Дивігель

Дивігель – це лікарський засіб, що використовується для усунення розладів, спричинених менопаузою. Він має сильну естрогенну дію.

[ 1 ]

Показання до застосування Дивигеля

Його використовують при проведенні ЗГТ у жінок з ознаками естрогенної недостатності, яка має різноманітну етіологію.

Крім того, його призначають при менопаузі, яка може розвинутися через природне старіння організму та настання менопаузи, або при менопаузі хірургічного походження (сюди входить менопауза, що виникає внаслідок оваріектомії, а також променева кастрація).

Водночас, Дивігель використовується для профілактики остеопорозу в постменопаузальний період та як допоміжна речовина під час вагітності та її стабільного перебігу після ЕКЗ.

[ 2 ], [ 3 ]

Форма випуску

Препарат випускається у формі трансдермального гелю, що міститься в багатошарових саше об'ємом 0,5 або 1 г. Усередині коробки знаходиться 28 саше.

Фармакодинаміка

Ступінь вираженості лікарського ефекту використовуваного препарату залежить від активності естрадіолу. Препарат діє, компенсуючи дефіцит жіночого статевого гормону, а також стимулюючи активність естрогенних закінчень, розташованих всередині клітин-мішеней.

Естрадіол здатний дифундувати в клітину-мішень, потім переходити в ядро клітини та утворювати сполуку зі специфічними естрогенними закінченнями. В результаті створюється RL-комплекс.

Закінчення естрогенів розташовані всередині різноманітних тканин, але більшість з них знаходиться всередині жіночих репродуктивних органів: матки, молочних залоз, печінки, яєчників з піхвою, залозистого стовбура залоз та кісток.

Утворений RL-комплекс має такі властивості:

• взаємодіє з естроген-ефекторними компонентами геному, а також зі специфічним білком, розташованим всередині клітин;
• сприяє стимуляції зв'язування матриксної РНК (інформаційної), а також білків;
• сприяє вивільненню цитокінів;
• сприяє підвищенню активності факторів росту.

Як і інші естрогени, естрадіол провокує фемінізацію організму. Наприклад, активний елемент препарату, 17-β-естрадіол, має наступну дію:

• стимулює розвиток жіночих статевих органів, сполучних тканин, де розташовані специфічні компоненти різних органів жіночої статевої системи (строма), а разом з цим і протоки молочних залоз;
• сприяє розвитку пігментації в області геніталій та сосків;
• стимулює формування вторинних статевих ознак жіночого типу;
• сприяє розвитку та росту епіфізів кісток;
• створює умови для своєчасного відторгнення ендометрію матки;
• допомагає регулювати частоту менструацій;
• пригнічує вироблення материнського молока, а також резорбцію кісток;
• має прокоагулянтну активність;
• збільшує швидкість відновлення адекватної кількості лейкоцитів під час станів, що були спричинені радіаційним ураженням та проявилися у вигляді пригнічення кровотворних процесів у кістковому мозку.

При підвищеному рівні естрадіолу розвивається гіперплазія ендометрія. Крім того, стимулюється вироблення деяких транспортних білків (глобуліну, що синтезує тироксин, що циркулює в крові, трансферину, а також глобулінів, що синтезують кортикостероїди та андрогени). Також відбувається стимуляція вироблення фібриногену.

Підвищення рівня естрадіолу супроводжується такими ефектами:

• підвищується рівень тироксину, заліза та міді тощо в крові;
• посилюється вироблення факторів, відповідальних за згортання крові та залежних від вітаміну К, у тканині печінки;
• кількість антитромбіну 3, специфічного білка, що міститься в системі згортання крові, зменшується;
• запобігається деградація внутрішніх катехоламінів адреналіну та норадреналіну (цей ефект розвивається, коли естрадіол конкурує за активні закінчення ферменту COMT).

Інші важливі властивості естрадіолу:

• профілактика атеросклерозу;
• сприяння підвищенню рівня ЛПВЩ у крові;
• зниження рівня ЛПНЩ у крові;
• зниження рівня холестерину в крові з одночасним підвищенням рівня тригліцеридів.

Препарат змінює характеристики чутливості закінчень щодо прогестерону, властивості симпатичної регуляції тонусу гладкої мускулатури, а також одночасно стимулює транспорт рідкої частини плазми до тканинної ділянки та процеси компенсаторної затримки іонів натрію рідиною.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокінетика

Після перорального застосування значна кількість естрадіолу зазнає метаболічних процесів у кишковій мікрофлорі (стінки кишечника разом з просвітом) та печінці, перш ніж потрапити в кровотік. Під впливом цього ефекту відбувається нефізіологічне підвищення рівня естрону в плазмі. Тривала терапія призводить до накопичення естрону разом з естрону сульфатом.

Існує мало інформації про наслідки накопичення продуктів метаболізму естрадіолу протягом тривалого періоду. Виявлено лише, що застосування естрогенів призводить до посилення зв'язування з білками (наприклад, реніном). Цей фактор спричиняє значне підвищення показників артеріального тиску.

Дивігель має спиртову основу. Після обробки епідермісу ліками спирт досить швидко випаровується, а естрадіол, який є активним компонентом ліків, проходить через шкіру, проникаючи в кровоносну систему.

При обробці гелем ділянки епідермісу, площа якої приблизно дорівнює розміру 1-2 долонь (близько 200-400 см² ⁾, об'єм абсорбованого естрадіолу не змінюється. Значення абсорбції зменшуються, якщо збільшується розмір обробленої ділянки.

Невелика частина естрадіолу залишається в підшкірному шарі, звідки пізніше поступово вивільняється в кровотік. Через трансдермальне застосування початкова печінкова фаза метаболізму не розвивається, через що зміна рівня естрогену в плазмі не має вирішального значення.

Метаболічні процеси 17-β-естрадіолу подібні до метаболізму природним чином вироблених естрогенів. Після потрапляння в кровотік компонент майже повністю синтезується з транспортним білком. Рівень біодоступності перорально прийнятого естрадіолу становить майже 100%.

Виведення продуктів біологічного розпаду естрадіолу здійснюється переважно через нирки у вигляді глюкуронідів із сульфатами. Невелика кількість естрону разом з естрадіолом та естріолом реєструється в сечі.

При проведенні лікувальних процедур із застосуванням Дивігелю співвідношення значень естрадіолу/естрону коливається в діапазоні 0,4-0,7. Рівень біодоступності препарату становить приблизно 82%.

Після обробки епідермісу гелем у кількості 1 мг 17-β-естрадіолу (1 г гелевої речовини) значення Cmax у плазмі становить 157 пікомоль/л. Середній внутрішньоплазматичний рівень протягом інтервалу дозування становить 112 пікомоль/л. Середні внутрішньоплазматичні значення вільної концентрації становлять 82 пікомоль/л.

Кумуляції препарату немає.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат Дивігель можна використовувати в циклічному та тривалому лікуванні.

Спочатку звичайна призначена доза становить 1 мг естрадіолу на добу (1 г гелю), але іноді дозування може відрізнятися залежно від тяжкості захворювання.

Після завершення 2-3 циклів лікування з використанням препарату початкову дозу можна скоригувати з урахуванням змін клінічної картини у кожної окремої жінки.

Найбільш підходяще дозування підбирається індивідуально; зазвичай це 0,5-1,5 мг речовини на добу.

Лікуючий лікар повинен вибрати день циклу, в який слід почати приймати ліки.

Людям з інтактною маткою під час терапії Дивігелем слід додатково призначати гестагенні речовини. Їх слід використовувати протягом 10-12 днів на цикл.

Після завершення циклу використання гестагену у жінки повинні з'явитися менструації. Якщо у пацієнтки спостерігаються тривалі або позачергові маткові кровотечі, необхідно з'ясувати причину їх виникнення.

Важливо враховувати, що в період постменопаузи тривалість одного менструального циклу може подовжуватися до 3 місяців.

Лікувальний гель слід наносити на епідерміс в області нижньої частини передньої черевної стінки, плечей з передпліччями, попереку або по черзі обробляти сідниці один раз на день (рекомендовано одночасно). Необхідно щодня чергувати ділянки обробки.

Оптимальною площею вважається площа розміром з 1-2 долоні. Нанесений гель повинен висохнути (для цього потрібно максимум 2-3 хвилини). Забороняється змивати або мити оброблену гелем ділянку протягом наступної години.

У випадках, коли жінка забула провести лікування препаратом, необхідно провести процедуру одразу після того, як про це згадають (у цьому випадку період, коли можна наносити гель, становить максимум 12 годин з моменту використання препарату згідно з графіком). У ситуації, коли період відсутності становить більше 12 годин, лікування відкладається до часу наступної запланованої процедури.

При нерегулярному застосуванні препарату (при частому пропуску доз) можуть розвинутися менструальноподібні кровотечі з матки проривного характеру.

[ 13 ]

Використання Дивигеля під час вагітності

Дивігель не слід призначати під час грудного вигодовування або вагітності.

Якщо вагітність настає під час терапії, використання гелю слід негайно припинити. Однак остаточне рішення щодо необхідності подальшого застосування препарату після встановлення вагітності має приймати лікар.

Епідеміологічні дослідження показали, що при випадковому застосуванні естрогенів на ранніх термінах вагітності фетотоксичних або тератогенних ефектів не виникає.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• наявність сильної чутливості до естрадіолу або інших допоміжних елементів, що містяться у складі препарату;
• підозрюваний, встановлений або наявний рак молочної залози в анамнезі;
• наявність в анамнезі, підозра або вже встановлені злоякісні пухлини естрогензалежного характеру всередині матки, яєчників або ендометрію;
• наявність доброякісних пухлин, розташованих всередині репродуктивної системи або молочних залоз (наприклад, міоми матки) у жінок віком до 60 років;
• маткова кровотеча невідомої етіології, а також схильність до її виникнення;
• гіперпластичні процеси ендометрію;
• новоутворення в гіпофізі;
• дифузні ураження сполучної тканини;
• наявність запальних патологій статевих органів у жінки (наприклад, ендометрит або сальпінгоофорит);
• клімактерична стадія, під час якої спостерігається підвищення рівня естрогенів;
• тромбоемболічні венозні ураження, що виникають спонтанно (сюди також входять патології, наявні в анамнезі);
• захворювання, при яких спостерігається тромбоз глибоких вен (до цього списку також входять захворювання, присутні в анамнезі);
• тромбофлебіт (гострий або в анамнезі);
• вроджені захворювання, при яких спостерігається підвищений рівень білірубіну в крові (сюди входить конституційна гіпербілірубінемія, ферментопатична жовтяниця або синдром Ротора);
• наявність новоутворень печінки (включаючи карциному печінки або гемангіому);
• захворювання, при яких розвивається порушення кровообігу всередині мозку (наприклад, геморагічний або ішемічний інсульт);
• серповидноклітинна анемія;
• захворювання, пов'язані з порушеннями жирового обміну;
• цукровий діабет (також з ускладненнями у вигляді ангіопатії або ретинопатії);
• внутрішньопечінковий холестаз або тяжка стадія холестатичного свербежу (включаючи ті, що посилилися попередньою вагітністю або застосуванням стероїдів);
• захворювання, пов'язані із середнім вухом, що виникають внаслідок патологічного розростання кісток усередині нього (також загострення цього розладу під час вагітності).

Гель слід використовувати з особливою обережністю в таких ситуаціях:

• при астмі, епілептичних нападах або нападах мігрені;
• при постійно підвищених значеннях артеріального тиску;
• у разі недостатності, пов'язаної з функцією печінки, серця або нирок;
• при набряковому синдромі або ішемічній хворобі серця;
• при гематопорфірії;
• при мастопатії.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Побічна дія Дивигеля

Іноді ліки викликає появу окремих побічних ефектів:

• проблеми, пов'язані з функціонуванням ПНС та ЦНС: напади мігрені, головні болі та запаморочення, а також хорея та депресія;
• порушення, що впливають на функцію серцево-судинної системи: тромбофлебіт та підвищення артеріального тиску;
• розлади травлення: блювота, коліки у шлунку, здуття живота та нудота, а крім того біль в епігастральній ділянці;
• Ураження репродуктивних органів: вагінальні кровотечі нерегулярної форми (метрорагія), мізерні вагінальні виділення, збільшення розмірів лейоміоми матки, а також значна проліферація ендометрію (зазвичай виникає, коли препарат не поєднується з прогестероном). Крім того, може розвинутися карцинома тіла матки (частіше у пацієнток з інтактною маткою та в період менопаузи), зміни, пов'язані з лібідо, та синдром Штейна-Левенталя (у разі тривалого застосування препарату);
• ознаки, пов'язані з ендокринною системою: підвищена напруга, нагрубання або збільшення молочних залоз, зниження толерантності до вуглеводів та поява зайвих кілограмів;
• розлади, пов'язані з жовчовивідними шляхами та печінкою: жовчнокам'яна хвороба, внутрішньопечінковий холестаз або напади гематопорфірії;
• Дисбаланс EBV: затримка рідини та кальцію разом із натрієм, через що при тривалому використанні гелю можуть виникати набряки;
• місцеві алергічні реакції: висипання, контактний дерматит, гіперемія епідермісу та сильне подразнення;
• інші симптоми: порушення зору, які проявляються у вигляді змін його кривизни, а крім цього, мелазма, утворення хлоазми та молочниця.

Передозування

У разі перевищення стандартної дози препарату можуть виникнути такі патологічні прояви: метеоризм, болючість молочних залоз, здуття живота в області тазу, блювота, відчуття сильної дратівливості або тривоги, а також метрорагія або нудота.

Якщо виникне будь-який з цих ознак, необхідно вжити симптоматичних заходів. Часто негативні симптоми зникають після зменшення дозування або припинення прийому препарату.

[ 14 ]

Взаємодія з іншими препаратами

При поєднанні естрадіолу з певними препаратами розвиваються такі лікарські ефекти:

• підвищення активності гіполіпідемічних речовин;
• зниження лікувального ефекту препаратів, що містять чоловічі статеві гормони;
• зниження терапевтичних властивостей протидіабетичних препаратів;
• ослаблення лікарського ефекту сечогінних засобів;
• зниження лікарської активності антигіпертензивних препаратів;
• зменшення ефекту антикоагулянтів.

Процеси метаболізму естрадіолу прискорюються у разі комбінації з анксіолітиками, барбітуратами, анестетиками, опіоїдами, деякими протисудомними засобами (наприклад, фенітоїном або карбамазепіном), а також з індукторами мікросомальних ферментів печінки та препаратами, активним елементом яких є трава звіробою звичайного.

Зниження рівня естрадіолу в крові відбувається при поєднанні з фенілбутазоном, а також деякими антибіотиками (такими як ампіцилін, рифампіцин, невірапін тощо). Ця реакція викликана змінами кишкової мікрофлори.

Ефекти естрадіолу можна посилити, використовуючи його разом з препаратами для щитовидної залози та препаратами фолієвої кислоти.

[ 15 ], [ 16 ]

Умови зберігання

Дивігель необхідно зберігати в місцях, недоступних для маленьких дітей. Температурні значення – максимум 25°C.

Термін придатності

Дивігель дозволено використовувати протягом 36 місяців з дати виробництва терапевтичного засобу.

Відгуки

Дивігель отримує хороші відгуки від медичних працівників. Препарат стабілізує регулярність менструацій, усуває порушення сну та інші симптоми, що виникають після настання менопаузи, а також одночасно запобігає виникненню остеопорозу та склерозу.

Серед переваг препарату лікарі також виділяють той факт, що він не призводить до підвищення артеріального тиску, що відрізняється від пероральних речовин, що містять естрадіол.

Використання гелю під час ЕКЗ допомагає стабілізувати перебіг вагітності, а крім того, підтримує оптимальний гормональний баланс в організмі.

Відгуки жінок, які використовували Дивігель, показують, що хоча медикамент має високу терапевтичну ефективність, він також досить часто призводить до появи негативних симптомів (зазвичай здуття живота та нудоти).

Деякі пацієнтки, які використовували гель на етапі планування зачаття, кажуть, що речовина пригнічує овуляцію, але після припинення прийому препарату вагітність зазвичай настає досить швидко.