Диклобрю

Диклобру – препарат з підгрупи НПЗЗ, похідний етанової кислоти.

Діючою речовиною препарату є диклофенак Na, нестероїдна сполука з сильною протизапальною, жарознижувальною, протиревматичною та знеболювальною активністю. Пригнічення процесів біосинтезу ПГ є основним механізмом терапевтичної дії препарату. Компоненти ПГ є важливими учасниками розвитку болю, запалення та лихоманки.

[ 1 ]

Показання до застосування Диклобрю

Його використовують для лікування таких розладів:

• дегенеративні або запальні види ревматизму, остеоартрит, ревматоїдний артрит, спондилоартрит, позасуглобовий ревматизм, хвороба Бехтерева та біль у хребтах;
• подагра в активній фазі;
• коліки жовчного або ниркового характеру;
• набряк і біль, що виникли внаслідок операції або травми;
• сильні напади мігрені.

Препарат вводять внутрішньовенно для запобігання або лікування післяопераційного болю.

Форма випуску

Лікарський компонент випускається у формі ін'єкційної рідини, всередині ампул місткістю 3 мл. Всередині лотка знаходиться 5 таких ампул. В упаковці 1 лоток.

Фармакодинаміка

Під час лікування патологій ревматичного походження знеболювальний та протизапальний ефект забезпечує клінічну відповідь, при якій зникають такі прояви дискомфорту: біль, що з'являється під час руху або у стані спокою, та набряк суглобів та ендогенна ригідність, а крім того, спостерігається значне покращення активності.

Диклофенак Na забезпечує виражений знеболювальний ефект при відносно сильному та помірному болю неревматичної етіології протягом 15-30 хвилин. Крім того, препарат ефективний при розвитку нападів мігрені.

Препарат застосовується в комбінації з опіоїдними анальгетиками, що застосовуються для полегшення післяопераційного болю; застосування диклофенаку Na значно зменшує потребу в них.

Диклобру необхідний на початковому етапі терапії при патологіях ревматичного характеру з дегенеративною та запальною активністю, а також болю, що виникає внаслідок запалення неревматичного генезу.

Фармакокінетика

Всмоктування.

При введенні 75 мг препарату шляхом ін'єкції всмоктування починається негайно; середні значення Cmax у плазмі крові приблизно 2,5 мкг/мл спостерігаються приблизно через 20 хвилин. Абсорбований об'єм може бути лінійно пропорційним розміру дози.

При застосуванні 75 мг диклофенаку шляхом інфузії, через 2 години середні значення Cmax становлять приблизно 1,9 мкг/мл. При коротших інфузіях рівень Cmax у плазмі крові підвищується, а при тривалих процедурах значення пропорційні значенням інфузії через 3-4 години. Під час ін'єкцій або застосування гастрорезистентних таблеток значення у плазмі швидко знижуються після досягнення рівня Cmax.

Біодоступність.

Значення AUC препарату після внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення приблизно вдвічі перевищують рівень після перорального застосування, оскільки в останньому випадку приблизно половина активного елемента проходить перше внутрішньопечінкове проходження.

Фармакокінетичні характеристики не змінюються при багаторазовому застосуванні. Якщо дотримуватися необхідних інтервалів між введеннями препарату, кумуляція не розвивається.

Процеси розподілу.

Синтез препарату з сироватковим білком становить 99,7% (переважно з альбуміном – 99,4%). Показники об'єму розподілу знаходяться в діапазоні 0,12-0,17 л/кг.

Активний компонент препарату проникає в синовіальну оболонку, досягаючи там значень Cmax через 2-4 години з моменту досягнення рівня Cmax у плазмі.

Період напіввиведення із синовіальної оболонки вважається 3-6 годин. Через 2 години з моменту досягнення Cmax у плазмі крові всередині синовіальної оболонки ці значення перевищують рівні в плазмі та залишаються високими протягом наступних 12 годин.

Процеси обміну.

Процеси метаболізму диклофенаку частково реалізуються через глюкуронізацію інтактної молекули, але головним чином через одноразове та багаторазове метоксилювання та гідроксилювання, що призводить до утворення фенольних метаболічних елементів, більшість з яких трансформуються в глюкуронідний кон'югат. Два фенольні метаболічні компоненти мають біоактивність, але їхня дія значно менш інтенсивна, ніж у диклофенаку.

Екскреція.

Загальні значення плазмового кліренсу препарату становлять 263±56 мл за хвилину (середнє ± стандартне відхилення). Кінцевий період напіввиведення з плазми становить 1-2 години. Чотири метаболічні компоненти (обидва активні) також мають короткий період напіввиведення з плазми, в діапазоні 1-3 годин. Один метаболічний елемент має значно довший період напіввиведення з крові, але майже не має терапевтичної активності.

Близько 60% використаної дози виводиться з сечею у вигляді кон'югатів, поєднаних з глюкуроновою кислотою, що утворюється з інтактної молекули, а також у вигляді метаболічних компонентів, більшість з яких трансформуються в кон'югати глюкуронідного типу. Менше 1% речовини виводиться у незміненому вигляді. Решта дози виводиться у вигляді метаболічних елементів разом з калом та жовчю.

Спосіб застосування та дози

Препарат можна використовувати максимум 2 дні. Якщо потрібне продовження терапії, слід використовувати інші форми диклофенаку. Препарат призначають у найефективніших дозах протягом короткого періоду часу, враховуючи клінічну картину пацієнта.

Ампули ліків можна використовувати лише один раз, лікарську рідину слід ввести одразу після відкриття ампули. Невикористані залишки слід утилізувати.

Введення за допомогою ін'єкції.

Щоб запобігти пошкодженню нервів та інших тканин у зоні ін'єкції, дотримуйтесь наведених нижче інструкцій.

Разова доза часто становить 75 мг на день (1 ампула); її вводять ін'єкційно, глибоко у верхній зовнішній квадрант сідничного м'яза. При тяжких розладах (наприклад, коліках) добову дозу можна збільшити до 2 ін'єкцій по 75 мг; у цьому випадку між ними необхідно дотримуватися інтервалу в кілька годин (1 ін'єкція в кожну сідницю). Також може бути використана альтернативна схема - 75 мг з ампули в поєднанні з іншими формами диклофенаку Na, із загальною максимально допустимою добовою дозою 0,15 г.

Під час нападу мігрені рекомендується спочатку ввести 75 мг препарату (1 ампулу).

За день (перший) загальна порція може бути не більше 175 мг.

Немає доступної інформації щодо застосування препарату при нападах мігрені тривалістю більше 1 дня.

Введення внутрішньовенних інфузій

Препарат заборонено вводити болюсно.

Перед процедурою ліки розчиняють у 0,9% розчині NaCl або 5% розчині глюкози (0,1-0,5 л), забуференому ін'єкційним розчином бікарбонату натрію (8,4% розчин на 0,5 мл або 4,2% розчин на 1 мл або інший необхідний об'єм), взятому зі щойно відкритого контейнера. Дозволяється використовувати лише прозорі рідини. Якщо в них є осад або кристали, їх не використовують для інфузії.

Можна використовувати 2 альтернативні режими дозування:

• терапія сильного або помірного післяопераційного болю – 75 мг речовини вводять безперервно протягом 0,5-2 годин. За необхідності терапію можна повторити через 4-6 годин, але дозування не повинно перевищувати 0,15 г на добу;
• профілактика післяопераційного болю – через 15-60 хвилин з моменту операції вводять навантажувальну дозу 25-50 мг, а потім використовують безперервну інфузію приблизно 5 мг/год для досягнення максимальної добової дози 0,15 г.

Люди похилого віку.

Хоча фармакокінетичні параметри препарату не надто змінюються у людей похилого віку, їм потрібно дуже обережно використовувати НПЗЗ, оскільки вони мають вищу схильність до розвитку негативних симптомів. Наприклад, ослабленим людям похилого віку або людям з низькою вагою потрібно використовувати мінімальні ефективні дози. Водночас, під час терапії НПЗЗ таких пацієнтів необхідно обстежити на наявність кровотеч у шлунково-кишковому тракті.

Рекомендовано приймати не більше 0,15 г Диклобру на добу.

[ 2 ]

Використання Диклобрю під час вагітності

У 1-му та 2-му триместрах препарат може бути призначений лише в ситуаціях, коли ймовірна користь для жінки перевищує ризики ускладнень для плода; можна використовувати лише мінімальні ефективні дози, а тривалість терапії має бути якомога коротшою. Як і інші НПЗЗ, Диклобру не можна застосовувати у 3-му триместрі (оскільки він може пригнічувати скоротливість матки, і у плода може статися передчасне закриття артеріальної протоки).

Пригнічення зв'язування ПГ може негативно впливати на перебіг вагітності або розвиток ембріона/плода. Епідеміологічні дослідження показали, що після введення інгібіторів синтезу ПГ на ранніх термінах вагітності існує підвищений ризик викидня або серцевих вад. Абсолютний ризик серцево-судинних аномалій збільшився з менш ніж 1% до 1,5%.

Існує ймовірність того, що цей ризик зростає зі збільшенням дозування та тривалості терапії. У тварин було показано, що використання інгібітора зв'язування з PG збільшує пост- та преімплантаційні втрати та ембріональну або фетальну смертність.

Крім того, у тварин, яким вводили інгібітори процесів зв'язування ПГ під час органогенезу, спостерігалася підвищена частота різних аномалій розвитку (також пов'язаних з роботою серцево-судинної системи). При застосуванні диклофенаку жінками, які планують вагітність, або в першому триместрі, доза повинна бути якомога нижчою, а тривалість курсу - якомога коротшою.

У 3-му триместрі будь-які ліки, що уповільнюють зв'язування ПГ, можуть впливати на плід таким чином:

• токсичність, що впливає на легені та серце (при легеневій гіпертензії та занадто ранньому закритті артеріального шляху);
• порушення функції нирок, яке може прогресувати до ниркової недостатності, у поєднанні з олігогідрамніоном.

Вплив на пізніх термінах вагітності та на жінку та новонародженого:

• може розвинутися антитромбоцитарна активність, що спостерігається навіть при надзвичайно низьких дозах, а період кровотечі може подовжуватися;
• уповільнення скорочень матки, що призводить до подовження або затримки пологового процесу.

Як і інші НПЗЗ, диклофенак у невеликих порціях може потрапляти в грудне молоко. Тому, щоб уникнути негативного впливу на дитину, препарат не застосовують під час грудного вигодовування. Якщо є сильна потреба в терапії, слід припинити грудне вигодовування.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• тяжка непереносимість, пов'язана з активним інгредієнтом, метабісульфітом натрію або іншими компонентами препарату;
• як і інші НПЗЗ, диклофенак не слід призначати людям, у яких застосування аспірину, ібупрофену та інших НПЗЗ викликає розвиток набряку Квінке, бронхіальної астми, гострого риніту або кропив'янки;
• наявність в анамнезі перфорацій або кровотеч у шлунково-кишковому тракті, спричинених попередньою терапією НПЗЗ;
• кровотеча або виразка в активній фазі, або кровотеча та рецидивуюча виразка в анамнезі (2+ окремих випадки з діагнозом кровотечі або виразки);
• запалення, що вражають кишкову область (наприклад, виразковий коліт або регіональний ентерит);
• ниркова або печінкова недостатність;
• висока ймовірність післяопераційної кровотечі, порушень гемостазу, згортання крові, гемопоетичних проявів або цереброваскулярної кровотечі;
• ХСН (NYHA II-IV);
• ІХС у людей зі стенокардією, які перенесли інфаркт міокарда;
• цереброваскулярні патології у осіб, які раніше перенесли інсульт або мали напади транзиторної атаки (ТІА);
• захворювання, що вражають периферичні артерії;
• усунення периферичного болю, що виникає у разі аортокоронарного шунтування (або в результаті застосування штучного серцевого викиду).

Протипоказання для внутрішньовенного введення:

• комбінація з антикоагулянтами або НПЗЗ (також з низькими дозами гепарину);
• наявність в анамнезі геморагічного характеру діатезу, а також діагностована або підозрювана цереброваскулярна кровотеча (поряд з цим, наявність в анамнезі);
• операції, при яких існує високий ризик кровотечі;
• астма в анамнезі;
• тяжке або помірне порушення функції нирок (рівень креатиніну сироватки >160 мкмоль/л);
• зневоднення або гіповолемія, спричинені будь-якими факторами.

Побічна дія Диклобрю

Побічні ефекти включають:

• ураження лімфатичної та кровотворної системи: лейкопенія або тромбоцитопенія з'являються спорадично, а також агранулоцитоз та анемія (апластична або гемолітична різновид);
• імунні порушення: зрідка спостерігаються непереносимість, псевдоанафілактичні або анафілактичні симптоми (включаючи шок та гіпотензію). Спорадично спостерігається набряк Квінке (також набряк обличчя);
• проблеми з психічним здоров'ям: поодинокі випадки депресії, дратівливості, дезорієнтації, нічних кошмарів, безсоння та психічних розладів;
• розлади нервової системи: часто спостерігаються запаморочення або головний біль. Зрідка виникає сильна втома або сонливість. Виникають спорадичні судоми, порушення пам'яті, парестезії, тремор, порушення смаку, тривога, інсульт та асептичний менінгіт. Можуть розвинутися галюцинації, загальне нездужання, сплутаність свідомості та сенсорні розлади;
• порушення зору: епізодичне затуманення зору або порушення зору, а також диплопія. Можливий неврит, що вражає зорові нерви;
• ураження органів слуху та лабіринту: часто спостерігається запаморочення. Спорадично виникають розлади слуху або шум у вухах;
• прояви, що впливають на серце: епізодичний біль у ділянці грудини, інфаркт міокарда, серцебиття та серцева недостатність;
• порушення функції судин: зрідка розвивається васкуліт, підвищується або знижується артеріальний тиск;
• розлади грудної клітки, дихання та середостіння: зрідка виникає астма (також із задишкою). Пневмоніт спостерігається спорадично;
• патології, що впливають на травну систему: часто виникають діарея, здуття живота, блювання, біль у животі, нудота, анорексія та диспепсія. Мелена, гастрит, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастрит, кишкова кровотеча та виразки у шлунково-кишковому тракті, що супроводжуються (або ні) кровотечею або перфорацією (іноді призводять до смерті, особливо у людей похилого віку), зустрічаються рідко. Глосит, коліт (також геморагічний різновид, виразковий в активній фазі або гранулематозний ентерит), стоматит (також виразкова форма), обстипація, панкреатит, мембранозні стриктури кишечника та розлади, пов’язані зі стравоходом, спостерігаються поодиноко;
• розлади, пов'язані з гепатобіліарною функцією: часто відзначається підвищення значень трансаміназ. Рідко розвиваються порушення функції печінки, жовтяниця або гепатит. Гепатонекроз, гіпергострий гепатит та печінкова недостатність виникають спорадично;
• ураження підшкірного шару та епідермісу: часто виникають висипання. Зрідка розвивається кропив'янка. Спорадично спостерігаються екзема, синдром Стівенса-Джонса, багатоформна еритема та інші її різновиди, бульозні висипання, ексфоліативний дерматит, ТЕН, фотосенсибілізація, алопеція, свербіж та пурпура (також алергічного походження);
• порушення функції сечовивідних шляхів та нирок: зрідка виникають гематурія, гостра ниркова недостатність, некротичний папіліт, нефротичний синдром, протеїнурія та тубулоінтерстиціальний нефрит;
• Системні розлади та прояви у місці ін'єкції: часто спостерігаються симптоми у місці ін'єкції, затвердіння та біль. Зрідка у місці ін'єкції спостерігаються некроз та набряк. Абсцеси виникають епізодично;
• ураження, що вражають молочні залози та репродуктивні органи: зрідка виникає імпотенція.

Епідеміологічні дані та інформація, отримана в результаті клінічних випробувань, демонструють підвищену ймовірність розвитку ускладнень тромботичного характеру (наприклад, інсульту або інфаркту міокарда), спричинених застосуванням диклофенаку, наприклад, у великих терапевтичних дозах (0,15 г на добу) та у разі тривалого прийому.

Передозування

У разі отруєння диклофенаком можна очікувати такі симптоми: біль в епігастральній ділянці, діарея, нудота, шлунково-кишкова кровотеча та блювання. Крім того, можливі головний біль, збудження, сонливість, судоми, запаморочення, кома, дезорієнтація, втрата свідомості та шум у вухах. У разі тяжкого отруєння може виникнути ураження печінки або гостра ниркова недостатність.

Активоване вугілля можна прийняти протягом 60 хвилин після введення потенційно токсичного об'єму препарату. Однак, промивання шлунка також може бути проведене протягом цього періоду. Якщо спостерігаються тривалі або часті судоми, потрібне внутрішньовенне введення діазепаму. Можуть бути призначені інші лікувальні заходи відповідно до клінічної картини. Також проводяться симптоматичні процедури.

Взаємодія з іншими препаратами

Літієві агенти.

Комбінація з диклофенаком може спричинити підвищення рівня літію в плазмі, тому під час такого лікування слід контролювати рівень літію в сироватці крові.

Дигоксин.

Поєднання Диклобру з дигоксином підвищує рівень останнього у плазмі крові, тому необхідно контролювати рівень дигоксину в сироватці крові під час терапії.

Антигіпертензивні та сечогінні препарати.

Як і у випадку з іншими НПЗЗ, при поєднанні диклофенаку з антигіпертензивними або сечогінними препаратами (наприклад, інгібіторами АПФ або β-адреноблокаторами) їх гіпотензивна активність може бути послаблена через повільніше зв'язування вазодилатаційних простагландинів. Тому таку комбінацію слід застосовувати дуже обережно, особливо у людей похилого віку – слід ретельно контролювати показники їх артеріального тиску. Пацієнтам слід забезпечити необхідну гідратацію, а водночас слід контролювати функцію нирок (також після закінчення лікування), особливо щодо комбінації діуретиків та інгібіторів АПФ, оскільки це підвищує ймовірність розвитку нефротоксичних властивостей.

Речовини, що можуть спричинити гіперкаліємію.

Поєднання з циклоспорином, калійзберігаючими діуретиками, триметопримом або такролімусом може спровокувати підвищення рівня калію в сироватці крові, тому стан пацієнта слід постійно контролювати.

Інші НПЗЗ, включаючи кортикостероїди та селективні інгібітори ЦОГ-2.

Поєднання препарату з іншими системними НПЗЗ або ГКС може збільшити ризик виникнення виразок або кровотеч у шлунково-кишковому тракті. Необхідно уникати одночасного застосування 2+ НПЗЗ.

Антитромботичні препарати та антикоагулянти.

Таку терапію слід проводити з великою обережністю, оскільки таке поєднання підвищує ймовірність кровотечі. Хоча клінічні випробування не виявили впливу диклофенаку на ефективність антикоагулянтів, є деяка інформація, що підтверджує підвищену ймовірність кровотечі у осіб, які застосовують диклофенак разом з антикоагулянтами. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати.

Речовини групи СІЗЗС.

Комбіноване застосування системних НПЗЗ із СІЗЗС може збільшити ризик кровотечі в травній системі.

Гіпоглікемічні препарати.

Диклофенак можна застосовувати в комбінації з протидіабетичними препаратами для перорального застосування без впливу на їхню лікарську ефективність. Однак є дані про розвиток гіпер- або гіпоглікемічного ефекту, у такому разі під час терапії диклофенаком необхідно змінити дозу гіпоглікемічної речовини. У таких станах необхідно контролювати рівень цукру в крові – як запобіжний захід.

Холестирамін з колестиполом.

Поєднання Диклофенаку з холестираміном або колестиполом може призвести до зменшення або уповільнення всмоктування диклофенаку. Тому препарат слід застосовувати щонайменше за 60 хвилин до або через 4-6 годин після прийому холестираміну чи колестиполу.

Ліки, що стимулюють активність ферментів, що метаболізують ліки.

Речовини, що стимулюють ферменти, включаючи карбамазепін, звіробій та рифампіцин з фенітоїном, теоретично можуть знижувати рівень диклофенаку в плазмі.

Метотрексат.

Якщо НПЗЗ застосовуються менш ніж за 24 години до або після прийому метотрексату, слід бути обережним, оскільки рівень метотрексату в крові може підвищитися, тим самим посилюючи токсичні властивості цього препарату.

Препарат може пригнічувати кліренс метотрексату всередині ниркових канальців, що призводить до підвищення його рівня. Є інформація про розвиток тяжкої токсичності при застосуванні НПЗЗ з метотрексатом протягом одного 24-годинного періоду. При такій взаємодії спостерігається накопичення метотрексату, пов'язане з порушенням видільної функції нирок внаслідок дії НПЗЗ.

Такролімус з циклоспорином.

Як і інші НПЗЗ, диклофенак може посилювати нефротоксичну активність циклоспорину, впливаючи на нирковий ПГ. Подібний ризик виникає при терапії такролімусом. Через це його слід застосовувати в нижчих дозах, ніж людям, які не застосовують циклоспорин.

Хінолони антибактеріальної природи.

Існують поодинокі повідомлення про судоми, які можуть розвинутися в результаті поєднання НПЗЗ з хінолонами. Вони можуть виникати у осіб з судомами або епілепсією в анамнезі або без них. Тому хінолони слід застосовувати з особливою обережністю особам, які вже приймають НПЗЗ.

Фенітоїн.

Прийом фенітоїну разом з препаратом вимагає постійного контролю плазмових параметрів першого, оскільки існує ризик підвищення рівня експозиції фенітоїну.

Серцеві глікозиди.

Поєднання ХГ з НПЗЗ може посилювати серцеву недостатність, підвищувати рівень глікозидів у плазмі та знижувати частоту виникнення муковісцидозу.

Міфепристон.

НПЗЗ не слід застосовувати протягом 8-12 днів після застосування міфепристону, оскільки вони можуть послабити його лікувальні властивості.

Потужні агенти, що пригнічують активність CYP2C9.

Поєднання таких препаратів (наприклад, вориконазолу) з диклофенаком може значно підвищити значення Cmax та AUC останнього у плазмі, що призводить до пригнічення його метаболічних процесів.

[ 3 ]

Умови зберігання

Диклобру слід зберігати в місці, недоступному для маленьких дітей та сонячного світла. Температура – не вище 25°C.

Термін придатності

Диклобру дозволено використовувати протягом 36 місяців з дати виробництва терапевтичного засобу.

Застосування для дітей

Розчини для ін'єкцій Диклобру не слід призначати в педіатрії.

Аналоги

Аналогами препарату є Алмірал, Диклак з Вольтареном, а також Дівідо та Дикло-Денк 100 Ректал.

Відгуки

Диклобру отримує хороші відгуки від пацієнтів. У коментарях свідчить про те, що ліки швидко усувають навіть найсильніші та гострі болі, ефективно діючи у випадках, коли інші засоби не допомагають. Потрібно лише враховувати, що ліки не можна використовувати тривалий час, оскільки це сильнодіюча речовина.