Фарморубіцин

Напівсинтетичний аналог доксорубіцину, отриманий шляхом епімеризації його молекули, цитостатик з антибактеріальною дією, використовується для лікування злоякісних новоутворень різного генезу та локалізації. Діюча речовина (епіцикліну гідрохлорид) належить до антрациклінового ряду. Як і всі препарати, що використовуються для зупинки росту пухлини, він має цитотоксичні властивості та вимагає ретельного контролю лікування досвідченим онкологом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Показання до застосування Фарморубіцину

Внутрішньовенно при злоякісних новоутвореннях:

• локалізується в області обличчя та шиї;
• молочна залоза, легені, яєчники та передміхурова залоза;
• лімфа та кров – лімфогранулематоз, лейкемія, лімфома та мієлома;
• м’які тканини та кістки – меланома та саркома;
• органи, що беруть участь у процесі травлення: стравохід, шлунок, нижні відділи кишечника, підшлункова залоза.

Внутрішньоартеріальне – злоякісне новоутворення печінки (гепатоцелюлярна карцинома).

Інстиляції – це неінвазивні злоякісні (in situ) новоутворення сечового міхура.

[ 5 ]

Форма випуску

Випускається у вигляді червоного ліофілізованого порошку або щільної пористої маси, розфасованого у прозорі скляні флакони по 0,01 або 0,05 г активного інгредієнта (епірубіцину гідрохлорид), з розчинником у складі - водою для ін'єкцій в п'ятимілілітрових ампулах.

[ 6 ], [ 7 ]

Фармакодинаміка

Препарат запобігає поділу та розвитку пухлинних клітин. Дія Фарморубіцину полягає в тому, що його активний компонент вбудовується між двома спіралями молекули ДНК ракової клітини, утворюючи дефект у цьому місці, тим самим запобігаючи її реплікації. Крім того, епірубіцину гідрохлорид здатний пригнічувати ферментативну активність топоізомерази II, яка каталізує кілька процесів реплікації ДНК (транскрипцію генів, хромосомну сегрегацію). Утворення міцного зв'язку активного компонента з ДНК ракової клітини змінює її структуру, функції, знижує матриксну активність і, зрештою, порушує вироблення нуклеїнових кислот, а проліферація злоякісних пухлинних клітин зупиняється.

Утворення вільних радикалів під час активації епірубіцину клітинними мікросомами також сприяє загибелі ракових клітин, у цих місцях утворюються розриви (одинарні та подвійні) спіралі ДНК. Однак токсична дія антрациклінів на серцевий м'яз пов'язана саме з цією здатністю. Тим не менш, кардіотоксичність епірубіцину менш виражена, ніж у його попередника доксорубіцину.

Фармакокінетика

Діюча речовина препарату, введена внутрішньовенно, проникає в органи та тканини з гарною швидкістю, не долаючи гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язок з сироватковими альбумінами становить 77% незалежно від рівня епірубіцину в крові. Його метаболізм (окислення) відбувається в печінці, зміна рівня епірубіцинолу (продукту метаболізму) в сироватці крові відбувається пропорційно залишковій щільності незміненої активної речовини. Період напіввиведення активної речовини в крові становить близько 40 годин. Його розподіл у тканинах організму широкий та рівномірний, про що свідчить високий коефіцієнт очищення (0,9 л/хв). Виводиться переважно через жовчні протоки, близько 10% виходить з організму через нирки.

[ 8 ], [ 9 ]

Спосіб застосування та дози

Цей препарат може призначатися самостійно або в поєднанні з іншими препаратами, що пригнічують процеси проліферації клітин; його дозування залежить від обраної терапевтичної схеми, дотримуючись спеціальних рекомендацій.

Розчин готують наступним чином: до вмісту флакона додають розчинник (фізіологічний розчин або стерильну воду для ін'єкцій) з розрахунку 10 мг епірубіцину/5 мл розчинника, потім флакон струшують до повного розчинення сухої речовини.

Внутрішньовенні інфузії. Для монотерапії дорослим пацієнтам рекомендується дозувати препарат за цикл з розрахунку 60-90 мг на квадратний метр поверхні тіла. Цикл інфузії проводиться з частотою один раз на 21-28 днів. Дозу, розраховану для циклу, можна вводити як одноразову інфузію або розділити на частини та вводити струменево чи крапельно протягом двох або трьох днів поспіль.

При застосуванні в комбінації з препаратами подібної дії дозування Фарморубіцину відповідно зменшується.

Якщо необхідно використовувати великі дози, потреба в препараті на цикл розраховується з розрахунку 90-120 мг на квадратний метр поверхні тіла та вводиться одноразово, дотримуючись інтервалу між інфузіями три-чотири тижні.

Повторні інфузії Фарморубіцину проводяться лише за відсутності симптомів, що вказують на токсичну дію попереднього курсу, при цьому особлива увага приділяється нормалізації показників крові та зникненню диспептичних розладів.

У пацієнтів з порушенням функції нирок, при рівні креатиніну в плазмі, що перевищує 5 мг/дл, дозування препарату зменшують.

У пацієнтів з порушенням функції печінки з щільністю білірубіну в сироватці крові від 1,2 до 3,0 мг/дл та/або значенням АСТ, що в два-чотири рази перевищує верхню межу норми, інфузійну дозу на цикл зменшують вдвічі порівняно зі стандартною дозою; при значенні білірубіну більше 3,0 мг/дл або значенні АСТ, що в чотири рази перевищує верхню межу норми, інфузійна доза на цикл повинна становити 1/4 від стандартної дози.

Для осіб з анамнезом лікування цитостатиками у високих дозах, а також з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку рекомендується зменшити дозування або збільшити часовий інтервал між циклами.

Дозування препарату для початкової терапії у пацієнтів літнього віку здійснюється за загальними стандартами.

Імовірність утворення тромбів та випадкового проникнення препарату в сусідні тканини можна зменшити, вводячи його в трубку інфузійної системи під час крапельного введення розчинів – декстрози (5%) або фізіологічного. Тривалість процедури залежить від дозування Фарморубіцину, об’єму введеного розчину та коливається від трьох хвилин до 1/3 години.

Внутрішньоміхурові інфузії. Терапевтичні схеми лікування неінвазивних пухлин сечового міхура включають вісім щотижневих внутрішньоміхурових інфузій Фарморубіцину. Для цього використовуються флакони по 50 мг, вміст яких розчиняється у 25-50 мл фізіологічного розчину. Симптоми місцевої інтоксикації проявляються хімічним циститом, ознаками якого є відсутність, затримка або, навпаки, часте та рясне сечовипускання, нічний енурез або часті позиви до сечовипускання вночі, все це може супроводжуватися болем, печінням та іншими дискомфортними відчуттями над лобком, мікроскопічною або макроскопічною гематурією. Наявність симптомів інтоксикації Фарморубіцином повинна мотивувати зниження дозування до 30 мг.

Якщо злоякісне утворення новоутворення неуточнене (in situ) і пацієнт добре переносить препарат, дозування можна збільшити до 80 мг.

Для запобігання рецидивам пацієнтам, які перенесли трансуретральне видалення поверхневої пухлини сечового міхура, зазвичай призначають чотири внутрішньоміхурові інфузії 50 мг епірубіцину (одну на тиждень), а потім аналогічні процедури щомісяця протягом решти року (загалом 11 процедур).

Препарат вводиться в сечовий міхур за допомогою катетера. Перед процедурою слід спробувати нічого не пити протягом півдня, щоб уникнути розведення введеного розчину сечею. Рідину залишають всередині на 60 хвилин. Протягом цього часу пацієнт періодично повертається з боку на бік, щоб розчин рівномірно омив усі ділянки слизової оболонки. Після процедури пацієнт повинен помочитися.

Введення в головну печінкову артерію. Мета цього методу — забезпечити інтенсивну дію препарату безпосередньо в місці ракової пухлини, одночасно зменшуючи його системний токсичний ефект. Цей тип інфузії рекомендується для діагностики первинної гепатоцелюлярної злоякісності. Для цієї процедури дозування епірубіцину на цикл становить 60-90 мг на квадратний метр поверхні тіла пацієнта, часовий інтервал між інфузіями витримується від трьох тижнів до трьох місяців. Можливе дозування 40-60 мг на квадратний метр, процедури проводяться кожні чотири тижні для забезпечення та одночасного зменшення загального токсичного ефекту.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Використання Фарморубіцину під час вагітності

Цей лікарський засіб можна призначати жінці, яка виношує дитину, лише за життєвими показаннями. Лабораторні дослідження на тваринах допускають можливість його тератогенного впливу на плід. Дослідження за участю цієї категорії пацієнтів не проводилися. Тому, якщо необхідно призначити курс Фарморубіцину в період виношування дитини або якщо вагітність виявлена під час лікування, жінку необхідно поінформувати про можливість негативних наслідків для розвитку плода.

Пацієнткам дітородного віку слід наполегливо рекомендувати використовувати надійні засоби контрацепції під час лікування препаратом.

Терапія фармарубіцином може призвести до відсутності менструації у жінок та ранньої менопаузи.

Дослідження щодо проникнення епірубіцину гідрохлориду в грудне молоко не проводилися, проте відомо, що препарати цього ряду виявляються в грудному молоці. Тому, щоб запобігти негативному впливу препарату на немовля, грудне вигодовування переривають перед початком терапії Фармарубіцином.

Застосування цього препарату може призвести до появи хромосомних дефектів у чоловічих репродуктивних клітинах (сперматозоїдах), тому чоловіки повинні використовувати надійний захист під час лікування. А за необхідності, перед початком лікування здати свою сперму для зберігання, оскільки наслідком терапії Фарморубіцином може бути незворотне безпліддя.

Протипоказання

Загальні положення: відома алергія на антрацикліни та антрацендіони. Вагітність та годування груддю.

Для внутрішньовенних інфузій:

• значне зниження рівня лейкоцитів і тромбоцитів у крові (мієлосупресія);
• тяжкі форми органічних уражень та функціональних порушень серця та нирок;
• порушення серцевого ритму;
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда в анамнезі;
• нещодавній курс терапії високими дозами препаратів, що належать до групи антрациклінів або антрацендіонів.

Для внутрішньоміхурової інфузії:

• новоутворення, що проросли в слизову оболонку сечового міхура;
• інфекційні та запальні захворювання сечовивідних органів.

Побічна дія Фарморубіцину

Порушення кровотворення: зниження кількісних показників клітин крові – лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, нейтрофілів (зазвичай тимчасове та оборотне, мінімальне спостерігається через десять-два тижні після введення Фармарубіцину; до кінця третього тижня показник відновлюється до норми).

Прояви токсичного ураження серцевого м'яза:

• гострий (ранній) проявляється почастішанням серцевих скорочень та серцевого ритму, ці симптоми можуть супроводжуватися неспецифічними змінами електрокардіограми в сегменті ST та зубці T, може спостерігатися уповільнений пульс, блокада ніжок пучка Гіса або атріовентрикулярна блокада (ці симптоми зазвичай не передвіщають розвитку відстрочених більш серйозних проявів кардіотоксичності, не мають клінічного значення та не свідчать про припинення курсу лікування);
• затримка або пізня проявляється зменшенням систолічного об'єму крові під час скорочення лівого шлуночка; можливе запалення перикарда або міокарда; тромбоемболія, в тому числі легеневої артерії, яка може призвести до смерті пацієнта; ці ознаки можуть виникати самостійно або супроводжуватися симптомами застійної серцевої недостатності (задишка, ритм галопу, набряк легень або нижніх кінцівок, збільшення серця та печінки, зменшення діурезу, водянка черевної порожнини, ексудативний плеврит) - найважчий побічний ефект прийому Фарморубіцину, що обмежує необхідний об'єм накопичувальної дози препарату.

Розлади травлення: втрата апетиту, запалення ясен, гіперпігментація слизової оболонки рота, нудота, блювання, коліт, діарея, запалення стравоходу, біль у животі (ріжучий та печіння), ерозивна гастропатія, гастродуоденальна кровотеча.

Печінкові проби: підвищення рівня АЛТ та АСТ, а також концентрації білірубіну.

Розлади сечовипускання: червона сеча спостерігається протягом перших двох днів після прийому препарату; надлишок сечової кислоти в сечі.

Очі: запалення зовнішньої оболонки та/або рогівки.

Ендокринні розлади: припливи, відсутність менструації, яка зазвичай повертається після закінчення терапії, проте існує ризик ранньої менопаузи; зменшення об'єму еякуляту, відсутність у ньому сперматозоїдів (іноді через досить тривалий період після курсу терапії ці показники можуть повернутися).

Шкіра: випадіння волосся, кропив'янка, свербіж, гіперемія, підвищена пігментація шкіри, сенсибілізація до ультрафіолетового випромінювання, фотоалергія.

Загальні: слабкість, втома, астенічний стан, лихоманка, фебрильний стан, гострий лімфоцитарний або мієлолейкоз, анафілаксія.

Місцеві ефекти: вздовж венозної судини, в яку вводили розчин, може спостерігатися смужка еритематозного висипу; з часом у тій самій судині (особливо після повторного введення) може розвинутися запалення, склеротичні зміни або тромби. Якщо Фарморубіцин потрапляє повз венозний кровотік, витікає з вени на шкіру – існує висока ймовірність розвитку місцевої реакції уражених тканин, аж до їх некротичних змін.

Введення препарату в артерію загрожує негативними наслідками у вигляді загальної інтоксикації та, крім того, виразки слизових оболонок травного тракту (шлунка та дванадцятипалої кишки), гіпотетично в результаті зворотного потоку в шлункову артерію та/або склерозуючого запалення жовчних проток, що проявляється їх стриктурами.

[ 10 ]

Передозування

Тяжкі мієлосупресивні симптоми, переважно сильне зниження кількісних показників лейкоцитів і тромбоцитів; запально-ерозивні ураження по всьому травному тракту від ротової порожнини до кишечника; гострі прояви токсичної дії на міокард.

Терапевтичні заходи узгоджуються з симптомами, що з'явилися (антидот до Фарморубіцину не відомий).

[ 14 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Комбінація з іншими препаратами, що пригнічують проліферацію клітин, посилює їх взаємну дію та посилює лікарську інтоксикацію, особливо щодо проявів мієлосупресії та мукозиту.

Поєднання з препаратами, токсичними для серцевого м’яза, а також з блокаторами кальцієвих каналів, вимагає ретельного контролю серцевої функції протягом усього курсу лікування.

Не рекомендується використовувати його одночасно з циметидином, оскільки ця комбінація знижує швидкість виведення Фарморубіцину з організму.

Цей препарат не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами або з лужними розчинами (щоб уникнути гідролізу активного інгредієнта).

[ 15 ]

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Приготований розчин зберігається не більше двох днів у прохолодному (4-10℃) та темному місці або при кімнатній температурі – не більше доби.

[ 16 ]

Термін придатності

Термін придатності зазначено на упаковці (не більше 4 років).

[ 17 ]