)

Фармакологічне лікування депресії

Ефективність антидепресантів при тяжкій депресії була доведена в численних плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких разом взяли участь десятки тисяч пацієнтів. В середньому антидепресанти ефективні у 55-65% пацієнтів. За останнє десятиліття арсенал препаратів для лікування депресії значно розширився. Значного прогресу досягнуто в розробці нових препаратів, які є безпечнішими та більш переносимими.

Читайте також: 8 речей, які вам потрібно знати про антидепресанти

На початку 20-го століття основним методом лікування великої депресії була «шокова» терапія, яка полягала у введенні інсуліну, що викликав гіпоглікемію, або кінської сироватки. У 1930-х роках була запроваджена електроконвульсивна терапія (ЕСТ), що стало значним прогресом у цій галузі. ЕСТ досі вважається дуже ефективним та безпечним методом лікування великої депресії. Поряд з іншими методами, цей метод використовується при тяжкій депресії, депресії з психотичними симптомами, змішаних епізодах біполярного розладу, а також коли існує безпосередня загроза життю через суїцидальні наміри або відмову від їжі чи пиття.

У 1940-х та 1950-х роках психостимулятори (наприклад, D-амфетамін та метилфенідат) використовувалися як антидепресанти, але їхнє застосування було обмежене побічними ефектами. Психостимулятори досі використовуються як допоміжні засоби (для посилення ефекту антидепресантів), а іноді й як монотерапія у літніх або соматично ослаблених пацієнтів, хоча їхня ефективність не була доведена в контрольованих дослідженнях. Значний прорив у фармакотерапії великої депресії відбувся в середині 1950-х років, коли випадково було виявлено, що іпроніазид, інгібітор моноаміноксидази (ІМАО), який використовується для лікування туберкульозу, має властивості, що підвищують настрій. Подібні властивості були виявлені в іміпраміну, який був розроблений як альтернатива нейролептику хлорпромазину. Однак виявилося, що препарат не має антипсихотичних властивостей, але може використовуватися як антидепресант. Іміпрамін був введений у Сполучені Штати для лікування депресії в 1988 році. Протягом наступних кількох років з'явилася серія нових трициклічних антидепресантів (ТЦА), які мали подібні фармакологічні та клінічні ефекти. Вторинні аміни ТЦА (такі як дезипрамін, метаболіт іміпраміну, або нортриптилін, метаболіт амітриптиліну) були безпечнішими, ніж третинні аміни, але вони все ще могли викликати низку серйозних побічних ефектів. Тразодон був введений у клінічну практику в 1982 році та широко використовувався до появи першого селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну, флуоксетину (Прозак), у 1988 році. Флуоксетин був першим СІЗЗС, схваленим FDA для лікування депресії. Однак п'ятьма роками раніше у Швейцарії був введений інший СІЗЗС, флувоксамін (Лювокс). СІЗЗС революціонізували лікування великої депресії, оскільки вони викликали значно менше побічних ефектів і були зручнішими у використанні, не вимагаючи такого тривалого титрування дози, як ТЦА та інгібітори МАО.

Важливість СІЗЗС вийшла за межі медичної сфери, ставши невід'ємною частиною американської культури та викликаючи питання щодо їх використання. Ці препарати підвищили обізнаність громадськості про те, що важкі психічні захворювання мають біологічне коріння, а також дестигматизували психіатричний діагноз та необхідність лікування у психіатра. Водночас виникли питання про те, чи не призначаються надмірно антидепресанти, і чи медикаментозна терапія не витісняє інші ефективні методи лікування психічних розладів.

У 1993 році, через чотири роки після флуоксетину, сертралін (Золофт), а потім пароксетин (Паксил) були схвалені FDA для використання в лікуванні тяжкої депресії. Пізніше FDA схвалило використання цих двох препаратів для лікування панічного розладу та обсесивно-компульсивного розладу (ОКР). Флувоксамін був схвалений для використання в Сполучених Штатах лише для ОКР, але він також використовується в багатьох країнах для лікування депресії. Дещо пізніше широкого застосування набув інший СІЗЗС, циталопрам (ципраміл).

Нещодавно в клінічну практику були впроваджені так звані атипові антидепресанти, які відрізняються за механізмом дії від СІЗЗС. Бупропіон (Веллбутрін), моноциклічний амінокетон, вперше з'явився на фармацевтичному ринку в 1989 році. Однак механізм його дії залишається незрозумілим донині. Венлафаксин (Еффексор), подвійний інгібітор зворотного захоплення (як серотоніну, так і норадреналіну), за механізмом дії подібний до ТЦА, але, на відміну від них, позбавлений низки серйозних побічних ефектів, включаючи відсутність токсичного впливу на серце. Нефазодон (Серзон), препарат, фармакологічно споріднений з тразодоном, є слабким інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну та потужним антагоністом рецепторів 5-HT2. Найновішим схваленим антидепресантом є міртазапін (Ре-мерон), антагоніст рецепторів 5-HT2 та 5-HT3 та агоніст альфа2 адренергічних рецепторів. Багато країн (але не США) використовують оборотні інгібітори моноаміноксидази, такі як моклобемід, які, на відміну від традиційних незворотних інгібіторів МАО, не потребують дієтичних обмежень.

Вибір антидепресанту

У трохи більше ніж половині випадків після першого епізоду великої депресії захворювання переходить у рецидивуюче, але передбачити його подальший перебіг на початку депресії неможливо.

Вибираючи препарат, який можна призначати протягом багатьох років, необхідно враховувати його ефективність, побічні ефекти, можливу взаємодію з іншими препаратами, вартість препарату та механізм його дії. Метою лікування є відновлення стану повної еутимії, а не лише полегшення симптомів, що можна розглядати лише як частковий терапевтичний ефект. Ефекту монотерапії першим обраним препаратом може бути недостатньо для досягнення мети у довгостроковій перспективі, але перш ніж переходити до комбінованої терапії, слід спробувати знайти препарат, який би мав бажаний ефект як монотерапія.

Потенційні побічні ефекти антидепресантів є постійним джерелом занепокоєння як для пацієнта, так і для лікаря. Багато з них можна передбачити, знаючи взаємодію препарату з різними типами рецепторів.

Однак іноді побічні ефекти мають позитивний ефект. Наприклад, у пацієнта з великою депресією та коморбідним синдромом подразненого кишечника здатність антидепресанту блокувати М-холінергічні рецептори матиме корисний ефект, але у літнього пацієнта з деменцією антихолінергічний ефект препарату погіршить когнітивні порушення. Ортостатична гіпотензія більш небезпечна для літніх жінок з остеопорозом (оскільки вони можуть зламати стегно, якщо впадуть), ніж для молодших пацієнтів. Однією з основних проблем, пов'язаних з тривалим застосуванням ТЦА, є можливість збільшення ваги, яке може бути значним. Пацієнти з труднощами засинанням часто спокушаються використовувати антидепресант із сильним седативним ефектом, але потрібно пам'ятати, що це лише один із проявів депресії, і тому лікувати потрібно захворювання в цілому, а не його окремі симптоми. Таким чином, для пацієнта, який страждає на безсоння, таке лікування може спочатку допомогти, але потім, у міру ослаблення депресії, виникнуть проблеми, пов'язані з труднощами пробудження вранці.

Лікарська взаємодія можлива між антидепресантами та препаратами з інших груп. Зазвичай це відбувається шляхом пригнічення ферментів цитохрому P450, які здійснюють метаболічний розпад інших препаратів, та шляхом витіснення іншого препарату з його зв'язування з білками. Лікарська взаємодія детальніше обговорюється нижче.

Вартість лікування актуальна не лише для пацієнтів, а й для лікарів та системи охорони здоров’я. Генеричні ТЦА значно дешевші (за таблетку), ніж антидепресанти нового покоління. Однак слід враховувати, що вартість препарату становить лише 4-6% від вартості амбулаторного лікування, а використання сучасніших препаратів, які є безпечнішими та забезпечують вищу прихильність пацієнтів до лікування (комплаєнс), зрештою призводить до зниження вартості лікування.

Існує кілька етапів лікування великої депресії. За Купфером (1991), розрізняють гостру, продовжену та підтримуючу стадії лікування. Гостра стадія – це початок лікування в симптоматичній фазі захворювання. Вона включає діагностику, призначення ліків та титрування їх дози. Тривалість цієї стадії зазвичай вимірюється тижнями. Як тільки досягнуто значного покращення або ремісії, починається продовжена стадія, яка триває 4-9 місяців. Епізод депресії, що розвивається на цій стадії, вважається рецидивом і зазвичай оцінюється як продовження того ж епізоду, для якого було розпочато лікування в гострій стадії. До кінця цієї стадії пацієнт перебуває в стані ремісії після цього завершеного депресивного епізоду. Підтримуюча терапія призначається пацієнтам, які потребують продовження лікування. Її тривалість не обмежена, метою є запобігання розвитку нового епізоду. Підтримуюча терапія показана при рецидивуючих великих депресіях, особливо у випадках, коли пацієнт вже переніс три або більше депресивних епізодів будь-якої тяжкості або принаймні два важких епізоди. Якщо симптоми погіршуються під час підтримуючої терапії, це вважається новим епізодом депресії, а не рецидивом старої.

Номенклатура антидепресантів. Групи антидепресантів називаються відповідно до їхнього механізму дії (наприклад, інгібітори МАО або СІЗЗС) або хімічної структури (наприклад, ТЦА або гетероциклічні антидепресанти). Ефект більшості антидепресантів пов'язаний з впливом на норадренергічну, серотонінергічну або дофамінергічну системи. Антидепресанти відрізняються інтенсивністю пригнічення зворотного захоплення різних моноамінів.

Співвідношення впливу антидепресантів на зворотне захоплення серотоніну (5-HT) та норадреналіну (NA), виражене в логарифмічній формі (згідно з даними, отриманими in vitro). Чим довша смужка, тим вибірковіше препарат впливає на захоплення серотоніну; чим коротша смужка, тим вибірковіше препарат впливає на зворотне захоплення норадреналіну.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Трициклічні антидепресанти

Протягом останніх тридцяти років ефективність трициклічних антидепресантів неодноразово підтверджувалася в плацебо-контрольованих дослідженнях. До появи антидепресантів нового покоління трициклічні антидепресанти були препаратами вибору, а такі препарати, як іміпрамін або амітриптилін, досі вважаються «золотим стандартом» лікування в багатьох дослідженнях. Передбачається, що основним механізмом дії трициклічних антидепресантів є пригнічення зворотного захоплення норадреналіну пресинаптичними закінченнями в мозку, хоча препарати цієї групи також пригнічують зворотне захоплення серотоніну. Винятком є кломіпрамін (Анафраніл), який є більш потужним і селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну, ніж інші трициклічні антидепресанти. Кломіпрамін використовується в США переважно для лікування обсесивно-компульсивного розладу, але в європейських країнах він також багато років використовується як антидепресант. Трициклічні антидепресанти, які є вторинними амінами, пригнічують зворотне захоплення норадреналіну більш вибірково, ніж їх третинні попередники. Припускається, що пригнічення зворотного захоплення норадреналіну є причиною поведінкової активації та артеріальної гіпертензії у деяких пацієнтів, які приймають трициклічні антидепресанти.

Трициклічні антидепресанти – єдиний клас антидепресантів, у яких спостерігається зв'язок між рівнем препарату в сироватці крові та його антидепресивною активністю. Терапевтична концентрація іміпраміну в плазмі перевищує 200 нг/мл (включаючи іміпрамін та дезипрамін). Натомість, нортриптилін має терапевтичне вікно 50–150 нг/мл; вище або нижче цих рівнів його антидепресивний ефект знижується.

Побічні ефекти трициклічних антидепресантів можуть обмежувати їх застосування у деяких пацієнтів. Деякі з них можна полегшити, розпочавши лікування з низької дози та поступово збільшуючи її. Седативний ефект зазвичай зникає при тривалому застосуванні, тоді як ортостатична гіпотензія зазвичай не покращується з часом. Слід уникати різкої відміни ТЦА через ризик виникнення ефекту відскоку, спричиненого припиненням антихолінергічної дії, який проявляється безсонням та діареєю. Більш серйозною проблемою є те, що порівняно з багатьма антидепресантами нового покоління трициклічні антидепресанти мають низький терапевтичний індекс та побічний вплив на серце. Передозування одноразовою 7-10-денною дозою препарату може бути фатальним. Кардіотоксичність при передозуванні зумовлена блокадою швидких натрієвих каналів, що типово для антиаритмічних препаратів типу 1a.

Лікування зазвичай розпочинають з 25-50 мг/день амітриптиліну, дезипраміну або іміпраміну або 10-25 мг/день нортриптиліну. За наявності супутнього панічного розладу слід дотримуватися нижньої межі зазначеного діапазону дозування, оскільки такі пацієнти дуже чутливі до побічних ефектів. Дозу поступово збільшують протягом 7-14 днів до нижчої терапевтичної дози. Через 2-3 тижні можливе подальше збільшення дози. У дітей та осіб старше 40 років перед призначенням трициклічних антидепресантів слід провести ЕКГ. Однак багато клініцистів проводять ЕКГ усім пацієнтам, для яких розглядається призначення трициклічних антидепресантів.

Накопичено значну інформацію щодо підходів до дозування ТЦА в підтримуючій терапії та їхньої ефективності при рекурентній депресії. Всупереч практиці використання відносно високих доз у гострій фазі лікування та нижчих доз у підтримуючій фазі, дослідження з ТЦА показують, що дозу, яка довела свою ефективність у гострій фазі, слід згодом підтримувати в продовженій та підтримуючій терапії. Довготривала терапія ТЦА виявилася ефективною при рекурентній депресії. В одному дослідженні були відібрані пацієнти із середньою кількістю великих депресивних епізодів 4,2, з двома епізодами, що виникли протягом останніх 4 років. Усім учасникам дослідження призначали терапевтичні дози іміпраміну. Пацієнти з хорошою відповіддю на лікування були рандомізовані. Вісімдесят відсотків пацієнтів, які продовжували приймати іміпрамін у початковій терапевтичній дозі після рандомізації, не мали рецидивів протягом 3 років. У тій самій групі, де пацієнти приймали плацебо після рандомізації, у 90% з них розвинулися рецидиви або нові депресивні епізоди.

Хоча амоксапін і мапротилін є тетрациклічними антидепресантами, вони багато в чому схожі на ТЦА. Мапротилін є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну. Амоксапін метаболізується з утворенням нейролептика локсапіну, тому він може одночасно впливати як на афективні, так і на психотичні розлади. Однак, оскільки це своєрідна комбінація антидепресанту та антипсихотика з фіксованим співвідношенням їхньої активності, він зазвичай не є препаратом вибору, оскільки неможливо індивідуально скоригувати дозу метаболіту з антипсихотичною активністю. Крім того, при тривалому лікуванні амоксапіном існує ризик розвитку пізньої дискінезії.

Кломіпрамін – це трициклічний антидепресант з унікальною фармакологічною дією. На відміну від інших трициклічних антидепресантів, кломіпрамін є більш селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (приблизно в 5 разів потужнішим за норадреналін). Багато хто вважає його «змішаним інгібітором зворотного захоплення», який має деякі переваги в лікуванні найважчих випадків депресії. Однак не всі поділяють цю точку зору. Дослідницька група з антидепресантів в Університеті Данії порівняла ефективність кломіпраміну з пароксетином або циталопрамом у двох різних дослідженнях. Згідно з результатами цих досліджень, кломіпрамін, змішаний інгібітор зворотного захоплення, перевершував обидва СІЗЗС. В іншому дослідженні, в якому порівнювали ефективність іміпраміну та пароксетину, суттєвих відмінностей не виявлено, хоча середня доза іміпраміну (150 мг/день) могла бути занадто низькою. Порівняння ефективності флуоксетину та іміпраміну в лікарні не виявило відмінностей.

Трициклічні антидепресанти мають деякі переваги над антидепресантами нового покоління, зокрема добре доведену ефективність, понад 35 років використання, нижчу вартість однієї таблетки та можливість приймати препарат один раз на день. Однак вони значно поступаються їм через побічні ефекти та відносно низьку безпеку. Трициклічні антидепресанти все ще відіграють важливу роль у лікуванні великої депресії, хоча вони вже не є препаратами першої лінії.

Інгібітори моноаміноксидази

У Сполучених Штатах зараз використовуються переважно незворотні неселективні інгібітори МАО, що блокують як МАО-А, так і МАО-Б. В інших країнах використовуються оборотні та більш селективні препарати, такі як моклобемід. Оскільки ці препарати вибірково діють лише на одну ізоформу ферменту, їх використання не вимагає дієтичних обмежень, які були необхідні при використанні ранніх препаратів цієї групи. Інгібітори МАО на фармацевтичному ринку США наразі представлені трьома препаратами: фенелзином (Нардил), транілципроміном (Парнат) та ізокарбоксазидом (Марплан). Всі вони інгібують МАО-А, яка метаболізує норадреналін, серотонін та адреналін, та МАО-Б, яка метаболізує фенілетиламін, фенілетаноламін, тирамін та бензиламін. Дофамін є субстратом для обох ізоформ ферменту, але в ЦНС він метаболізується переважно МАО-Б.

Терапевтичний ефект інгібіторів МАО пропорційний їх здатності пригнічувати активність МАО тромбоцитів. Терапевтична доза фенелзину зазвичай становить 45-90 мг/добу, транілципроміну – 10-30 мг/добу, ізокарбоксазиду – 30-50 мг/добу. Лікування фенелзином часто починають з дози 15 мг/добу протягом 2-4 днів, потім збільшують до 30 мг/добу, а потім додають по 15 мг щотижня. Лікування транілципроміном зазвичай починають з дози 10 мг/добу протягом 2-4 днів, потім збільшують до 20 мг/добу, а через 7 днів дозу можна ще збільшити. Початкова доза ізокарбоксазиду зазвичай становить 10 мг/добу, потім збільшують до 30-50 мг/добу.

Побічні ефекти інгібіторів МАО включають ортостатичну гіпотензію, сонливість, безсоння, набряки, тахікардію, серцебиття, сексуальну дисфункцію та збільшення ваги. Збільшення ваги та набряки більш виражені при застосуванні фенелзину, інгібітора МАО з групи гідразину, ніж при застосуванні транілципроміну. Для корекції ортостатичної гіпотензії рекомендується збільшити споживання води та солі, носити еластичні панчохи та призначити флудрогідрокортизон (флоринеф) або невеликі дози кофеїну.

Через потенційну можливість побічної взаємодії з продуктами, що містять тирамін, та деякими засобами від застуди, інгібітори МАО не є препаратами вибору при депресії. Під час прийому інгібіторів МАО слід уникати продуктів, багатих на тирамін. Тому продукти, які витримуються та ферментуються протягом тривалого часу (наприклад, багато сирів, копченостей, солінь, дріжджів, а також багато вин та пива), більшість засобів від застуди, декстрометорфан, меперидин та адреналін, які часто використовуються з місцевими анестетиками, протипоказані. Деякі пацієнти можуть порушувати дієту без серйозних наслідків, але їм слід нагадати, що вміст тираміну навіть в одному шматочку сиру може сильно варіюватися, а можливі наслідки включають підвищений ризик інсульту та інфаркту міокарда. Багато клініцистів заздалегідь призначають пацієнтам ніфедипін (10 мг) або хлорпромазин (100 мг), які пацієнт повинен прийняти при виникненні сильного головного болю, а потім негайно звернутися за медичною допомогою.

Інгібітори МАО є ефективними антидепресантами. Їх ефективність доведена при тяжкій депресії, депресії з атиповими симптомами, депресії при біполярному розладі та двох тривожних розладах – панічному розладі та соціальній фобії.

Тразодон. Тразодон є триазолопіридиновим препаратом і відрізняється від інших антидепресантів своїми хімічними властивостями та механізмом дії. На відміну від ТЦА, тразодон практично не має антихолінергічних або антиаритмічних властивостей, що робить його привабливим для лікування депресії. Для лікування депресії зазвичай потрібні дози 400-600 мг/добу, але при прийомі цієї дози багато пацієнтів відчувають тяжку ортостатичну гіпотензію та седативний ефект, що обмежує застосування препарату. Лікування зазвичай починають з дози 50-150 мг/добу, потім її збільшують до 400-600 мг/добу (добову дозу ділять на кілька прийомів).

Рідкісним, але серйозним побічним ефектом є пріапізм, який зустрічається в середньому в 1 з 6000 чоловіків. Будь-який прояв еректильної дисфункції, такий як ерекція, яка триває занадто довго або виникає в невідповідній ситуації, повинен бути негайно обстежений. Наразі, враховуючи його седативні властивості, тразодон часто використовується в поєднанні з СІЗЗС при стійкому безсонні. Для цього зазвичай призначають 25-100 мг тразодону за 30-60 хвилин до сну.

Бупропіон. Бупропіон – це сполука з групи амінокетонів, є слабким інгібітором зворотного захоплення дофаміну та норадреналіну, але не впливає на зворотне захоплення серотоніну. Зазвичай його приймають тричі на день або двічі на день при використанні нещодавно представленої форми з пролонгованим вивільненням. На відміну від інших антидепресантів, зокрема СІЗЗС, бупропіон не впливає на сексуальну функцію, що є його великою перевагою. Крім того, бупропіон не має антихолінергічного ефекту, а збільшення ваги при його прийомі трапляється дуже рідко. Є дані, що бупропіон рідше провокує перехід від депресії до манії у пацієнтів з біполярним розладом.

Бупропіон був вилучений з фармацевтичного ринку США після кількох випадків епілептичних нападів у пацієнтів з булімією, які приймали цей препарат. При прийомі стандартної форми бупропіону в дозі, що не перевищує 450 мг/добу, ймовірність розвитку нападів становить 0,33-0,44% (для порівняння: при прийомі 100 мг/добу ТЦА вона становить 0,1%, а при прийомі 200 мг/добу ТЦА - 0,6-0,9%). Лікування стандартною формою бупропіону починають з дози 75-100 мг/добу, потім її збільшують до 150-450 мг/добу. Для зменшення ризику нападів при використанні стандартної форми бупропіону рекомендується приймати більше 150 мг за один раз, при цьому інтервал між прийомами має бути не менше 4 годин. Форму з пролонгованим вивільненням зазвичай призначають по 150 мг двічі на день. Ризик нападів нижчий при цій формі, можливо, через нижчу пікову концентрацію препарату. Бупропіон нещодавно був схвалений FDA для лікування нікотинової залежності та тепер продається під торговою назвою Zyban.

Селективні інгібітори зворотного захоплення

Наразі використовується п'ять препаратів групи СІЗЗС: флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін та циталопрам. Усі вони ефективні в лікуванні великої депресії. Деякі з них також виявилися ефективними при дистимії, великому депресивному епізоді біполярного розладу, дисфоричному розладі пізньої лютеїнової фази (передменструальному синдромі), панічному розладі, посттравматичному стресовому розладі, обсесивно-компульсивному розладі та соціальній фобії. Вважається, що всі вони діють шляхом пригнічення зворотного захоплення серотоніну пресинаптичними закінченнями. Хоча всі СІЗЗС мають більше подібностей, ніж відмінностей, і, здається, мають однаковий механізм дії, вони відрізняються своїми побічними ефектами, лікарською взаємодією та фармакокінетикою. Відсутність ефекту одного антидепресанту в цій групі не виключає ефективності іншого. Однак багато рекомендацій рекомендують перейти на антидепресант з іншої фармакологічної групи у разі невдачі.

Флуоксетин. Флуоксетин є одним із найпоширеніших антидепресантів сьогодні. Його введення в 1988 році призвело до значних змін у практиці лікування депресії. Флуоксетин наразі схвалений для застосування при великій депресії, обсесивно-компульсивному розладі та булімії. Крім того, згідно з контрольованими дослідженнями, він ефективний при ряді інших афективних та тривожних розладів, включаючи дисфоричний розлад пізньої лютеїнової фази (передменструальний синдром) та панічний розлад.

На відміну від ТЦА, які мають досить круту криву «доза-ефект» при депресії, флуоксетин має плоску криву «доза-ефект» у діапазоні від 5 до 80 мг/добу. Певні труднощі в інтерпретації цього зв'язку пов'язані з тривалим періодом напіввиведення флуоксетину та його основного метаболіту норфлуоксетину, який також здатний пригнічувати зворотне захоплення серотоніну. Для флуоксетину він становить 1-3 дні (на початку лікування) та 4-6 днів (при тривалому застосуванні). Період напіввиведення норфлуоксетину, незалежно від тривалості застосування, становить 4-16 днів.

Плацебо-контрольовані дослідження та порівняльні дослідження з іншими антидепресантами, в яких брали участь тисячі пацієнтів з депресією, послідовно продемонстрували переваги флуоксетину. Флуоксетин не викликає побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, тому він безпечніший за ТЦА. Флуоксетин не має клінічно значущого впливу на М-холінергічні рецептори, гістамінові H1-рецептори, альфа1-адренергічні рецептори, а також серотонінові 5-HT1 та 5-HT2-рецептори, що пояснює більш сприятливий спектр побічних ефектів порівняно з ТЦА. Найпоширенішими побічними ефектами флуоксетину є головний біль, дратівливість, безсоння, сонливість, тривога та тремор. Акатизія (відчуття внутрішнього неспокою, що зменшується при руховій активності) та дистонія, які часто виникають при прийомі нейролептиків, зустрічаються рідко. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту є поширеними: нудота, діарея, сухість у роті, анорексія, диспепсія. Після впровадження препарату в практику виявилося, що він не викликає нудоту так часто, як це було зазначено в реєстраційних дослідженнях. Крім того, нудоту можна мінімізувати, якщо препарат приймати під час або після їжі, а початкову дозу зменшити пацієнтам, які особливо чутливі до нього. Як правило, нудота носить тимчасовий характер.

Навпаки, частота сексуальної дисфункції в реєстраційних дослідженнях була нижчою, ніж виявилося на практиці. Це може бути пов'язано з тим, що в ранніх дослідженнях пацієнтів не питали про такі розлади. СІЗЗС можуть спричиняти затримку настання оргазму або аноргазмію, зниження лібідо. Для корекції цього побічного ефекту було запропоновано різні заходи: зниження дози, перерви в прийомі препаратів (для препаратів з відносно коротким періодом напіввиведення) та додаткове введення буспірону, йохімбіну, амантадину, ципрогептадину або бупропіону.

Рекомендована початкова доза флуоксетину становить 20 мг/добу, хоча пацієнти з підвищеною чутливістю до його побічних ефектів можуть починати з нижчої дози. У багатьох пацієнтів з депресією або дистимією доза 20 мг/добу відновлює еутимію, але іншим пацієнтам потрібні вищі дози. Дозу слід титрувати дуже повільно, оскільки стаціонарний стан після кожного збільшення дози встановлюється через 40-80 днів. Якщо антидепресивний ефект зменшується під час тривалої терапії СІЗЗС, його часто можна посилити, збільшуючи або зменшуючи дозу. Для лікування обсесивно-компульсивного розладу часто потрібні вищі дози флуоксетину, ніж для лікування великої депресії.

Сертралін. Був другим СІЗЗС, який використовувався у Сполучених Штатах для лікування депресії. Він також був схвалений для лікування обсесивно-компульсивного розладу та панічного розладу. Сертралін не метаболізується з утворенням активних сполук з терапевтичною дією.

Сертралін продемонстрував свою ефективність при тяжкій депресії в низці клінічних випробувань. Невелике дослідження показало, що сертралін був ефективнішим за флувоксамін у запобіганні рецидивуючим епізодам депресії. Більш масштабне дослідження показало, що сертралін у середній дозі 139,6 ± 58,5 мг/день був еквівалентний іміпраміну в дозі 198,8 ± 91,2 мг/день у лікуванні дистимії.

Найпоширенішими побічними ефектами сертраліну є шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, діарея та диспепсія. Крім того, він часто викликає тремор, запаморочення, безсоння, сонливість, пітливість, сухість у роті та сексуальну дисфункцію.

Лікування рекомендується починати з дози 50 мг/день. Однак багато пацієнтів краще переносять нижчу початкову дозу: 25 мг/день протягом 4 днів, потім 50 мг/день протягом 5 днів, а потім 100 мг/день. У контрольованому, сліпому дослідженні з гнучким дозуванням у пацієнтів з депресією середня ефективна доза перевищувала 100 мг/день, причому багатьом пацієнтам потрібна була доза в діапазоні від 100 до 200 мг/день.

Пароксетин. У США використовується для лікування депресії з 1993 року. Пізніше були зареєстровані й інші показання: обсесивно-компульсивні та панічні розлади. Ефективність пароксетину при великій депресії була переконливо доведена в серії подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Порівняння ефективності різних доз при великій депресії показало, що пароксетин має плоску криву доза-ефект – у діапазоні доз від 20 до 50 мг/добу. Однак у деяких пацієнтів збільшення дози призводить до посилення ефекту. Порівняльні дослідження в амбулаторних пацієнтів показали, що пароксетин не поступається за ефективністю іміпраміну, кломіпраміну, нефазодону та флуоксетину. Два порівняльні дослідження, проведені в умовах стаціонару, показали, що пароксетин не поступається за ефективністю іміпраміну та амітриптиліну. Однак в іншому порівняльному дослідженні, проведеному в умовах стаціонару, пароксетин поступався кломіпраміну за ефективністю. У всіх порівняльних дослідженнях пароксетин викликав менше побічних ефектів, ніж трициклічні антидепресанти (ТЦА). У 12-місячному дослідженні тривалий ефект пароксетину був порівнянним з ефектом іміпраміну, але ТЦА мали вдвічі більшу кількість випадків відміни препарату через нестерпні побічні ефекти, ніж пароксетин.

Найпоширенішими побічними ефектами пароксетину є нудота, сухість у роті, головний біль, астенія, запор, запаморочення, безсоння, діарея та сексуальна дисфункція. Слід зазначити, що головний біль також був дуже поширеним явищем у пацієнтів, які приймали плацебо. Як і при застосуванні інших СІЗЗС, нудоту під час лікування пароксетином можна зменшити, приймаючи препарат під час або після їжі. У більшості пацієнтів нудота має тимчасовий характер. Рекомендована початкова доза пароксетину становить 20 мг/добу. Пацієнтам, які особливо чутливі до його побічних ефектів, краще розпочати лікування з нижчої дози 10 мг/добу, а через 4 дні її можна збільшити до 20 мг/добу. Контрольовані клінічні випробування показали, що мінімальна ефективна доза становить 20 мг/добу. Якщо потрібна вища доза, її збільшують з інтервалом у 1 тиждень.

Флувоксамін. У Сполучених Штатах його використовують для лікування обсесивно-компульсивного розладу. Але, як і інші СІЗЗС, флувоксамін також ефективний при тяжкій депресії. Терапевтична доза зазвичай коливається від 100 до 250 мг/добу.

Венлафаксин. Пригнічує зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну. За деякими даними, порушення функції як норадренергічної, так і серотонінергічної систем має значення в патогенезі депресії. Венлафаксин впливає на обидві ці системи, але він позбавлений побічних ефектів, характерних для ТЦА, і не потребує обмежень у прийомі інших препаратів та дієти, як інгібітори МАО. У зв'язку з цим венлафаксин має низку унікальних властивостей, що відрізняють його від інших антидепресантів. На відміну від СІЗЗС, при лікуванні депресії венлафаксином крива «доза-ефект» є лінійною, як і у ТЦА.

Амбулаторні випробування показали, що венлафаксин такий же ефективний, як іміпрамін та тразодон. Клінічне дослідження, проведене в стаціонарних умовах, показало, що венлафаксин (у середній дозі 200 мг/день) був ефективнішим, ніж флуоксетин (у середній дозі 40 мг/день) після 4 та 6 тижнів терапії. Одне дослідження показало, що венлафаксин може бути корисним при резистентній до лікування депресії. У цьому дослідженні депресію вважали резистентною до лікування, якщо:

1. три різні антидепресанти, дія яких була посилена ад'ювантами, або
2. Електроконвульсивна терапії (ЕКТ) та два різні антидепресанти з ад'ювантами. На 12-му тижні терапії венлафаксином приблизно у 20% пацієнтів спостерігалася або повна відповідь (бал за шкалою Гамільтона < 9), або часткова відповідь (зниження балу за шкалою Гамільтона щонайменше на 50%).

Спектр побічних ефектів венлафаксину подібний до побічних ефектів СІЗЗС, найпоширенішими з яких є астенія, пітливість, нудота, запор, анорексія, блювання, сонливість, сухість у роті, запаморочення, дратівливість, тривога, тремор, порушення акомодації, порушення еякуляції/оргазму та зниження потенції у чоловіків. Клінічний досвід застосування препарату показав, що сексуальна дисфункція може виникати також у жінок. Багато з цих побічних ефектів, особливо нудота, можна мінімізувати, розпочавши лікування з нижчої дози, ніж рекомендовано в інструкції до препарату. Багато пацієнтів добре переносять венлафаксин, якщо початкова доза становить 18,75 мг (половина таблетки 37,5 мг) двічі на день. Через 6 днів дозу збільшують до 37,5 мг двічі на день. Ефективна доза венлафаксину коливається від 75 до 375 мг/день.

Венлафаксин у формі пролонгованої дії (еффексор XR) зараз доступний у вигляді капсул, що містять 37,5 мг, 75 мг та 150 мг активної речовини. Лікування цим препаратом починають з дози 37,5 мг/день, яку збільшують до 75 мг/день через один тиждень. Ефективний діапазон доз у цьому випадку, ймовірно, такий самий, як і у звичайної форми венлафаксину, хоча венлафаксин XR був випробуваний у клінічних випробуваннях у дозах до 225 мг/день. Форма пролонгованої дії викликає менше побічних ефектів, ніж звичайна форма венлафаксину.

Нефазодон (Серзон) – антидепресант, подібний за хімічною структурою до тразодону. Нефазодон є слабким інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну та антагоністом рецепторів 5-HT2 серотоніну. Крім того, нефазодон блокує альфа1-адренергічні рецептори, тим самим викликаючи ортостатичну гіпотензію. Очевидно, нефазодон не має клінічно значущого впливу на альфа1- та бета-адренергічні рецептори, M-холінергічні рецептори, 5-HT1A рецептори, дофамінові рецептори та ГАМК-рецептори. Нефазодон метаболізується з утворенням низки активних сполук, включаючи гідроксинефазодон (який за своїми фармакологічними властивостями подібний до вихідної сполуки), метахлорфенілпіперазин (mCPP), який є агоністом 5-HT, β- та 5-HT1C-рецепторів та антагоністом 5-HT2- та 5-HT3-рецепторів, а також метаболіт триазолдіону, властивості якого погано вивчені. Концентрації нефазодону в плазмі досягають стаціонарного стану протягом 4-5 днів, при цьому нефазодон та гідроксинефазодон накопичуються до концентрацій, які в 2-4 рази перевищують ті, що спостерігаються після одноразового прийому препарату. Прийом нефазодону з їжею уповільнює його всмоктування, що призводить до зниження пікової концентрації в плазмі на 20%.

У Сполучених Штатах нефазодон отримав схвалення FDA як препарат для лікування великої депресії. Його ефективність при великій депресії була доведена в плацебо-контрольованих дослідженнях. Середня терапевтична доза для лікування великої депресії становить 400-600 мг/добу, розділена на два прийоми. Амбулаторне лікування рекомендується починати з дози 50 мг 2 рази на день, потім її збільшують кожні 4-7 днів.

Найпоширенішими побічними ефектами нефазодону є: сонливість, сухість у роті, нудота, запаморочення, запор, астенія, сплутаність свідомості та порушення акомодації.

Нефазодон пригнічує активність цитохрому P450 3A та може взаємодіяти з препаратами, що є субстратами цього ферменту. Крім того, він взаємодіє з тими препаратами, що зв'язуються з білками плазми. Тому виробники не рекомендують поєднувати нефазодон з терфенадином (селдан), астемізолом (гісманал), цисапридом (пропульсид). При одночасному прийомі з дигоксином у молодих чоловіків нефазодон збільшує свою максимальну та мінімальну концентрацію на 29 та 27% відповідно, тоді як площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується на 15%. Триазол (галціон) та алпразолам (ксанакс) слід поєднувати з нефазодоном з обережністю, оскільки вони пригнічують метаболізм бензодіазепінів. Інгібітори МАО не можна поєднувати з нефазодоном. При переході з інгібіторів МАО на нефазодон (або навпаки) потрібен досить тривалий період вимивання. Нефазодон випускається в таблетках по 100 мг, 150 мг, 200 мг та 250 мг.

Міртазапін (Ремерон) – тетрациклічний антидепресант з піперазин-азепіновою структурою. Терапевтичний ефект міртазапіну пояснюється посиленням норадренергічної та серотонінергічної передачі в центральній нервовій системі. В експерименті було показано, що міртазапін блокує альфа1-адренергічні рецептори, що призводить до збільшення вивільнення норадреналіну та серотоніну з нервових закінчень. Крім того, міртазапін є антагоністом 5-HT2- та 5-HT3-рецепторів, але не діє на 5-HT1A- та 5-HT1B-рецептори. Блокада гістамінових H1-рецепторів, ймовірно, є причиною вираженого седативного ефекту, який виникає при прийомі нижчих доз препарату. Ортостатична гіпотензія спостерігається відносно рідко і може бути зумовлена помірним альфа-адренергічним блокуючим ефектом препарату на периферію.

Пікова концентрація міртазапіну в плазмі досягається через 2-4 години після прийому. Період напіввиведення становить 20-40 годин. Міртазапін метаболізується шляхом деметилювання та гідроксилювання з подальшою кон'югацією з глюкуронідами. Гідроксилювання опосередковується ізоферментами 1A2 та 2D6 цитохрому P450, тоді як ізофермент 3A каталізує утворення N-десметил- та N-оксид-метаболітів. Існує лінійна залежність між дозою та концентрацією препарату в плазмі в діапазоні доз від 15 до 80 мг/добу. Середній період напіввиведення міртазапіну у жінок довший (37 годин), ніж у чоловіків (26 годин), хоча клінічне значення цієї різниці не визначено.

Ефективність міртазапіну при великій депресії була продемонстрована в чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях за участю дорослих амбулаторних пацієнтів. Середня ефективна доза в цих дослідженнях коливалася від 21 до 32 мг/добу. Найпоширенішими побічними ефектами міртазапіну є сонливість, підвищений апетит, збільшення ваги та запаморочення. У п'ятнадцяти відсотків пацієнтів, які приймали міртазапін, спостерігалося підвищення рівня холестерину після їжі більш ніж на 20% (порівняно з нормою). У реєстраційних дослідженнях у двох з 2796 пацієнтів розвинувся агранулоцитоз, а у третього пацієнта - нейтропенія. Мартазапін не слід поєднувати з інгібіторами МАО, а при переході з нього на інгібітори МАО (або навпаки) потрібен досить тривалий період вимивання. Даних про клінічно значущу взаємодію міртазапіну з системою цитохрому Р450 немає, і це питання недостатньо вивчене.

Міртазапін випускається у таблетках по 15 мг та 30 мг. Початкова доза зазвичай становить 15 мг/добу, потім її збільшують кожні 7-14 днів. Якщо сонливість спостерігається при дозі 7,5-15 мг/добу, вона часто минає після збільшення дози до 30-45 мг/добу. У людей похилого віку, а також у випадках захворювань печінки та нирок дозу міртазапіну слід зменшити.

Фармакокінетика та лікарська взаємодія

Антидепресанти нового покоління суттєво відрізняються тривалістю періоду напіввиведення (він варіюється від кількох годин до кількох днів) та ступенем зв'язування з білками плазми.

Можливість лікарської взаємодії між антидепресантами нового покоління та іншими препаратами привертає все більшу увагу. Однак досі недостатньо інформації про клінічне значення та частоту взаємодій між цими препаратами. Два типи лікарських взаємодій особливо поширені з антидепресантами: витіснення інших препаратів зі зв'язування з білками плазми та інгібування цитохрому P450. Індукція ферментів цитохрому P450 антидепресантами зустрічається рідше. У плазмі препарати неспецифічно зв'язуються переважно з альбуміном або кислими альфа1-глікопротеїнами. Коли речовина витісняється зі зв'язування з білками, концентрація активного препарату збільшується, що може призвести до посилення ефекту при тій самій дозі. Існує ще більше даних про лікарські взаємодії, що виникають внаслідок інгібування ферментів цитохрому P450.

Взаємодію лікарських засобів слід враховувати, коли терапевтичні або побічні ефекти виникають при нижчій, ніж зазвичай, дозі. Деякі лікарські взаємодії не є клінічно очевидними та залишаються непоміченими, доки не спричинять серйозні ускладнення. Зрештою, фармакокінетичні взаємодії призводять до фармакодинамічних результатів.

Клінічне значення пригнічення цитохрому Р450 залежить від низки факторів. До факторів ризику лікарської взаємодії належать прийом великої кількості різних препаратів, порушення функції нирок та печінки, а також вік. До факторів ризику також належить прийом активних інгібіторів цитохрому Р450, таких як хінідин та кетоконазол. Усвідомлення можливих лікарських взаємодій та їх ретельний моніторинг є оптимальною тактикою для покращення результатів лікування та зменшення ймовірності побічних ефектів.