Хронічний мієлолейкоз

Хронічний мієлолейкоз (хронічний гранулоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз) розвивається, коли в результаті злоякісної трансформації та клональної мієлопроліферації плюрипотентних стовбурових клітин починається значна гіперпродукція незрілих гранулоцитів.

Захворювання спочатку протікає безсимптомно. Прогресування хронічного мієлолейкозу латентне з неспецифічною, «доброякісною» стадією захворювання (нездужання, втрата апетиту, втрата ваги), поступово переходячи у фазу акселерації та кризи з більш вираженими симптомами захворювання, такими як спленомегалія, блідість, кровотечі, схильність до підшкірних крововиливів, лихоманка, лімфаденопатія та зміни шкіри. Для встановлення діагнозу необхідно дослідити мазок периферичної крові, аспірат кісткового мозку та визначити філадельфійську хромосому. Застосування іматинібу значно покращило відповідь на лікування та виживання пацієнтів. Здатність іматинібу викликати одужання наразі вивчається. Для лікування також використовуються мієлосупресивні препарати (наприклад, гідроксисечовина), трансплантація стовбурових клітин, інтерферон а.

Хронічний мієлолейкоз становить приблизно 15% усіх лейкозів у дорослих. Він виникає в будь-якому віці, але рідко розвивається до 10 років, середній вік постановки діагнозу становить 45–55 років. Він однаково поширений як у чоловіків, так і у жінок.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофізіологія хронічного мієлолейкозу

Більшість випадків хронічного мієлоїдного лейкозу, очевидно, викликані транслокацією, відомою як Філадельфійська хромосома, яка виявляється у 95% пацієнтів. Це реципрокна транслокація t(9;22), при якій частина хромосоми 9, що містить онкоген c-abl, переміщується на хромосому 22 та зливається з геном BCR. Злитий ген ABL-BCR відіграє важливу роль у патогенезі хронічного мієлоїдного лейкозу та призводить до продукування специфічної тирозинкінази. Хронічний мієлоїдний лейкоз виникає внаслідок гіперпродукції гранулоцитів аномальною плюрипотентною гемопоетичною клітиною, спочатку в кістковому мозку, а потім екстрамедулярно (наприклад, печінка, селезінка). Хоча переважає продукція гранулоцитів, неопластичний клон також включає еритроцити, мегакаріоцити, моноцити та навіть деякі Т- та В-лімфоцити. Нормальні стовбурові клітини зберігаються та можуть бути активними після медикаментозного пригнічення клону хронічного мієлоїдного лейкозу.

Хронічний мієлолейкоз спочатку проявляється як неактивна, хронічна фаза, яка може тривати від кількох місяців до кількох років. У деяких випадках потім розвивається фаза акселерації, що проявляється відсутністю ефекту від терапії, наростаючою анемією та прогресуючою тромбоцитопенією, після чого настає термінальна фаза, бластна криза, коли бластні пухлинні клітини розвиваються в екстрамедулярних ділянках (наприклад, кістках, центральній нервовій системі, лімфатичних вузлах, шкірі). Прогресування захворювання, як і при гострому лейкозі, призводить до швидкого розвитку ускладнень, включаючи сепсис та крововилив. У деяких пацієнтів хронічна фаза безпосередньо переходить у фазу бластної кризи.

Симптоми хронічного мієлоїдного лейкозу

Захворювання спочатку часто протікає підступно, з поступовим розвитком неспецифічних симптомів (наприклад, втома, слабкість, анорексія, втрата ваги, лихоманка, нічна пітливість, відчуття переповнення живота), що може спонукати до обстеження. Блідість, кровотеча, легкі підшкірні крововиливи та лімфаденопатія не є типовими на початку захворювання, але спленомегалія середнього та тяжкого ступеня є поширеним явищем (зустрічається у 60-70% пацієнтів). У міру прогресування захворювання спленомегалія може посилюватися, можуть виникати блідість та кровотеча. Лихоманка, помітна лімфаденопатія та шкірний висип є зловісними провісниками.

Діагностика хронічного мієлолейкозу

Хронічний мієлолейкоз часто діагностується на основі загального аналізу крові, отриманого випадково або під час дослідження спленомегалії. Кількість гранулоцитів підвищена, зазвичай менше 50 000/мкл у безсимптомних пацієнтів та 200 000-1 000 000/мкл у симптомних пацієнтів; кількість тромбоцитів нормальна або незначно підвищена; рівень гемоглобіну зазвичай перевищує 100 г/л.

Мазок периферичної крові може допомогти диференціювати хронічний мієлоїдний лейкоз від лейкоцитозу іншої етіології. При хронічному мієлоїдному лейкозі мазок показує переважно незрілі гранулоцити, абсолютну еозинофілію та базофілію, хоча у пацієнтів з кількістю лейкоцитів менше 50 000/мкл кількість незрілих гранулоцитів може бути невеликою. Лейкоцитоз у пацієнтів з мієлофіброзом зазвичай супроводжується наявністю ядерних еритроцитів, краплеподібних еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. Лейкемоїдні мієлоїдні реакції, спричинені раком або інфекціями, рідко супроводжуються абсолютною еозинофілією та базофілією.

Рівень лужної фосфатази зазвичай низький при хронічному мієлоїдному лейкозі та підвищений при лейкемоїдних реакціях. Слід провести дослідження кісткового мозку для оцінки каріотипу, клітинності (зазвичай підвищеної) та ступеня мієлофіброзу.

Діагноз підтверджується виявленням Ph-хромосоми за допомогою цитогенетичного або молекулярного аналізу, хоча вона відсутня у 5% пацієнтів.

Під час фази акселерації зазвичай розвиваються анемія та тромбоцитопенія. Може підвищуватися рівень базофілів та порушуватися дозрівання гранулоцитів. Збільшується частка незрілих клітин та рівень лужної фосфатази лейкоцитів. У кістковому мозку може розвиватися мієлофіброз, а при мікроскопії можна побачити сидеробласти. Еволюція неопластичного клону може супроводжуватися розвитком нових аномальних каріотипів, часто виявляється додаткова хромосома 8 або ізохромосома 17.

Подальше прогресування може призвести до розвитку бластної кризи з появою мієлобластів (у 60% пацієнтів), лімфобластів (30%) та мегакаріобластів (10%). Додаткові хромосомні аномалії виявляються у 80% пацієнтів.

[ 6 ], [ 7 ]

Лікування хронічного мієлолейкозу

За винятком деяких випадків, коли трансплантація стовбурових клітин є успішною, лікування не є виліковним, але іматиніб може подовжити виживання.

Іматиніб інгібує специфічну тирозинкіназу, що синтезується геном BCR-ABL. Препарат є високоефективним у досягненні повної клінічної та цитогенетичної ремісії при Ph-позитивному хронічному мієлолейкозі та перевершує за ефективністю інші схеми лікування (наприклад, інтерферон ± цитозинарабінозид). Іматиніб також перевершує інші види терапії у фазі акселерації та бластній кризі. Комбінації хіміотерапії з іматинібом при бластній кризі характеризуються вищою відповіддю, ніж кожен підхід до лікування окремо. Лікування чудово переноситься. Високий рівень тривалості повної ремісії при терапії іматинібом дозволяє сподіватися на можливість вилікування цього захворювання.

Старіші схеми хіміотерапії використовуються для лікування пацієнтів з BCR-ABL-негативним статусом, у яких стався рецидив після лікування іматинібом, та пацієнтів з кризою влади. Основними препаратами терапії є бусульфан, гідроксисечовина та інтерферон. Терапію гідроксисечовиною найлегше контролювати та вона має мало побічних ефектів. Початкова доза зазвичай становить від 500 до 1000 мг перорально двічі на день. Загальний аналіз крові контролюється кожні 1 або 2 тижні, і доза коригується відповідно. Бусульфан часто викликає непередбачувану системну мієлосупресію, а інтерферон викликає грипоподібний синдром, який часто погано переноситься пацієнтами. Основними перевагами цих препаратів є зменшення спленомегалії та аденопатії та контроль пухлинного навантаження, що призводить до зниження ймовірності масивного лізису пухлини та подагри. Жоден з цих препаратів не збільшує медіану виживання понад 1 рік порівняно з нелікованими пацієнтами. Таким чином, полегшення симптомів є основною метою терапії, і лікування не продовжується за наявності значної токсичності.

Хоча опромінення селезінки застосовується рідко, воно може бути корисним у випадках рефрактерного хронічного мієлоїдного лейкозу або на термінальних стадіях захворювання у пацієнтів з тяжкою спленомегалією. Загальна доза зазвичай коливається від 6 до 10 Гр, розділена на фракції від 0,25 до 2 Гр/день. Лікування слід розпочинати з дуже низьких доз і ретельно контролювати за кількістю лейкоцитів. Ефективність зазвичай низька.

Спленектомія може полегшити дискомфорт у животі, зменшити тромбоцитопенію та зменшити потребу в переливанні крові, коли спленомегалію неможливо контролювати хіміотерапією або променевою терапією. Спленектомія відіграє важливу роль у хронічній фазі хронічного мієлоїдного лейкозу.

Прогноз при хронічному мієлолейкозі

До застосування іматинібу від 5 до 10% пацієнтів помирали протягом 2 років після встановлення діагнозу; від 10 до 15% пацієнтів помирали кожного наступного року. Медіана виживання становила від 4 до 7 років. Більшість пацієнтів помирають під час бластної кризи або фази акселерації. Медіана виживання після бластної кризи становить від 3 до 6 місяців, але може збільшитися до 12 місяців після досягнення ремісії.

Ph-негативний хронічний мієлоїдний лейкоз та хронічний мієломоноцитарний лейкоз мають менш сприятливий прогноз, ніж Ph-позитивний хронічний мієлоїдний лейкоз. Їхні клінічні особливості подібні до мієлодиспластичного синдрому.