Фарморубіцин

Напівсинтетичний аналог Доксорубіцину, отриманий шляхом епімерізаціі його молекули, цитостатик з антибактеріальним ефектом, застосовується для лікування злоякісних новоутворень різноманітного генезу і локалізації. Чинний інгредієнт (епіцікліна гідрохлорид) належить до ряду антрациклинов. Як і всі препарати, що застосовуються для зупинки росту пухлини, володіє цитотоксичними властивостями і вимагає ретельного контролю за проведенням лікування з боку досвідченого лікаря-онколога. 

[1], [2], [3], [4],

Показання до застосування фарморубіцина

Внутрішньовенно при злоякісних новоутвореннях:

• локалізованих в області обличчя і шиї;
• грудей, легенів, яєчників і передміхурової залози;
• лімфи і крові - лімфогранулематоз, лейкози, лімфоми і мієломна хвороба;
• м'яких тканин і кісток - меланома і саркоми;
• органів, які беруть участь в травному процесі: стравоходу, шлунка, нижніх відділів кишечника, підшлункової залози.

Внутрішньоартеріально - злоякісне новоутворення печінки (гепатоцелюлярної карцинома).

Інстиляції - неінвазивний злоякісне (in situ) новоутворення сечового міхура.

[5]

Форма випуску

Випускається у вигляді червоної ліофілізованої порошкоподібної або щільної пористої маси, розфасованої в прозорі скляні флакони по 0,01 або 0,05 г активного інгредієнта (епірубіцину гідрохлориду), до них додається розчинник - вода для ін'єкцій в пятіміллілітрових ампулах. 

[6], [7]

Фармакодинаміка

Препарат перешкоджає поділу і розвитку клітин новоутворень. Дія Фарморубіцину полягає в тому, що його активний компонент вбудовується між двома спіралями молекули ДНК ракової клітини, утворюючи в цьому місці дефект, тим самим, перешкоджаючи її реплікації. Крім цього, епірубіцину гідрохлорид здатний пригнічувати ферментативну активність топоізомерази II, що каталізує кілька процесів реплікації ДНК (генну транскрипцію, хромосомну сегрегацію). Утворення міцного з'єднання чинного компонента з ДНК ракової клітини, змінює її структуру, функції, зменшує матричну активність і в кінці-кінців - засмучує виробництво нуклеїнових кислот, і проліферація клітин злоякісного новоутворення припиняється.

Поява вільних радикалів при активації епірубіцину клітинними мікросомами також сприяє загибелі ракових клітин, в цих місцях утворюються роз'єднання (одиночні і подвійні) спіралі ДНК. Однак, з цією здатністю пов'язують токсичну дію антрациклинов на серцевий м'яз. Проте, кардиотоксичность епірубіцину менш виражена, ніж у його попередника Доксорубіцину.

Фармакокінетика

Активний інгредієнт препарату, введений внутрішньовенно, з хорошою швидкістю проникає в органи і тканини, не долаючи гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язок з сироватковими альбумінами становить 77% незалежно від рівня вмісту епірубіцину в крові. Його метаболізм (окислення) відбувається в печінці, зміна сироваткового рівня вмісту епірубіцинолу (продукту метаболізму) відбувається пропорційно залишкової щільності незмінного діючої речовини. Напівперіод циркуляції активної речовини в крові становить близько 40 годин. Розподілення його здійснюється в тканинах організму широко і рівномірно, про що свідчить високий коефіцієнт очищення (0,9 л / хв). Екскретується, головним чином, через жовчовивідні шляхи, приблизно 10% залишає організм через нирки. 

[8], [9],

Спосіб застосування та дози

Даний лікарський засіб може бути призначено самостійно або в комбінації з іншими препаратами, які інгібують процеси проліферації клітин, дозують його в залежності від обраної терапевтичної схеми, керуючись спеціальними рекомендаціями.

Готують розчин так: до вмісту флакона додають розчинник (фізіологічний розчин або стерильну воду для ін'єкцій) з розрахунку 10мг епірубіцину / 5 мл розчинника, потім струшують флакон поки суху речовину повністю не розчинитися.

Внутрішньовенні інфузії. Для монотерапії дорослим пацієнтам рекомендується дозувати лікарський засіб на цикл з розрахунку 60-90мг на квадратний метр поверхні тіла. Цикл інфузій проводиться з частотою один раз в 21-28 днів. Розраховану на цикл дозу можна ввести однієї інфузією або розподілити на частини і вливати струменевий або краплинно протягом двох або трьох діб поспіль.

При одночасному застосуванні з препаратами аналогічної дії дозування Фарморубіцину відповідно знижується.

При необхідності застосування великих доз потреба ліки на цикл розраховують по 90-120 мг на квадратний метр поверхні тіла і вводять одноразово, дотримуючись інтервал між інфузіями в три-чотири тижні.

Повторні інфузії Фарморубіцину проводять тільки при відсутності симптоматики, що свідчить про токсичну дію попереднього курсу, особливу увагу при цьому приділяється нормалізації формули крові і зникнення диспепсичних розладів.

Особам, страждаючим нирковою дисфункцією, з показником плазмового рівня креатиніну, що перевищує 5 мг / дл, знижують дозування лікарського засобу.

Пацієнтам з печінковими дисфункціями з показником сироваткової щільності білірубіну від 1,2 до 3,0 мг / дл і / або величиною АСТ, в два-чотири рази перевищує верхній граничний норматив, доза інфузії на цикл знижується вдвічі по відношенню до стандартної; при показнику білірубіну більше 3,0мг / дл або величиною АСТ, що перевищує більше, ніж вчетверо верхній граничний норматив, доза інфузії на цикл повинна складати 1/4 стандартної.

Особам, з анамнезом лікування цитостатиками у високих дозах, а також з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку, рекомендовано знижувати дозування або продовжити встановлений тимчасової межцікліческій проміжок.

Дозування препарату для початкової терапії пацієнтам похилого віку проводять за загальними стандартами.

Знизити ймовірність тромбоутворення і випадкового потрапляння лікарського засобу на близько розташованих тканини можна за допомогою його впорскування в трубку інфузійної системи під час краплинного вливання розчинів - глюкози (5%) або фізіологічного. Тривалість процедури залежить від дозування Фарморубіцину, обсягу вливається розчину і коливається від трьох хвилин до 1/3 години.

Внутрішньопухирні вливання. У терапевтичних схемах лікування неінвазивних новоутворень сечового міхура включено по вісім щотижневих внутріпузирного вливань Фарморубіцину. Для цього використовують флакони по 50 мг, вміст яких розчиняють в 25-50 мл фізіологічного розчину. Симптоматика місцевої інтоксикації проявляється хімічним циститом, ознаки якого - відсутність, затримка або, навпаки, часті і рясні сечовипускання, нічне нетримання сечі або часті позиви до сечовипускання в нічний час, все це може супроводжуватися болем, печіння і іншими дискомфортними відчуттями над лобком, мікроскопічної або макроскопічної гематурією. Наявність симптоматики інтоксикації Фарморубіцином має мотивувати зниження дозування до 30 мг.

При неуточненої злоякісності новоутворення (in situ) і хорошою переносимості пацієнтом ліки можна збільшити дозування до 80 мг.

З метою попередження рецидиву пацієнтам, які перенесли трансуретральне видалення поверхневого новоутворення сечового міхура, зазвичай призначають чотири внутріпузирного вливання 50мг епірубіцину (по одному в тиждень). Потім до кінця року щомісяця проводять аналогічні процедури (всього 11 процедур).

Вливання препарату в міхур проводяться за допомогою катетера. Перед процедурою протягом півдоби необхідно намагатися взагалі не пити, щоб уникнути розведення сечею введеного розчину. Рідина залишають всередині на 60 хвилин. В цей час хворий періодично повертається з боку в бік, щоб розчин вимив всі ділянки слизової оболонки рівномірно. Після проведення процедури хворий повинен помочитися.  

Введення в головну печінкову артерію. Мета даного методу - забезпечити інтенсивний вплив препарату безпосередньо в місці ракової пухлини при зниженні його системного токсичної дії. Цей вид інфузії рекомендований при діагнозі: первинне гепатоцеллюлярное злоякісне новоутворення. Для даної процедури передбачено дозування епірубіцину на цикл по 60-90мг на квадратний метр поверхні тіла хворого, часовий проміжок між інфузіями витримується від тритижневого до тримісячного. Можливо дозування по 40-60мг на квадратний метр, процедури проводяться кожні чотири тижні для забезпечення і одночасного зменшення загальної токсичної дії.

[11], [12], [13]

Використання фарморубіцина під час вагітності

Даний лікарський засіб може бути призначено жінці, яка виношує дитину, тільки по життєвими показаннями. Лабораторні дослідження на тваринах допускають можливість його тератогенного впливу на плід. Дослідження за участю даної категорії пацієнтів не проводилися. Тому при необхідності призначення курсу Фарморубіцину в період виношування дитини або ж при виявленні вагітності в період лікування, жінку обов'язково доводять до відома про можливість негативних наслідків для розвитку плода.

Пацієнткам фертильного віку під час лікування препаратом необхідно настійно рекомендувати застосування надійних контрацептивів.

Терапія Фармарубіціном може привести до відсутності менструації у жінок і раннього клімаксу.

Дослідження щодо проникнення епірубіцину гідрохлориду в грудне молоко не проводилися, однак, відомо, що препарати даного ряду виявляються в грудному молоці. Тому, щоб попередити негативний вплив препарату на немовля, годування грудьми переривають до початку терапії Фармарубіціном.

Застосування даного препарату може привести до появам хромосомних дефектів у чоловічих статевих клітин (сперматозоїдів), тому чоловікам під час лікування необхідно надійно оберігатися. А при необхідності здати до початку лікування свою сперму на збереження, оскільки наслідком терапії Фарморубіцином може стати необоротне безпліддя.

Протипоказання

Загальні: Відома алергія у пацієнта на застосування антрациклінів і антрацендіонами. Період виношування дитини та її грудне вигодовування.

Для внутрішньовенних інфузій:

• значне зниження рівня лейкоцитів і тромбоцитів в крові (мієлосупресія);
• важкі форми серцевих і ниркових органічних уражень і функціональних розладів;
• порушення ритму серця;
• недавній інфаркт міокарда в анамнезі;
• недавно проведений курс терапії високими дозами ліків, що належать до антрациклінової або антрацендіоновой групі.

Для внутріпузирного вливання:

• новоутворення, врослі в оболонку сечового міхура;
• інфекційні та запальні захворювання сечовивідних органів.

Побічна дія фарморубіцина

Порушення гемопоезу: зниження кількісних показників кров'яних тілець - лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, нейтрофілів (як правило, має тимчасовий зворотний характер, мінімум спостерігається через декаду або два тижні після введення Фармарубіціна; до кінця третього тижня показник відновлюється до норми).

Прояви токсичності по відношенню до серцевого м'яза:

• гостра (рання) проявляється прискореним серцебиттям і серцевим ритмом, ці симптоми можуть супроводжуватися неспецифічними видозмінами електрокардіограми в області сегмента ST і зубця T, може спостерігатися уповільнення пульсу, блокада ніжок пучка Гіса або атріовентрикулярна (ці симптоми не віщують, як правило, розвитку відкладених більш серйозних проявів кардіотоксичності, мають клінічного значення і не припускають припинення курсу лікування);
• відкладена або пізня проявляється як зменшення систолічного об'єму крові при скороченні лівого шлуночка; вірогідні запалення перикарда або міокарда; тромбоемболія, в тому числі - легеневої артерії, яка може закінчитися смертю пацієнта; ці ознаки можуть виникнути самостійно або супроводжуватися симптоматикою застійної серцевої недостатності (задишка, ритм галопу, набряк легенів або нижніх кінцівок, збільшення серця і печінки, зменшення об'єму сечі, черевна водянка, ексудативний плеврит) - найбільш важким побічним ефектом прийому Фарморубіцину, що обмежує необхідний обсяг дози накопичення ліки.

Розлади травлення: відсутність апетиту, запалення ясен, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, нудота, блювота, коліт, діарея, запалення стравоходу, біль у животі (ріжучі і пекучі), ерозивно гастропатия, гастродуоденальні кровотечі.

Печінкові проби: підвищення показників АЛТ і АСТ, а також - концентрації білірубіну.

Порушення сечовиділення: в перші два дні після введення препарату спостерігається сеча червоного кольору; надмірна кількість сечової кислоти в сечі.

Очі: запалення зовнішньої оболонки і / або рогівки.

Ендокринні порушення: припливи, відсутність менструації, яка, як правило, відновлюється після закінчення терапії, проте, є ризик розвитку раннього клімаксу; зниження об'єму еякуляту, відсутність в ньому сперматозоїдів (іноді по закінченні досить тривалого періоду після курсу терапії ці показники можуть відновитися).

Шкіра: випадання волосся, кропив'янка, свербіж, гіперемія, посилена пігментація шкірного покриву, сенсибілізація до ультрафіолету, фотоаллергіях.

Загальні: слабкість, стомлюваність, астенічний стан, жар, гарячковий стан, гострий лімфо- або мієлолейкоз, анафілаксія.

Локальні ефекти: уздовж венозного судини, в який здійснювалося вливання розчину, може спостерігатися смужка еритематозних висипань; згодом в цьому ж посудині може розвинутися запалення, склеротичні зміни або тромби (особливо після повторної інфузії). При попаданні Фарморубіцину повз венозного кровотоку, витіканні з вени на шкіру - висока ймовірність розвитку місцевої реакції уражених тканин аж до їх некротичних змін.

Введення ліків в артерію загрожує негативними наслідками у вигляді загальної інтоксикації і, крім цього, виразками слизових оболонок травного тракту (шлунка і дванадцятипалої кишки), гіпотетично, як результат зворотного закиду в шлункову артерію і / або склерозуючим запаленням жовчних проток, яка проявилася їх стриктура.

[10]

Передозування

Виражена мієлосупресивна симптоматика, в основному, сильне зниження кількісних показників лейкоцитів і тромбоцитів; запально-ерозивні ушкодження по всьому травному тракту від порожнини рота до кишечника; гострі прояви токсичного впливу на міокард.

Терапевтичні заходи погоджують з проявилася симптоматикою (антидот до Фарморубіцин не відомий).

[14]

Взаємодія з іншими препаратами

Комбінація з іншими медикаментами, що гальмують клітинну проліферацію, потенціює їх взаємне дію і посилює лікарську інтоксикацію, особливо, це стосується прояви мієлосупресії і мукозиту.

Поєднання з препаратами, токсичними для серцевого м'яза, а також з блокаторами кальцієвих каналів вимагає ретельного моніторингу роботи серця протягом усього курсу лікування.

Не рекомендується застосування одночасно з циметидином, оскільки така комбінація зменшує швидкість виведення епірубіцину з організму.

Даний препарат не допускається змішувати з будь-якими іншими препаратами, а також з лужними розчинами (щоб уникнути гідролізу чинного компонента). 

[15]

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Готовий розчин зберігатися не більше двох діб в прохолодному (4-10 ℃) і темному місці або при кімнатній температурі - не більше доби.

[16],

Термін придатності

Термін придатності зазначений на упаковці (не більше 4 років).

[17]