Діагностика синдрому позаматкової продукції АКТГ

Наявність синдрому ектопічної продукції АКТГ можна запідозрити при швидкому наростанні у хворих м'язової слабкості і своєрідною гіперпігментації. Синдром частіше розвивається між 50 і 60 роками життя з однаковою частотою у чоловіків і жінок, в той час як хвороба Іценко-Кушинга починається між 20 і 40 роками, причому у жінок в 3 рази частіше, ніж у чоловіків. Нею в більшості випадків хворіють жінки після пологів. Синдром ектопічної продукції АКТГ, викликаний освяноклеточним раком, навпаки, частіше зустрічається у молодих чоловіків, які палять. Нечасто синдром ектопічної продукції АКТГ спостерігається у дітей і осіб похилого віку.

Рідкісний випадок синдрому ектопічної продукції адренокортикотропного гормону, викликаної нефробластома, був описаний у японської дівчинки 5 років. Протягом 2 міс у дитини розвинулося кушингоїдне ожиріння, округлість лиця, потемніння шкірних покривів, статевий розвиток відповідав віку. Артеріальний тиск піднявся до 190/130 мм рт. Ст., вміст калію в плазмі склало 3,9 ммоль / л. Виявлено значне збільшення 17-ОКС і 17-КС в сечі. Внутрішньовенна пієлографія показала порушення конфігурації лівої нирки, а при селективної ренальної артериографии виявлено порушення кровообігу нижньої її частини. На операції видалена пухлина - нефробластома, метастази не виявлені. Пухлина синтезувала «великий» АКТГ, бета-ліпотропін, бета-ендорфін і кортикотропін-рілізінгподобную активність. Після видалення пухлини нирки симптоми гіперкортицизму регрессировали, і функція надниркових залоз нормалізувалася.

Діагноз синдрому ектопічної продукції АКТГ складається з клінічних проявів захворювання, визначення функції гіпоталамо-надниркової системи і топічної діагностики ектопірованной пухлини.

Особливостями клінічної картини гіперкортицизму, характерними для ектопірованной пухлини, є відсутність ожиріння, різко виражена м'язова слабкість, гіперпігментація шкірних покривів, набряклість обличчя, кінцівок, симптоми ракової інтоксикації. У випадках розвитку синдрому ектопічної продукції АКТГ з типовими проявами гіперкортицизму захворювання розвивається протягом декількох місяців і носить важкий характер. У деяких хворих хвороба може розвиватися повільно, як при гипофизарном походження. Ці варіанти клінічного перебігу синдрому ектопічної секреції АКТГ пов'язані з типом секреції новоутворень, так як ектопірованного пухлини можуть виділяти форми АКТГ з більшою і меншою активністю, ніж АКТГ.

Функція надниркових залоз при синдромі ектопічної секреції адренокортикотропного гормону характеризується значним підвищенням вмісту в сечі 17-ОКС і 17-КС, дуже високим рівнем кортизолу в плазмі і збільшеними швидкостями секреції кортизолу і кортикостерону в порівнянні з іншими формами гіперкортицизму. Якщо при хворобі Іценко-Кушинга швидкість секреції кортизолу коливається близько 100 мг / сут, то при ектопірованного пухлинах вона становить 200-300 мг / сут.

Зміст АКТГ в плазмі є важливим показником для діагностики ектопічеського синдрому. Його рівень зазвичай підвищується від 100 до 1000 пг / мл і вище. Майже 1/3 частина хворих з синдромом ектопічної секреції АКТГ може мати таке ж підвищення рівня цього гормону, як при хворобі Іценко-Кушинга.

В діагностичному плані при синдромі ектопічної продукції АКТГ мають значення підвищення вмісту кортикотропіну вище 200 пг / мл і результати селективного визначення змісту адренокортикотропного гормону в різних венах. Важливу роль в діагностиці синдрому ектопічної продукції АКТГ грає відношення концентрації АКТГ, отриманого шляхом катетеризації нижнього височного синуса, до одночасно визначається рівнем гормону в периферичної вени. Цей показник при ектопірованного пухлинах становить 1,5 і нижче, в той час як при хворобі Іценко-Кушинга він коливається від 2,2 до 16,7. Автори вважають, що використання показника АКТГ, отриманого в нижньому скроневій синусе, більш вірогідно, ніж в яремній вені.

Для топического діагнозу ектопірованной пухлини застосовується ретроградна катетеризація нижньої і верхньої порожнистої вени, забір крові, що відтікає від правого і лівого наднирника окремо. Дослідження вмісту АКТГ в цих пробах дають можливість виявити ектопірованного пухлина.

АКТГ-ектопірованного синдром, викликаний пухлиною мозкового шару надниркової залози, виявлений за допомогою визначення вмісту АКТГ в венозної крові, отриманої при ретроградної катетеризації нижньої порожнистої вени. Показано, що пухлина секретує АКТГ і МСГ. У вені, що відтікає від правого наднирника, рівень АКТГ був вище, ніж від лівого. Був поставлений діагноз: пухлина правого наднирника. При гістологічному дослідженні виявлено парагангліома, яка виходить із мозкового шару надниркової залози, і гіперплазія коркового шару надниркових залоз. Локалізація синдрому ектопічної секреції АКТГ в середостінні, щитовидній залозі, підшлункової та інших органах можлива при визначенні АКТГ в крові, отриманої шляхом дренування легеневої і селезінкової венозної системи. При ектопірованного пухлинах, що супроводжуються гиперкортицизмом, зазвичай не спостерігається реакція гіпофізарно-надниркової системи на введення дексаметазону, метапірона і лізінвазопрессіна. Це пов'язано з тим, що пухлина автономно секретує АКТГ, який в свою чергу стимулює секрецію гормонів корою наднирників і викликає її гіперплазію. Гіперкортизолемія пригнічує секрецію гіпофізарного АКТГ. Тому після введення екзогенних кортикостероїдів (дексаметазону) і стимуляторів АКТГ (метопіроном і лізин-вазопресину) секреція адренокортикотропного гормону у більшості хворих з синдромом ектопічної продукції АКТГ НЕ активується і не загальмовується. Однак повідомлялося про ряд випадків, коли у хворих з ектопірованной пухлиною вдавалося знизити рівень АКТГ в крові і 17-ОКС в сечі при внутрішньовенному і пероральному введенні великих доз дексаметазону. Деякі хворі реагують на введення метопіроном. Позитивна реакція на дексаметазон і метопіроном відзначена тоді, коли ектопірованная пухлина секретує кортиколиберин. Це пояснюється двома причинами: збереженням гіпоталамо-гіпофізарних взаємовідносин і можливістю первинно-пухлинних клітин відповісти на метопіроном, т. Е. На зниження рівня кортизолу в плазмі.

У хворого на рак товстої кишки виявлена продукція кортиколиберина, який в свою чергу стимулювало кортікотрофи гіпофіза, і це призводило до збереження здатності гіпофіза відповідати на зниження рівня кортизолу, викликане призначенням метопіроном. Автори також припускають і друге пояснення позитивної відповіді хворих на цей препарат. Кортікотропінрілізінг фактор, що продукується ектопірованной пухлиною, стимулює секрецію в ній АКТГ, який викликає гіперплазію наднирників. Гіперкортизолемія повністю пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну функцію. Тому підвищення АКТГ у відповідь на метопіроном виникає не на рівні гіпофіза, а в пухлини (в даному випадку при раку товстої кишки). Наводиться гіпотетична схема можливих фізіологічних взаємин при ектопірованного пухлинах між гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи і пухлиною, яка виробляє КРГ-АКТГ. При цих умовах гормони пухлини одночасно стимулюють функцію гіпофіза і надниркових залоз в організмі хворого. Таким чином, їх функція знаходиться під впливом подвійної стимуляції - АКТГ гипофизарного і пухлинного. Принцип дії «зворотного зв'язку» не виключається між пухлиною і залозами. Складність постановки діагнозу синдрому ектопічної продукції АКТГ полягає ще і в тому, що при деяких пухлинах спостерігається періодична секреція кортикотропіну і кортикостероїдів. Механізм цього явища ще до кінця не вивчений, але його пов'язують з нерівномірним розвитком пухлини або з крововиливом, які мають місце в ектопірованного пухлинах. Було кілька випадків періодичної секреції гормонів Карциноїдний клітинами легенів, тимуса і феохромоцитоми.

Можливо, що циклічність секреції, що спостерігається в пухлинах з ектопічної продукцією АКТГ, впливає на результати проведення тестів з дексаметазоном і метопіроном. Тому інтерпретація отриманих даних іноді буває утруднена, наприклад при парадоксальному підвищення кортикостероїдів при призначенні дексаметазону.

Топическая діагностика ектопірованного пухлин складна. Крім селективного визначення АКТГ, для цієї мети використовуються різні рентгенологічні методи дослідження та комп'ютерна томографія. Пошуки повинні починатися з дослідження грудної клітини як області найбільш частою локалізації ектопірованного пухлин. Для визначення основної групи пухлин грудної клітки (легенів і бронхів) застосовують томографічне дослідження легенів. Часто вогнища овсяноклеточний раку цього органу дуже малі, погано і пізно діагностуються, часто вже після видалення надниркових залоз, через 3-4 роки від початку розвитку синдрому. Пухлини середостіння (Тімом, хемодектоми) зазвичай видно на бічних рентгенограмах або виявляються за допомогою комп'ютерної томографії. Пухлини щитовидної залози виявляються при скануванні з ¹³¹ 1 або технецием у вигляді «холодних» ділянок. У половині випадків пухлин, локалізованих в грудній клітці, виявляється овсяноклеточний рак легенів, друге місце по частоті складають пухлини тимуса, потім бронхіальний карциноїд.

Діагностика та лікування хворих, у яких ектопірованного АКТГ-синдром викликається пухлиною підшлункової залози, складні. Часто пухлина є випадковою знахідкою. Симптоми захворювання має ряд особливостей. Так, у хворої з синдромом Іценко-Кушинга та карциноидом підшлункової залози з множинними метастазами в протягом декількох місяців розвинулися виражені симптоми гіперкортицизму, одним з проявів якого був гіпокаліємічний алкалоз, гіперпігментація шкірних покривів, прогресуюча м'язова слабкість. Різке зниження вмісту калію в сироватці крові можна пояснити високою швидкістю секреції кортизолу (в 10 разів більше, ніж у здорових) і кортикостерону (в 4 рази перевищувала норму).

Диференціальна діагностика синдрому ектопічної продукції АКТГ. Клінічні прояви гіперкортицизму подібні при різної етіології захворювання - хвороби Іценко-Кушинга, пухлини надниркової залози - глюкостерома і синдромі ектопічної продукції АКТГ. Після 45 років можна запідозрити інше джерело гіперкортицизму, а не хвороба Іценко-Кушинга. Інтенсивна пігментація і серйозна гіпокаліємія майже завжди відповідають синдрому ектопірованной продукції АКТГ, хоча у 10% хворих гіперпігментація зустрічається і при хворобі Іценко-Кушинга. У хворих з пухлиною кори надниркових залоз вона ніколи не виникає. Виражена гіпокаліємія може зустрічатися як при хворобі Іценко-Кушинга, так і при глюкостерома у важких хворих.

Диференційно-діагностичні критерії гіперкортицизму

Показники	Хвороба Іценко-Кушинга	Кортикостерома	Синдром ектопічної продукції АКТГ
Клінічні прояви гіперкортицизму	Виражені	Виражені	Можуть бути виражені в повному обсязі
Вік хворих	20-40 років	20-50 років	40-70 років
Меланодермія	Слабо виражена, зустрічається рідко	Відсутнє	Інтенсивна
Калій в плазмі	Нормальний або знижений	Нормальний або знижений	Значно знижений
АКТГ в плазмі	До 200 пг / мл	Не визначається	100-1000 пг / мл
Кортизол в плазмі	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 3-5 разів
17-ОКС в сечі	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 3-5 разів
Реакція дексаметазону	Позитивна або негативна	Негативна	Позитивна або негативна
Реакція на метопіроном	Позитивна або негативна	Негативна	Позитивна або негативна

Більш точним діагностичним критерієм є визначення АКТГ в плазмі. При хворобі Іценко-Кушинга рівень гормону частіше підвищений в другій половині дня і вночі і, як правило, не збільшується вище 200 пг / мл. У хворих з пухлинами кори надниркових залоз АКТГ або не визначається, або залишається в нормальних межах. При синдромі ектопічної продукції АКТГ-показники вмісту адренокортикотропного гормону у більшості хворих вище 200 пг / мл. При хворобі Іценко-Кушинга значне підвищення вмісту АКТГ виявляється в яремній вені і скроневій синусе, в той час як при ектопірованного пухлинах виявлення високої концентрації АКТГ в вені залежить від місця розташування пухлини.

Зміст кортизолу в плазмі і в сечі і 17-ОКС в сечі однаково підвищений при хворобі Іценко-Кушинга та глюкостерома і значно збільшується у хворих з синдромом ектопічної продукції АКТГ. Велике значення для диференціального діагнозу мають тести з дексаметазоном і метопіроном.

У більшості хворих з хворобою Іценко-Кушинга при призначенні 2 мг дексаметазону 4 рази на добу протягом 2 діб відбувається зниження рівня 17-ОКС в сечі більш ніж на 50%, але у 10% хворих такої відповіді не спостерігається. При глюкостерома зниження вмісту 17-ОКС після введення дексаметазону не відбувається. У хворих з синдромом ектопічної продукції АКТГ-реакція на дексаметазон, як і при пухлинах кори надниркових залоз, негативна, але у деяких може бути позитивною. Реакція на метопіроном у більшості пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга - позитивна, але у 13% хворих можлива негативна. При глюкостерома - завжди негативна, при ектопірованного пухлинах, як правило, негативна, але у деяких хворих буває і позитивна.

Не у всіх випадках гіперкортицизму легко знайти причину, що викликає його. Наприклад, дуже складно поставити диференційний діагноз між карциномою гіпофіза і синдромом ектопічної продукції АКТГ. JD Fachinie і співавт. Спостерігали хворого із злоякісною пухлиною гіпофіза, але з клінічними і лабораторними даними, як при синдромі ектопічної продукції АКТГ. У чоловіка середніх років на тлі зниження маси тіла виявлені підвищення артеріального тиску, генералізована меланодермия, гіпокаліємічний алкалоз, гіперглікемія, значне зростання вільного кортизолу в сечі і АКТГ в плазмі. Рівень кортизолу в плазмі і 17-ОКС в сечі парадоксально збільшувався при введенні дексаметазону і змінювався нормально при призначенні метопіроном. Зміст АКТГ в яремної і периферичної вені було однаковим. На пневмоенцефалографія і каротидної ангіографії була виявлена пухлина турецького сідла з супраселлярним зростанням. Під час гістологічного дослідження видаленої пухлини виявлена дегранулірованная базофильная аденома гіпофіза з цитологічної картиною карциноми. Таким чином, в даному випадку хвороба Іценко-Кушинга була викликана на злоякісну пухлину гіпофізу.

Симптоми були такими ж, як при синдромі ектопічної продукції АКТГ. Дані пневмоенцефалографія дозволили правильно поставити діагноз.

Не менш складно диференціювати глюкостерому від синдрому ектопічної продукції АКТГ. DE Schteingart і співавт. Описали хвору у віці 41 року з клінікою синдрому Іценко-Кушинга. Причиною гіперкортизолемія була пухлина мозкового шару надниркової залози, що виділяє АКТГ. Виявлення гіперплазованих наднирників і визначення змісту АКТГ в венах, відтікає від наднирників, дали можливість визначити пухлина мозкового шару надниркових залоз.

Диференціальний діагноз між хворобою Іценко-Кушинга, глюкостерома і ектопірованной пухлиною іноді буває надзвичайно складним. У частини хворих він може бути поставлений через роки після адреналектоміі. Для всіх форм гіперкортицизму необхідний якомога більш ранній діагноз, так як гіперкортизолемія являє собою велику загрозу для організму. Ектопірованная пухлина характеризується злоякісним перебігом і метастазуванням. Пізня діагностика синдрому ектопічної продукції АКТГ обмежує проведення лікувальних заходів.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]