Імур

Імуран є ліками-імунодепресантом з активним компонентом азатиоприном.

[1]

Показання до застосування імунізми

Застосовується в поєднанні з кортикостероїдами або іншими ЛЗ з імуносупресивної дії - як засіб профілактики розвитку в організмі відторгнення після пересадки окремих органів (серця, нирок або печінки), а крім цього - щоб знизити потребу в наявності в організмі кортикостероїдів після пересадки нирок.

Як монотерапевтичного ліки або одночасно з ГКС або іншими медикаментами його часто використовують для лікування таких захворювань:

• ревматоїдна форма артриту в важкого ступеня;
• СКВ;
• поліміозит з дерматомиозитом;
• активний гепатит аутоімунного типу в хронічній стадії розвитку;
• вульгарний пемфігус;
• поліартеріїт вузликового типу;
• гемолітична форма анемії аутоімунного походження;
• рефрактерная ІТП хронічного типу;
• розсіяний склероз в рецидивуючій формі.

Форма випуску

Випуск в таблетках, в кількості 25-ти штук всередині блістерної упаковки. Усередині коробки міститься 4 блістерних пластинки.

[2], [3]

Фармакодинаміка

Азатіоприн - це похідне від речовини 6-МП, яке не володіє активністю, але виступає в якості пуринового антагоніста, а для процесу імуносупресії йому необхідна абсорбція через клітини і подальший внутрішньоклітинний анаболизм з формуванням в його процесі елементів НТГ. Ці компоненти разом з іншими продуктами розпаду (наприклад, рибонуклеотиди 6-МП) пригнічують в процесі de novo зв'язування пурину, а також взаємне перетворення пуринових нуклеотидів. Крім цього НТГ инкорпорируются всередину нуклеїнових кислот, що допомагає посилити імуносупресивні властивості таблеток.

Серед інших можливих механізмів впливу: придушення більшості шляхів біосинтезу всередині нуклеїнових кислот, через що відбувається затримка клітинної проліферації (тих клітин, які беруть участь в ампліфікації, а також детермінації імунних реакцій).

З урахуванням подібного механізму впливу лікарський ефект від прийняття таблеток розвивається через кілька тижнів або навіть місяців.

Як діє метілнітроімідазол (є продуктом розпаду азатиоприна, а не 6-МП), остаточно з'ясувати не вдалося. Але в окремих системах він сильніше впливає на ступінь активності речовини азатіоприн в порівнянні з елементом 6-МП.

[4]

Фармакокінетика

Показники 6-МП і азатиоприна всередині плазми не мають чіткого відповідності лікарської ефективності або токсичності ліки.

Поглинання

Азатіоприн абсорбується вариабельно і в повному обсязі. Середнє значення біодоступності елемента 6-МП при вживанні 50-ти мг ліки одно 47% (діапазон в межах 27-80%). Абсорбційний обсяг рівномірний всередині всього шлунково-кишкового тракту (сюди входять шлунок разом зі сліпим і тонким кишечником). Але показник абсорбції обсягу 6-МП після вживання азатіоприну і варіабільним, тому може відрізнятися на різних ділянках всмоктування. Найвищої в цьому випадку буде абсорбція всередині тонкого кишечника, помірної - всередині шлунка, а найнижчою - всередині сліпого кишечника.

Хоча не проводилося тестів на предмет впливу їжі під час використання азатіоприну, виконувалися дослідження фармакокінетичних параметрів 6-МП, які відносяться до азатіопріну. Середнє значення відносної біодоступності елемента 6-МП знижується приблизно на 26% після вживання молока або їжі в порівнянні з відмовою від вживання їжі на ніч. Нестабільність речовини 6-МП всередині молока обумовлена ксантиноксидазу (відбувається 30% -ний розпад в період півгодини). Потрібно пити таблетки мінімум за 60 хвилин перед вживанням молока / їжі або після 3-х годин після цього.

Розподіл.

Рівноважний показник розподільного обсягу ліки невідомий. Його середнє рівноважне значення (± ймовірність стандартного відхилення) у елемента 6-МП одно 0,9 ± 0,8 л / кг, хоча даний показник може бути занижений, тому як компонент 6-МП розподіляється не тільки всередині печінки, а по всьому організму .

При прийомі всередину або в / в ін'єкції ЛЗ концентрації компонента 6-МП всередині ліквору досить низькі або взагалі незначні.

Метаболічні процеси.

Азатіоприн при тестах in vivo досить швидко розпадається під впливом речовини ГСТ, перетворюючись в 6-МП, а також метілнітроімідазол. Елемент 6-МП швидко проникає через клітинну мембрану і, проходячи далі по багаторівневим шляхах, піддається екстенсивному метаболізму з перетворенням в активні, а також неактивні продукти розпаду (необхідно зазначити, що при цьому жоден з ензимів не рахується переважаючим). У зв'язку зі складним метаболізмом, пригніченням одного ензиму не можна пояснювати всі існуючі випадки слабкого впливу якої потужної мієлосупресії.

Найчастіше за метаболізм речовини 6-МП або його наступних продуктів розпаду відповідають ензими: ТПМТ з ксантиноксидазу, а також ГФРТ і ІМФДГ. Інші ензими, які є учасниками процесів утворення активних і неактивних продуктів розпаду - це ГМФС, який сприяє формуванню НТГ, а також ІТФ-аза.

Компонент азатіоприн теж піддається метаболізму за допомогою альдегідоксидази, формуючи елемент 8-гідроксіазатіопрін, який може мати лікарської активністю. Разом з цим існує безліч продуктів розпаду неактивного типу, які формуються іншими шляхами.

Є дані, що доводять, що генний поліморфізм (генів, які кодують різні ферментні системи, які беруть участь в процесах метаболізму активної речовини ЛЗ) здатний прогнозувати побічні ефекти від використання таблеток.

Екскреція.

При вживанні 100 мг  ³⁵ S-азатиоприна, близько 50% радіоактивності екскретувалось разом з сечею, а ще 12% - з фекаліями через 24 години. Усередині сечі основним елементом часто є не володіє активністю окислений продукт розпаду тіомочевой кислоти. Менше 2% речовини виводиться разом з сечею у формі 6-МП або азатіоприну. У азатиоприна високий рівень екскреції з повним показником кліренсу, що перевищує у добровольців 3 л / хвилина. Відносно кліренсу всередині нирок або терміну напіввиведення компонента - відомостей немає. Кліренс елемента 6-МП всередині нирок, а також термін його напіввиведення рівні відповідно 191 мл / хвилина / м ²  і 0,9 годинах.

[5], [6]

Спосіб застосування та дози

Таблетки п'ють мінімум за 20 хвилин перед вживанням їжі або після 3-х годин після цього (сюди також входить і питво молока).

Дорослі дозування в разі пересадки органів.

З урахуванням режиму проведення імуносупресії на 1-ий день терапії дозволяється приймати до 5-ти мг / кг за день 2-3-ма прийомами. Розмір підтримуючої дози дорівнює 1-4-м мг / кг / день і її призначають, враховуючи гематологическую толерантність організму, а також клінічну картину стану пацієнта.

Показання тестів демонструють, що лікування з використанням імуран має бути тривалим, без певних часових рамок, навіть при прийомі ЛЗ в маленьких дозах, тому що існує ймовірність відторгнення пересадженого органа.

Розміри дозувань при лікуванні розсіяного склерозу.

При переміжною формі розсіяного склерозу (рецидивуючого типу) рекомендується приймати по 2-3 мг / кг / добу 2-3-ма прийомами. Щоб лікування дало результат, може знадобитися приймати ліки більше 12-ти місяців. Почати контролювати прогресування патології можна після 2-х років терапевтичного курсу.

Розміри дозувань при інших патологіях.

Стандартний розмір початкової дозування дорівнює 1-3 мг / кг / день, але її необхідно уточнювати, враховуючи клінічну реакцію (вона проявляється через кілька тижнів або місяців терапії), а разом з цим гематологическую толерантність.

Після розвитку лікарського ефекту потрібно знизити підтримуючу дозу до мінімальних підтримуючих розмірів. Якщо після 3-х місяців курсу поліпшення не спостерігається, потрібно вирішити питання про доцільність застосування ЛЗ.

Розмір підтримуючої дози ліків знаходиться в межах 1-3-х мг / кг / день. Більш точна доза залежить від індивідуальної реакції хворого, а також його стану і гематологічної толерантності.

Діти.

Розміри дитячих дозувань для профілактики розвитку відторгнення після пересадки органів не відрізняються від дорослих.

[9]

Використання імунізми під час вагітності

При трансплантації нирки людям з недостатністю нирок, разом з якою виконується прийом імуран, спостерігається підвищення фертильності як у жінок, так і у чоловіків.

Забороняється призначати таблетки вагітним без попереднього оцінювання співвідношень користі / ризику від їх застосування.

Немає однозначної інформації щодо тератогенності ЛЗ у людини. Тести на тварин демонструють, що використання ліків під час органогенезу викликає розвиток вроджених аномалій з різним ступенем тяжкості. Як і в разі прийому інших цитотоксичних ЛЗ, в період використання препарату ким-небудь із статевих партнерів обом необхідно застосовувати якісні контрацептиви.

Є відомості про передчасні пологи, а також народження немовлят з малою вагою, коли жінка приймала ліки під час вагітності, особливо при комбінуванні його з ГКС. Крім цього існують дані про випадки викиднів після застосування імуран матір'ю або батьком.

Виявилася також істотна передача активного компонента з його продуктами розпаду від матері дитині через плаценту.

У деяких немовлят, чиї матері під час вагітності використовували препарат, розвивалася тромбоціто- і лейкопенія. У зв'язку з цим потрібно особливо уважно стежити за показниками крові у вагітних.

По можливості, потрібно уникати прийому таблеток при вагітності, оскільки ліки можуть негативно вплинути на плід. Забороняється також призначати його вагітним, які страждають на ревматоїдний формою артриту. При вирішенні про прийом ЛЗ при вагітності або в разі зачаття вже в період терапії, необхідно відразу попередити пацієнтку про високу ймовірність ризику для дитини.

Годуючим матерям слід знати, що після прийому ліків елемент 6-МП проникає в материнське молоко. Тому рекомендовано відмовитися від грудного вигодовування на час прийому ЛЗ.

Протипоказання

Серед протипоказань: наявність підвищеної чутливості до 6-МП, а також азатіопріну і інших елементів медикаментозного препарату. Не можна також призначати ліки дітям, які страждають на розсіяний склероз.

[7]

Побічна дія імунізми

Прийом таблеток здатний спровокувати розвиток окремих побічних дій:

• ускладнення инвазионного якого інфекційного типу: часто у людей після пересадки органів, які лікуються за допомогою імуран в поєднанні з іншими імуносупресорами, розвиваються інфекції грибкового, вірусного або бактеріального походження. Іноді збільшується чутливість пацієнтів щодо бактерій і вірусів з грибками (сюди входять інфекції в важкого ступеня та атипові розлади, викликані вірусами вітрянки, оперізувального герпесу та іншими інфекційними штамами). Одинично відзначалася субкортикальная енцефалопатія прогресуючого типу, асоційована з JC-вірусом;
• пухлини зло- і доброякісного типу (сюди включені також поліпи з кістами): зрідка виникають пухлини, серед яких меланома (і інші типи раку шкіри), НХЛ, саркоми (серед яких Капоші та інші види), рак маткової шийки, а крім цього гостра стадія мієлолейкозу, а також мієлодисплазія. Імовірність появи НХЛ і інших новоутворень злоякісного типу (в основному рак шкіри), раку маткової шийки або саркоми підвищується у осіб, які лікуються за допомогою імуносупресорів, особливо після пересадки органів. У зв'язку з цим лікування необхідно проводити в мінімально ефективних дозах. Підвищення ймовірності виникнення НХЛ у людей з ревматоидной формою артриту, які приймають імуносупресори, найімовірніше, пов'язане саме з самої цієї хворобою;
• лімфа і системний кровотік: часто спостерігається лейкопенія або придушення кістковомозковою функції. Досить часто розвивається тромбоцитопенія. Іноді відзначається розвиток анемії. Зрідка з'являється панцитопенія, анемія мегалобластної або апластичної типу, а також агранулоцитоз і еритроїдна гіпоплазія. Особливо ці порушення характерні для осіб зі схильністю до розвитку мієлотоксичності - наприклад, у людей з дефіцитом елемента ТПМТ, а крім цього з недостатністю нирок / печінки. Крім цього подібні розлади можуть розвинутися у тих, кому при поєднанні з алопуринолом не знизили дозування імуран. Під час лікування також виявилося виліковне підвищення еритроцитарного обсягу (в залежності від розміру дози), а також збільшення вмісту всередині еритроцитів гемоглобіну. Разом з цим були відзначені зміни кістково функції мегалобластичного типу, хоча порушення у важкій формі розвиваються досить рідко;
• імунні порушення: іноді виникають реакції непереносимості. Одинично з'являється ТЕН або синдром Стівенса-Джонсона. Періодично прийом таблеток викликає розвиток окремих клінічних проявів, які є симптомами гіперчутливості. Серед них блювота, озноб, запаморочення, пронос, відчуття загального нездужання, нудота, висипання, стан лихоманки, васкуліт з екзантемою, а крім цього артралгія з болем у м'язах, функціональні ниркові / печінкові розлади, зниження рівня артеріального тиску і холестаз. Досить часто після повторного застосування ЛЗ ці побічні ефекти з'являлися знову. Найчастіше негайна відміна ліків і (при необхідності) проведення підтримують лікувальних заходів допомагали хворому одужати. При розвитку інших істотних змін в організмі одинично повідомлялося про випадки смерті. Якщо у пацієнта розвивається непереносимість, потрібно ретельно оцінити доцільність продовження лікувального курсу;
• ураження в області легенів, а також грудини: одинично відзначають розвиток излечимого пневмонита;
• ураження шлунково-кишкового тракту: часто з'являється нудота (уникнути цього порушення можна, вживаючи ліки після прийому їжі). Іноді розвивається панкреатит. Одинично спостерігається дивертикулит або коліт, а також кишкова перфорація після пересадки органів і діарея у важкій формі у осіб з кишковими запаленнями;
• розлади функції печінки: іноді виникають, ймовірно, пов'язані з проявами підвищеної чутливості порушення в роботі печінки або холестаз (в разі появи цих розладів стан зазвичай нормалізується після відміни ЛЗ). Зрідка розвивається небезпечне для життя ураження печінки (при хронічному прийомі ЛЗ, особливо після пересадки органів). Гістологічні тести демонструють печінкову пурпуру, розширення синусоїд, а крім цього тромбоз і нодулярну гіперплазію регенеративного типу. Були випадки, коли скасування прийому імуран викликала минуще або стабільне поліпшення гістологічних проявів в області печінки. Гепатотоксичні властивості проявляються у вигляді збільшення значень білірубіну, ЛФ і сироватковихтрансаміназ крові;
• ураження підшкірного шару і шкіри: зрідка з'являється алопеція. Часто подібне порушення зникало самостійно, навіть в умовах продовження лікування. Чи не вдалося відшукати 100% -ву взаємозв'язок між використанням ЛЗ та розвитком алопеції;
• інші порушення і прояви: розвиток аритмії, менінгіту, поява головних болів або парестезії, виникнення поразок на губах і в роті, погіршення перебігу таких захворювань, як дерматоміозит або міастенія гравіс, а також розлад смакових або нюхових рецепторів.

[8]

Передозування

Серед проявів передозування: виникнення виразок всередині горла, а крім того кровотеч з синцями і інфекцій - це головні ознаки інтоксикації препаратом, що розвиваються в зв'язку з придушенням кістковомозковою функції. Максимальний вплив настає після 9-14-ти діб. Подібні симптоми частіше виникають при хронічному отруєнні, ніж в результаті гострого. Є інформація про потерпілого, який прийняв одноразову дозування 7,5 г ліки. Результатом стала негайна блювота з нудотою і пронос. Далі розвинулася лейкопенія і розлад печінкової функції. При одужанні будь-яких ускладнень не виникло.

Тому як препарат не має антидоту, потрібно уважно відстежувати показники крові, а також виконувати підтримують процедури загального характеру. Такі активні заходи, як вживання активованого вугілля, можуть виявитися неефективними, якщо їх не вжити в період 1-ої години після отруєння.

Підтримуючу терапію виконується відповідно до стану потерпілого, а також національними рекомендаціями щодо терапії при інтоксикаціях.

Немає відомостей про те, наскільки ефективний діаліз при отруєнні ліками, але відомо, що азатіоприн здатний частково диализированном.

[10], [11]

Взаємодія з іншими препаратами

Вакцини.

Імуносупресивні властивості препарату можуть мати атиповим і потенційно негативним впливом на активність живих вакцин, у зв'язку з чим проводити вакцинацію людям, які лікуються имураном, заборонено.

Може спостерігатися слабка реакція на неживі вакцини - така відзначалася щодо вакцини гепатиту типу В під час ін'єкції її лицям, які лікуються, поєднуючи препарат з ГКС.

Результати невеликого клінічного тестування показали, що при прийомі стандартних лікарських доз ЛЗ не відбувається порушення відповіді організму на ін'єкцію полівалентної вакцини пневмокока (грунтуючись при оцінюванні на середніх значеннях специфічних антитіл антікапсулярного типу).

Комбінації препарату з іншими медикаментозними засобами.

Рибавірін.

Рибавірин пригнічує ензим ІМФДГ, через що відбувається зниження кількості продукованих активних 6-TGN. Під час комбінованого застосування імуран з цими ліками спостерігався розвиток мієлосупресії у важкій формі. Тому, поєднувати ці препарати забороняється.

Міелосупрессори з цитостатиками.

Рекомендується намагатися уникати одночасного застосування ЛЗ з ліками, що володіють мієлосупресивними властивостями (наприклад, пеницилламином), а також з цитостатиками. Є інформація про розвиток важких гематологічних порушень при використанні ліків з ко-тримоксазол.

Є дані і про ймовірне появі гематологічних відхилень під час комбінованого прийому азатіоприну з іАПФ.

Можна очікувати також потенцирования мієлосупресивних властивостей индометацина з циметидином в разі поєднаного прийому з имураном.

Алопуринол з тіопуринол і оксипуринолу.

Активність ксантиноксидази пригнічується вищевказаними речовинами, в результаті чого знижується ступінь перетворення біоактивної 6-тиоинозиновой кислоти в 6-тіомочевую кислоту, яка не має біологічної активності. Тому при комбінуванні зазначених вище ліків з азатіоприном або 6-МП дозування останніх потрібно знижувати на 25%.

Аміносаліцілати.

Є дані, що деривати аміносаліцілатов in vitro, а також in vivo (такі, як меслазін з олсалазін або сульфосалазін), пригнічують ензим ТПМТ. Через це при одночасному застосуванні з цими компонентами потрібно враховувати можливу необхідність зменшувати дози імуран.

Метотрексат.

Пероральний прийом речовини в розмірі 20 мг / м ² збільшував середні показники 6-МП всередині сечі приблизно на 31%, а ін'єкція метотрексату внутрішньовенно в розмірі 2 або 5 г / м ² збільшувала ці значення відповідно на 69%, а також 93%. У зв'язку з цим при вживанні азатиоприна в комбінації з метотрексатом у великій дозі потрібно коригувати порції ліки, щоб підтримати необхідний показник лейкоцитів всередині крові.

Вплив ліків на інші медикаменти.

Антикоагулянти.

Є відомості про придушення антикоагулянтного впливу речовин аценокумарол і варфарин при комбінуванні з азатіоприном. Це може зажадати прийому антикоагулянтів в більш високих дозах. У зв'язку з цим при поєднанні даних ЛС потрібно ретельно відстежувати показання коагуляційних проб.

Умови зберігання

Імуран міститься недоступним для дітей, при температурі, яка не перевищує позначку 25 ° С.

[12], [13]

Особливі вказівки

Відгуки

Імуран має досить неоднозначні відгуки. Є пацієнти, які брали ліки для усунення хвороб аутоімунного походження, і були повністю задоволені ефектом, наданим ліками. Також вони відзначали відсутність важких негативних реакцій (в порівнянні з використанням гормональних засобів). Але існує також і інша група пацієнтів, яким препарат не допоміг зовсім, в зв'язку з чим вони перейшли до використання інших ЛЗ.

Необхідно відзначити, що імуран показаний для усунення досить серйозних захворювань, тому призначати його може виключно кваліфікований фахівець, який має досвід лікування подібних порушень. У зв'язку з цим, самолікуванням з використанням цього засобу заборонено займатися категорично. Перед призначенням ЛЗ потрібно пройти комплексне обстеження, за результатами якого лікар визначить доцільність застосування цього препарату.

[14]

Термін придатності

Імуран дозволяється використовувати в період 5-ти років з моменту випуску медикаментозного препарату.

[15], [16]