Імуран

Імуран – це імунодепресантний препарат з активним інгредієнтом азатіоприном.

[ 1 ]

Показання до застосування Імурана

Його використовують у поєднанні з кортикостероїдами або іншими препаратами з імуносупресивною дією – як засіб, що запобігає розвитку відторгнення в організмі після трансплантації окремих органів (серця, нирок або печінки), а крім того – для зменшення потреби в присутності кортикостероїдів в організмі після трансплантації нирки.

Як монотерапевтичний препарат або в комбінації з ГКС чи іншими ліками, його часто використовують для лікування таких захворювань:

• ревматоїдний артрит у важкій формі;
• СКВ;
• поліміозит з дерматоміозитом;
• активний аутоімунний гепатит у хронічній стадії розвитку;
• вульгарна пухирчатка;
• вузликовий поліартеріїт;
• гемолітична форма анемії аутоімунного походження;
• рефрактерна хронічна ІТП;
• розсіяний склероз у рецидивуючій формі.

Форма випуску

Випускається в таблетках, у кількості 25 штук всередині блістерної упаковки. Усередині коробки знаходиться 4 блістерні пластини.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинаміка

Азатіоприн є похідним 6-МП, який не має активності, але діє як антагоніст пурину, і для процесу імуносупресії йому необхідне всмоктування через клітини та подальший внутрішньоклітинний анаболізм з утворенням елементів NTG в цьому процесі. Ці компоненти, разом з іншими продуктами розпаду (наприклад, рибонуклеотидами 6-МП), пригнічують de novo зв'язування пурину, а також взаємне перетворення пуринових нуклеотидів. Крім того, NTG включаються до складу нуклеїнових кислот, що сприяє посиленню імуносупресивних властивостей таблеток.

Інші можливі механізми дії включають пригнічення більшості біосинтетичних шляхів у нуклеїнових кислотах, що призводить до затримки проліферації клітин (тих клітин, які беруть участь в ампліфікації та визначенні імунних відповідей).

З огляду на такий механізм дії, лікарський ефект від прийому таблеток розвивається через кілька тижнів або навіть місяців.

Не вдалося остаточно визначити, як діє метилнітроімідазол (продукт розпаду азатіоприну, а не 6-МП). Але в деяких системах він має сильніший вплив на активність речовини азатіоприну, ніж елемент 6-МП.

[ 4 ]

Фармакокінетика

Рівні 6-МП та азатіоприну у плазмі крові не мають чіткої кореляції з ефективністю або токсичністю препарату.

Поглинання.

Азатіоприн абсорбується варіабельно та неповністю. Середня біодоступність елемента 6-МП при прийомі 50 мг препарату становить 47% (діапазон 27-80%). Об'єм абсорбції рівномірний по всьому шлунково-кишковому тракту (це включає шлунок зі сліпою кишкою та тонку кишку). Однак об'єм абсорбції 6-МП після прийому азатіоприну є варіабельним, тому він може відрізнятися в різних місцях абсорбції. У цьому випадку абсорбція буде найвищою в тонкій кишці, помірною - у шлунку та найнижчою - у сліпій кишці.

Хоча під час застосування азатіоприну не проводилося жодних тестів на взаємодію з їжею, були проведені дослідження фармакокінетичних параметрів 6-МП, пов'язаних з азатіоприном. Середня відносна біодоступність елемента 6-МП знижується приблизно на 26% після вживання молока або їжі порівняно з відсутністю їжі вночі. Нестабільність елемента 6-МП у молоці зумовлена ксантиноксидазою (розпад 30% відбувається протягом півгодини). Таблетки слід приймати щонайменше за 60 хвилин до або через 3 години після вживання молока/їжі.

Розподіл.

Рівноважне значення об'єму розподілу препарату невідоме. Його середнє рівноважне значення (± ймовірність стандартного відхилення) для елемента 6-МП становить 0,9±0,8 л/кг, хоча це значення може бути заниженим, оскільки компонент 6-МП розподіляється не виключно в печінці, а й по всьому організму.

При пероральному прийомі препарату або внутрішньовенному введенні концентрації компонента 6-МП у спинномозковій рідині досить низькі або навіть незначні.

Метаболічні процеси.

Азатіоприн швидко розщеплюється субстанцією GST in vivo, перетворюючись на 6-MP та метилнітроімідазол. Елемент 6-MP швидко проникає через клітинну мембрану та, проходячи далі багаторівневими шляхами, піддається екстенсивному метаболізму з перетворенням на активні та неактивні продукти розпаду (слід зазначити, що жоден окремий фермент не вважається переважним). Через складний метаболізм, пригнічення одного ферменту не може пояснити всі існуючі випадки слабких ефектів або сильної мієлосупресії.

Найчастіше ферментами, відповідальними за метаболізм речовини 6-МП або її наступних продуктів розпаду, є: ТПМТ з ксантиноксидазою, а також ГПРТ та ІМПДГ. Іншими ферментами, що беруть участь у процесах утворення активних та неактивних продуктів розпаду, є ГМПС, що сприяє утворенню НТГ, а також ІТФаза.

Компонент азатіоприн також метаболізується альдегідоксидазою з утворенням одиниці 8-гідроксиазатіоприну, яка може мати лікарську активність. Однак існує багато неактивних продуктів розпаду, що утворюються іншими шляхами.

Існують дані, що поліморфізм генів (гени, що кодують різні ферментні системи, що беруть участь у метаболізмі активної речовини препарату) може передбачати побічні ефекти від застосування таблеток.

Екскреція.

Після введення 100 мг ^35S -азатіоприну приблизно 50% радіоактивності виводилося з сечею, а ще 12% – з калом через 24 години. У сечі основним компонентом часто є неактивний окислений продукт розпаду тіоурової кислоти. Менше 2% речовини виводиться з сечею у вигляді 6-МП або азатіоприну. Азатіоприн має високу швидкість виведення, загальний кліренс у добровольців перевищує 3 л/хв. Даних щодо ниркового кліренсу або періоду напіввиведення компонента немає. Нирковий кліренс та період напіввиведення 6-МП становлять 191 мл/хв/м2 ^та 0,9 години відповідно.

[ 5 ], [ 6 ]

Спосіб застосування та дози

Таблетки приймають щонайменше за 20 хвилин до їди або через 3 години (це також включає вживання молока).

Дозування для дорослих у разі трансплантації органів.

З урахуванням режиму імуносупресії, у перший день терапії дозволяється приймати до 5 мг/кг на добу у 2-3 прийоми. Підтримуюча доза становить 1-4 мг/кг/добу та призначається з урахуванням гематологічної толерантності організму, а також клінічної картини стану пацієнта.

Результати випробувань показують, що лікування препаратом Імурану має бути тривалим, без будь-яких конкретних часових рамок, навіть при прийомі препарату в малих дозах, оскільки існує ризик відторгнення пересадженого органу.

Розміри дозування для лікування розсіяного склерозу.

При інтермітуючому розсіяному склерозі (рецидивуючий тип) рекомендується приймати 2-3 мг/кг/добу у 2-3 прийоми. Для ефективності лікування може знадобитися прийом препарату більше 12 місяців. Почати спостереження за прогресуванням патології можна після 2 років терапевтичного курсу.

Розміри дозування при інших патологіях.

Стандартна початкова доза становить 1-3 мг/кг/день, але її слід коригувати залежно від клінічної відповіді (яка настає після кількох тижнів або місяців терапії) та гематологічної толерантності.

Після розвитку лікарського ефекту необхідно зменшити підтримуючу дозу до мінімальних підтримуючих величин. Якщо після 3 місяців курсу покращення не настає, необхідно вирішити питання про доцільність застосування препарату.

Підтримуюча доза препарату становить 1-3 мг/кг/добу. Більш точна доза залежить від індивідуальної реакції пацієнта, а також його стану та гематологічної толерантності.

Діти.

Дозування для дітей для запобігання відторгненню після трансплантації органів нічим не відрізняється від дозування для дорослих.

[ 9 ]

Використання Імурана під час вагітності

При трансплантації нирок у людей з нирковою недостатністю, у поєднанні з Імураном, спостерігається підвищення фертильності як у жінок, так і у чоловіків.

Заборонено призначати таблетки вагітним жінкам без попередньої оцінки співвідношення користі/ризику їх застосування.

Немає однозначної інформації щодо тератогенності препарату для людини. Випробування на тваринах показують, що застосування препарату під час органогенезу спричиняє розвиток вроджених аномалій різного ступеня тяжкості. Як і у випадку прийому інших цитотоксичних препаратів, у період застосування препарату одним із статевих партнерів обидва повинні використовувати якісні контрацептиви.

Є повідомлення про передчасні пологи та народження дітей з низькою вагою при народженні, коли жінка приймала препарат під час вагітності, особливо в поєднанні з глюкокортикостероїдами. Крім того, є повідомлення про викидні після застосування Імурану матір'ю або батьком.

Також було виявлено значний перехід активного компонента з продуктами його розпаду від матері до дитини через плаценту.

У деяких немовлят, матері яких застосовували препарат під час вагітності, розвинулися тромбоцитопенія та лейкопенія. Тому необхідно ретельно контролювати показники крові вагітних жінок.

По можливості, слід уникати прийому таблеток під час вагітності, оскільки препарат може негативно впливати на плід. Також заборонено призначати його вагітним жінкам, які страждають на ревматоїдний артрит. Приймаючи рішення про прийом препарату під час вагітності або у разі зачаття вже під час терапії, необхідно негайно попередити пацієнтку про високу ймовірність ризику для дитини.

Матері, що годують грудьми, повинні знати, що після прийому ліків елемент 6-МП проникає в материнське молоко. Тому рекомендується припинити грудне вигодовування під час прийому ліків.

Протипоказання

До протипоказань належать: гіперчутливість до 6-МП, а також азатіоприну та інших компонентів препарату. Препарат також не слід призначати дітям, які страждають на розсіяний склероз.

[ 7 ]

Побічна дія Імурана

Прийом таблеток може спровокувати розвиток певних побічних ефектів:

• ускладнення інвазивного або інфекційного типу: часто у людей після трансплантації органів, які лікуються Імураном у поєднанні з іншими імуносупресантами, розвиваються інфекції грибкового, вірусного або бактеріального походження. Іноді підвищується чутливість пацієнтів до бактерій та вірусів з грибками (сюди входять тяжкі інфекції та атипові розлади, спричинені вірусом вітряної віспи, оперізувального герпесу та іншими інфекційними штамами). Поодинці відзначалася субкортикальна енцефалопатія прогресуючого типу, пов'язана з вірусом JC;
• Злоякісні та доброякісні пухлини (включаючи поліпи з кістами): Рідко виникають пухлини, включаючи меланому (та інші види раку шкіри), НХЛ, саркоми (включаючи Капоші та інші види), рак шийки матки, а також гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодисплазію. Ймовірність розвитку НХЛ та інших злоякісних пухлин (головним чином раку шкіри), раку шийки матки або саркоми зростає у людей, які отримують імуносупресанти, особливо після трансплантації органів. Тому лікування слід проводити в мінімальних ефективних дозах. Підвищена ймовірність розвитку НХЛ у людей з ревматоїдним артритом, які приймають імуносупресанти, найімовірніше, пов'язана з самим захворюванням;
• Лімфа та системний кровообіг: часто спостерігається лейкопенія або пригнічення функції кісткового мозку. Досить часто розвивається тромбоцитопенія. Іноді розвивається анемія. Панцитопенія, мегалобластна або апластична анемія, а також агранулоцитоз та еритроїдна гіпоплазія трапляються рідко. Ці порушення особливо характерні для осіб зі схильністю до розвитку мієлотоксичності – наприклад, у людей з дефіцитом елемента TPMT, а крім того з нирковою/печінковою недостатністю. Крім того, такі порушення можуть розвиватися у тих, хто при поєднанні з алопуринолом не зменшував дозування Імурану. Під час лікування також виявлялося піддається лікуванню збільшення об'єму еритроцитів (залежно від дози) та збільшення вмісту гемоглобіну всередині еритроцитів. Водночас відзначалися мегалобластні зміни функції кісткового мозку, хоча тяжкі порушення розвиваються досить рідко;
• Імунні порушення: іноді виникають реакції непереносимості. ТЕН або синдром Стівенса-Джонсона проявляються ізольовано. Періодично прийом таблеток викликає розвиток окремих клінічних проявів, що є симптомами гіперчутливості. Серед них блювота, озноб, запаморочення, діарея, відчуття загального нездужання, нудота, висип, лихоманка, васкуліт з екзантемою, а також артралгія з міалгією, функціональні ниркові/печінкові розлади, зниження артеріального тиску та холестаз. Досить часто після повторного застосування препарату ці побічні ефекти з'являлися знову. Нерідко негайне припинення прийому препарату та (за необхідності) підтримуючі лікувальні заходи допомагали пацієнту одужати. При розвитку інших значних змін в організмі були поодинокі повідомлення про летальний випадок. Якщо у пацієнта розвивається непереносимість, необхідно ретельно оцінити доцільність продовження курсу лікування;
• ураження в області легень, а також грудини: епізодично відзначається розвиток виліковного пневмоніту;
• Ураження шлунково-кишкового тракту: часто виникає нудота (цього розладу можна уникнути, приймаючи ліки після їжі). Іноді розвивається панкреатит. Спорадично спостерігаються дивертикуліт або коліт, а також перфорація кишечника після трансплантації органів та сильна діарея у людей із запаленням кишечника;
• Гепатобіліарна дисфункція: іноді можуть виникати порушення функції печінки або холестаз, ймовірно, пов'язані з гіперчутливістю (якщо ці розлади виникають, стан зазвичай нормалізується після відміни препарату). Рідко розвивається ураження печінки, що загрожує життю (при хронічному прийомі препарату, особливо після трансплантації органів). Гістологічні дослідження показують пурпуру печінки, розширення синусоїдів, а також тромбоз і вузлову гіперплазію регенеративного типу. Були випадки, коли припинення прийому Імурану викликало тимчасове або стабільне покращення гістологічних проявів у печінці. Гепатотоксичні властивості проявляються у вигляді підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази та сироваткових трансаміназ;
• пошкодження підшкірного шару та шкіри: зрідка з'являється алопеція. Часто таке порушення зникало самостійно, навіть при продовженні лікування. Не вдалося знайти 100% зв'язку між застосуванням препаратів та розвитком алопеції;
• інші розлади та прояви: розвиток аритмії, менінгіту, виникнення головного болю або парестезії, виникнення висипань на губах та в роті, загострення таких захворювань, як дерматоміозит або міастенія гравіс, а також розлади смакових або нюхових рецепторів.

[ 8 ]

Передозування

Серед проявів передозування: виникнення виразок усередині горла, а також кровотечі з синцями та інфекціями – це основні ознаки інтоксикації препаратом, що розвиваються через пригнічення функції кісткового мозку. Максимальний ефект настає через 9-14 днів. Такі симптоми частіше виникають при хронічному отруєнні, ніж внаслідок гострого отруєння. Є інформація про потерпілого, який прийняв одноразову дозу 7,5 г препарату. Результатом стало негайне блювання з нудотою та діареєю. Потім розвинулися лейкопенія та порушення функції печінки. Під час одужання ускладнень не виникло.

Оскільки препарат не має антидоту, необхідно ретельно контролювати показники крові, а також проводити загальні підтримуючі процедури. Такі активні заходи, як застосування активованого вугілля, можуть бути неефективними, якщо їх не вжити протягом 1 години після отруєння.

Підтримуюче лікування проводиться відповідно до стану потерпілого та національних рекомендацій щодо терапії у випадках інтоксикації.

Немає інформації про ефективність діалізу в лікуванні отруєння лікарськими засобами, але відомо, що азатіоприн частково діалізується.

[ 10 ], [ 11 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Вакцини.

Імуносупресивні властивості препарату можуть мати нетиповий та потенційно негативний вплив на активність живих вакцин, тому вакцинація людей, які лікуються Імураном, заборонена.

Може виникнути легка реакція на неживі вакцини – це було відзначено з вакциною проти гепатиту В, коли її вводили людям, які отримували комбінацію препарату та кортикостероїдів.

Результати невеликого клінічного дослідження показали, що при прийомі стандартних лікарських доз препарату не спостерігається порушення реакції організму на ін'єкцію полівалентної пневмококової вакцини (на основі оцінки середніх значень специфічних антитіл антикапсулярного типу).

Комбінації препарату з іншими ліками.

Рибавірин.

Рибавірин пригнічує фермент IMPDH, що призводить до зменшення кількості виробленого активного 6-TGN. Під час спільного застосування Імурану з цим препаратом спостерігався розвиток тяжкої мієлосупресії. Тому поєднання цих препаратів заборонено.

Мієлосупресанти з цитостатиками.

Рекомендується намагатися уникати одночасного застосування препаратів з препаратами, що мають мієлосупресивні властивості (наприклад, пеніциламін), а також з цитостатиками. Є інформація про розвиток тяжких гематологічних порушень при застосуванні препарату з ко-тримоксазолом.

Також є дані про можливе виникнення гематологічних відхилень під час одночасного застосування азатіоприну з інгібіторами АПФ.

Також можна очікувати посилення мієлосупресивних властивостей індометацину циметидином у разі спільного застосування з Імураном.

Алопуринол з тіопуринолом та оксипуринолом.

Активність ксантиноксидази пригнічується вищезазначеними речовинами, що призводить до зниження ступеня перетворення біоактивної 6-тіоінозинової кислоти в 6-тіоуринову кислоту, яка не має біологічної активності. Тому при поєднанні вищезазначених препаратів з азатіоприном або 6-МП дозування останнього слід зменшити на 25%.

Аміносаліцилати.

Існують дані, що похідні аміносаліцилату in vitro, а також in vivo (такі як меслазин з олсалазином або сульфосалазином), пригнічують фермент TPMT. Через це при поєднанні з цими компонентами необхідно враховувати можливу необхідність зниження дози Імурану.

Метотрексат.

Пероральне застосування 20 мг/м2 ^{збільшило} середній рівень 6-МП у сечі приблизно на 31%, а внутрішньовенне введення метотрексату в дозі 2 або 5 г/м2 ^{збільшило} ці значення на 69% та 93% відповідно. Тому при застосуванні азатіоприну в комбінації з метотрексатом у високих дозах необхідно коригувати дозування препарату для підтримки необхідної кількості лейкоцитів у крові.

Вплив препарату на інші ліки.

Антикоагулянти.

Є інформація про пригнічення антикоагулянтного ефекту аценокумаролу та варфарину при їх поєднанні з азатіоприном. Це може вимагати прийому антикоагулянтів у вищих дозах. У зв'язку з цим при поєднанні цих препаратів необхідно ретельно контролювати показники коагуляційних тестів.

Умови зберігання

Імуран зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Особливі вказівки

Відгуки

Імуран має досить неоднозначні відгуки. Є пацієнти, які приймали препарат для усунення аутоімунних захворювань і були повністю задоволені ефектом препарату. Вони також відзначали відсутність важких негативних реакцій (у порівнянні із застосуванням гормональних засобів). Але є й інша група пацієнтів, яким препарат взагалі не допоміг, в результаті чого вони перейшли на використання інших ліків.

Слід зазначити, що Імуран показаний для лікування досить серйозних захворювань, тому його може призначити лише кваліфікований спеціаліст з досвідом лікування таких розладів. У зв'язку з цим самолікування з використанням цього препарату суворо заборонено. Перед призначенням препарату необхідно пройти комплексне обстеження, за результатами якого лікар визначить доцільність використання цього препарату.

[ 14 ]

Термін придатності

Імуран дозволено використовувати протягом 5 років з дати випуску препарату.

[ 15 ], [ 16 ]