Хронічний мієлолейкоз

Хронічний мієлолейкоз (хронічний гранулоцитарний лейкоз, хронічний мієлогенна лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз) розвивається, коли в результаті злоякісної трансформації і клональной міелопроліфераціей плюрипотентних стовбурових клітин починається значна гіперпродукція незрілих гранулоцитів.

Захворювання спочатку протікає безсимптомно. Прегрессірованіе хронічногомієлолейкозу протікає приховано з неспецифічної, «доброякісної» стадією захворювання (нездужання, відсутність апетиту, втрата ваги), поступово переходить у фазу акселерації і владний криз з більш вираженими симптомами хвороби, такими какспленомегалія, блідість, кровоточивість, схильність до підшкірним крововиливів, лихоманка , лімфаденопатія і зміни шкіри. Для встановлення діагнозу необхідне дослідження мазка периферичної крові, аспирата кісткового мозку і визначення філадельфійської хромосоми. Застосування іматинібу значно поліпшило відповідь на лікування і виживання хворих. Здатність іматинібу викликати лікування в даний час вивчається. Також для лікування застосовуються мієлосупресивними препарати (наприклад, гидроксимочевина), трансплантація стовбурових клітин, інтерферон а.

Хронічний мієлолейкоз становить приблизно 15% від усіх лейкозів у дорослих. Він зустрічається в будь-якому віці, але рідко розвивається до 10 років, медіана віку на момент постановки діагнозу становить 45-55 років. Він однаково поширений у чоловіків і жінок.

[1], [2], [3], [4], [5],

Патофізіологія хронічногомієлолейкозу

Більшість випадків хронічного мієлолейкозу, мабуть, індукується транслокацией, відомої як філадельфійська хромосома, яка виявляється у 95% хворих. Вона являє собою реципрокную транслокацию t (9; 22), при якій частина хромосоми 9, що містить онкоген з-аbl, транслоціруется на хромосому 22 і з'єднується з геном BCR. Об'єднаний ген ABL-BCR грає важливу роль в патогенезі хронічного мієлолейкозу і призводить до продукції специфічної тірозінкінази.Хроніческій мієлолейкоз виникає внаслідок гіперпродукції гранулоцитів аномальної плюрипотентних гемопоетичних кліткою спочатку в кістковому мозку, а потім і екстрамедулярно (наприклад, в печінці, селезінці). Хоча домінує продукція гранулоцитів, неопластичний клон включає в себе і еритроцити, мегакаріоцити, моноцити і навіть деякі Т- і В-лімфоцити. Нормальні стовбурові клітини зберігаються і можуть проявляти активність після лікарського гноблення клону хронічногомієлолейкозу.

Хронічний мієлолейкоз спочатку проявляється неактивною, хронічної фазою, яка може тривати від декількох місяців до декількох років. У деяких випадках потім розвивається фаза акселерації, що маніфестує відсутністю ефекту від терапії, збільшенням анемії і прогресуючої тромбоцитопенией, за якою слідує термінальна фаза, владний криз, коли бластні пухлинні клітини розвиваються в екстрамедулярних зонах (наприклад, кістках, центральній нервовій системі, лімфатичних вузлах, шкірі ). Прогресування захворювання, як і при гострому лейкозі, призводить до стрімкого розвитку ускладнень, включаючи сепсис і крововиливи. У деяких хворих хронічна фаза безпосередньо переходить в фазу бластного кризу.

Симптоми хронічного мієлолейкозу

Захворювання спочатку часто протікає приховано з поступовим розвитком неспецифічних симптомів (наприклад, стомлюваність, слабкість, анорексія, зниження маси тіла, лихоманка, нічні поти, відчуття повноти в животі), що може сприяти початку обстеження. Для початку хвороби не характерні блідість, кровоточивість, легко утворюються підшкірні крововиливи і лімфаденопатія, але широко поширена помірна або виражена спленомегалія (зустрічається у 60-70% хворих). З прогресуванням захворювання спленомегалія може наростати, з'являється блідість і кровоточивість. Лихоманка, помітна лімфаденопатія і шкірний висип є грізними провісниками.

Діагностика хронічного мієлолейкозу

Хронічний мієлолейкоз часто діагностується на підставі загального клінічного аналізу крові, проведеного випадково або при обстеженні з приводу спленомегалії. Рівень гранулоцитів підвищений, зазвичай становить менше 50 000 / мкл у безсимптомних хворих, і 200 000-1 000 000 / мкл у пацієнтів з проявами симптомів хвороби; кількість тромбоцитів нормально або кілька підвищено; рівень гемоглобіну зазвичай більше 100 г / л.

Мазок периферичної крові може допомогти в диференціальної діагностики хронічного мієлолейкозу від лейкоцитозу іншої етіології. При хронічному мієлолейкозі в мазку переважно незрілі гранулоцити, абсолютна еозинофілія і базофілія, хоча у хворих з рівнем лейкоцитів менш 50 000 / мкл кількість незрілих гранулоцитів може бути невеликим. Лейкоцитоз у хворих з мієлофіброз зазвичай супроводжується наявністю містять ядра еритроцитів, каплевидних еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. Лейкемоїдні мієлоїдний реакції, викликані раком або інфекціями, рідко супроводжуються абсолютною еозинофілією і базофілія.

Рівень лужної фосфатази при хронічному мієлолейкозі зазвичай низький і підвищений при лейкемоідних реакціях. Дослідження кісткового мозку необхідно виконати для оцінки каріотипу, клітинної (як правило, підвищеною) і ступеня вираженості миелофиброза.

Діагноз підтверджується при виявленні Ph-хромосоми при цитогенетичному або молекулярному аналізі, хоча у 5% хворих вона відсутня.

В ході фази акселерації зазвичай розвиваються анемія і тромбоцитопенія. Може підвищуватися рівень базофілів і порушуватися дозрівання гранулоцитів. Зростає частка незрілих клітин і рівень лужної фосфатази лейкоцитів. В кістковому мозку може розвиватися миелофиброз, і при мікроскопії можуть відзначатися сидеробласти. Еволюція неопластического клону може супроводжуватися розвитком нових аномальних кариотипов, часто визначається додаткова хромосома 8 або ізохромосома 17.

Подальше прогресування може призвести до розвитку бластного кризу з появою мієлобластів (у 60% хворих), лімфобластів (30%) і мегакаріобластов (10%). У 80% хворих визначаються додаткові хромосомні аномалії.

[6], [7]

Лікування хронічного мієлолейкозу

За винятком деяких випадків, при яких успішно використовується трансплантація стовбурових клітин, лікування не призводить до одужання, проте виживання може бути продовжена при лікуванні іматинібом.

Іматиніб пригнічує специфічну тирозинкіназ, синтезируемую геном BCR-ABL Препарат високоефективний для досягнення повної клінічної та цитогенетичної ремісії при Ph-позитивному хронічному мієлолейкозі і перевершує по ефективності інші режими (наприклад, інтерферон ± цитозину арабінозід). Іматиніб також перевершує інші види терапії у фазі акселерації і бластного кризу. Комбінації хіміотерапії з іматинібом при владний криз характеризуються більш високим відповіддю, ніж кожен підхід до лікування окремо. Лікування має прекрасну переносимість. Високий рівень тривалості повної ремісії при терапії іматинібом дозволяє сподіватися на можливість лікування даного захворювання.

Більш старі режими хіміотерапії застосовуються для лікування BCR-ABL-негативних хворих з рецидивами після лікування іматинібом і пацієнтів з владним кризом. Основними препаратами є бусульфан, гидроксимочевина і інтерферон. Терапію гідроксімочевіни найлегше контролювати, і вона характеризується лише невеликою кількістю побічних ефектів. Початкова доза зазвичай від 500 до 1000 мг перорально 2 рази на добу. Контроль загального клінічного аналізу крові проводиться раз в 1 або 2 тижні з відповідним коригуванням дози. Бусульфан часто викликає непередбачену загальну миелосупрессию, інтерферон викликає грипоподібнийсиндром, часто погано переноситься хворими. Основна перевага цих препаратів - зменшення спленомегалії і аденопатии і контроль пухлинної навантаження, що приводить до зниження ймовірності розвитку масивного лізису пухлини і подагри. Жоден з цих препаратів не збільшує медіану виживаності більше 1 року в порівнянні з не отримували лікування хворими. Таким чином, зменшення симптомів захворювання є головною метою терапії, і лікування не триває при наявності вираженої токсичності.

Хоча опромінення селезінки використовується рідко, цей метод може бути корисний у випадках рефрактерного хронічного мієлолейкозу або в термінальних стадіях захворювання у хворих з вираженою спленомегалією. Загальна доза зазвичай коливається від 6 до 10 Гр з поділом на фракції від 0,25 до 2 Гр / добу. Лікування повинно починатися з дуже низьких доз і ретельно контролюватися за рівнем лейкоцитів крові. Ефективність зазвичай невисока.

Спленектомія може полегшити абдомінальний дискомфорт, знизити тромбоцитопенії та зменшити потребу в гемотрансфузіях в тих випадках, коли спленомегалию не вдається контролювати хіміотерапією або променевою терапією. Спленектомія грає важливу роль в хронічній фазі хронічного мієлолейкозу.

Прогноз при хронічному мієлолейкозі

До застосування іматинібу від 5 до 10% хворих гинули протягом 2 років з моменту встановлення діагнозу; 10-15% хворих гинули кожен наступний рік. Медіана тривалості життя становила від 4 до 7 років. Більшість хворих гинуть під час бластного кризу або в фазу акселерації. Медіана виживання після розвитку бластного кризу становить від 3 до 6 місяців, але може збільшуватися до 12 місяців при досягненні ремісії.

При Ph-негативному хронічному мієлолейкозі і хронічному мієломоноцитарний лейкозі менш сприятливий прогноз, ніж при Ph-позитивному хронічному мієлолейкозі. За клінічним особливостям вони схожі з мієлодиспластичним синдромом.