Левіцитам

Левіцитам є протисудомним засобом.

[ 1 ]

Показання до застосування Левіцитама

Застосовується для усунення наступних розладів (як монотерапія): судом парціального характеру та вторинної форми генералізації (або без неї) у підлітків від 16 років та дорослих, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Його також використовують у комплексному лікуванні таких захворювань:

• парціальні судоми, з вторинною генералізацією або без неї, у дітей старше 6 років та дорослих, які страждають на епілепсію;
• міоклонічні судоми у підлітків старше 12 років та дорослих, які страждають на синдром Янца;
• генералізовані судоми (тоніко-клонічного типу) первинного характеру у підлітків від 12 років та дорослих, які страждають на ІГЕ.

Форма випуску

Продукт випускається у таблетках по 0,25 та 0,5 г. У блістерній упаковці знаходиться 10 таблеток. У коробці є 3 або 6 таких упаковок.

Фармакодинаміка

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер елемента α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетамід), і відрізняється за своїм хімічним складом від інших відомих протисудомних засобів. Схема дії леветирацетаму ще недостатньо вивчена, але вже виявлено, що вона відрізняється від типу терапевтичної дії інших відомих протисудомних засобів. Проведені випробування in vitro та in vivo дозволяють припустити, що препарат не змінює основні параметри нервових клітин та стабільну нейротрансмісію.

Тести in vitro показали, що Левіцитам впливає на внутрішні нейрональні параметри Ca2+, частково пригнічуючи струм через Ca2+ канали (N-тип), а також зменшуючи об'єм вивільнення елемента Ca2+ з внутрішньонейронних депо. Водночас він частково нейтралізує пригнічення ГАМК-, а також гліцин-регульованого струму, спровоковане впливом β-карболінів та цинку. Крім того, тести in vitro показали, що препарат синтезувався специфічними ділянками всередині тканини мозку гризунів. Місцем синтезу є білок синаптичних везикул 2A, який бере участь у з'єднанні везикул та процесах вивільнення нейромедіаторів.

Спорідненість препарату та його аналогів до білка синаптичних везикул 2A узгоджується з силою їхньої протисудомної дії на мишачих моделях аудіогенної епілепсії. Ці дані свідчать про те, що взаємодія між препаратом та синаптичним везикулярним (2A) білком може певною мірою пояснити характер протисудомної дії препарату.

Елемент леветирацетам створює умови для захисту від судом у тварин у широкому діапазоні моделей судом, що мають парціальний, а також переважно генералізований характер, не провокуючи розвитку протисудомної дії. Основний продукт метаболізму не має лікарської активності.

Ефект препарату був підтверджений щодо генералізованих та фокальних епілептичних нападів (епілептиформних ознак або фотопароксизмальних явищ).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокінетика

Поглинання.

Після перорального застосування речовина швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Розмір порції препарату та час прийому їжі не впливають на ступінь абсорбції. Рівень біодоступності становить приблизно 100%. Пікові рівні у плазмі спостерігаються через 1,3 години після перорального прийому 1 г препарату. При одноразовому прийомі цей показник становить 31 мкг/мл, а при дворазовому застосуванні на день – 43 мкг/мл. Рівноважних значень препарат досягає через 2 дні при дворазовому застосуванні Левіцитаму на день.

Процеси розподілу.

Немає інформації щодо розподілу препарату в тканинах організму людини. Синтез активної речовини та її основного продукту метаболізму з білками плазми становить 10%. Об'єм розподілу речовини становить близько 0,5-0,7 л/кг, і цей показник приблизно дорівнює загальному об'єму рідини в організмі.

Метаболічні процеси.

Леветирацетам зазнає лише незначного метаболізму в організмі людини. Його основний шлях (24% прийнятої дози) – ферментативний гідроліз елементів ацетамідної групи. Утворення основного продукту метаболізму, який не має лікарської активності (ucb L057), здійснюється без участі печінкового гемопротеїну P450. Процес гідролізу елементів ацетамідної групи відбувається всередині великої кількості клітин, включаючи клітини крові.

Крім того, було відзначено два незначні продукти розпаду. Один утворюється внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (приблизно 1,6% частки), а другий — внаслідок розкриття цього кільця (приблизно 0,9% частки).

Інші невизначені елементи складають лише 0,6% порції.

Екскреція.

Період напіввиведення речовини з плазми крові у дорослих становить приблизно 7±1 година (цей показник не залежить від розміру дози та способу введення). Середні значення загального кліренсу становлять приблизно 0,96 мл/хвилину/кг.

95% препарату виводиться через нирки (близько 93% дози виводиться протягом 48 годин). Лише 0,3% дози виводиться з калом. Кумулятивне виведення речовини та основного продукту її розпаду з сечею становить 66% та 24% відповідно (протягом перших 48 годин).

Кліренс препарату (активного елемента та продукту метаболізму) у нирках становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно. Це свідчить про те, що речовина виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією, а основний продукт розпаду виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додаток до клубочкової фільтрації. Екскреція леветирацетаму пов'язана зі значеннями креатиніну (КК).

Пацієнти похилого віку.

У людей похилого віку період напіввиведення препарату подовжується на 40%, складаючи приблизно 10-11 годин – це пов'язано зі зниженням функції нирок у цій групі пацієнтів.

При порушенні функції нирок.

Видимий рівень загального кліренсу активної речовини препарату та його основного продукту метаболізму пов'язаний зі значеннями креатиніну (КК). Через це людям з тяжким або помірним порушенням функції нирок необхідно коригувати розмір підтримуючої дози препарату з урахуванням рівня КК.

У осіб з анурією на тлі термінальної фази захворювання нирок період напіввиведення препарату становить приблизно 25 та 3,1 години відповідно на етапі між процедурами діалізу та під час його проведення. Протягом 4-годинної процедури діалізу виводиться до 51% препарату.

При проблемах з функцією печінки.

У людей з легким або помірним порушенням функції печінки суттєвих змін у швидкості виведення препарату не спостерігається. У людей з тяжкою патологією швидкість виведення препарату знижується більш ніж на 50% (головним чином через зниження швидкості ниркового кліренсу).

Діти вікової категорії 4-12 років.

Коли дитина з епілепсією приймає разову дозу препарату (20 мг/кг), період напіввиведення активної речовини становить 6 годин. Видима швидкість кліренсу становить 1,43 мл/хвилину/кг.

При багаторазовому пероральному застосуванні (20-60 мг/кг/добу) леветирацетам швидко абсорбується. Фармакокінетичні значення препарату у дітей є лінійними. У діапазоні доз 20-60 мг/кг/добу препарат досягає своїх пікових значень через 30-60 хвилин. Період напіввиведення становить приблизно 5 годин. Загальна швидкість кліренсу становить приблизно 1,1 мл/хвилину/кг.

Спосіб застосування та дози

Ліки приймають перорально, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Добову дозу слід розділити на 2 рівні прийоми.

Монотерапія починається з дози 0,5 г/добу (0,25 г двічі на день). Через 2 тижні дозу можна збільшити до 1 г/добу (0,5 г двічі на день). Потім дозу можна збільшувати на 0,25 г двічі на день з 2-тижневими інтервалами, враховуючи клінічну картину. Не можна приймати більше 3 г препарату на день (1,5 г двічі на день).

Ад'ювантне лікування.

Як допоміжне лікування для дітей віком від 6 років та осіб з масою тіла менше 50 кг, препарат слід призначати, починаючи з дози 10 мг/кг двічі на день. Враховуючи ефект препарату та переносимість, дозу можна збільшити до 30 мг/кг двома дозами на день. Забороняється збільшувати або зменшувати дозу більш ніж на 10 мг/кг двічі на день протягом періоду менше 14 днів.

Рекомендується використовувати препарат у мінімально ефективних дозах. Лікар повинен підібрати оптимальну форму препарату, спосіб його введення та кількість застосувань, враховуючи вагу пацієнта та розмір порції.

Для підлітків старше 12 років (вагою понад 50 кг) та дорослих терапію починають з 1 г препарату на добу (0,5 г двічі на день). Враховуючи ефективність та переносимість препарату, добову дозу можна збільшити до максимуму 3 г/день (1,5 г двічі на день). Допускається коригування розміру порції на 0,5 г двічі на день з інтервалами 0,5-1 місяць.

Оскільки Левіцитам виводиться з організму через нирки, при призначенні його людям з нирковою недостатністю та пацієнтам літнього віку необхідно змінювати розмір дозування з урахуванням показників КК.

Враховуючи рівень креатиніну в сироватці крові, оптимальний рівень креатиніну креатинінкинази (КК) для чоловіків розраховується таким чином: рівень КК (мл/хвилину) = [140 мінус вік людини (у роках)], помножений на її вагу (кг), а потім поділений на отримане тут число: [72 помножений на рівень КК у сироватці крові (мг/дл)].

Рівень ШК у жінок розраховується шляхом множення отриманого показника на коефіцієнт 0,85.

Далі показник КК коригується відповідно до площі поверхні тіла (значення ПЛТ). Це слід робити за такою схемою: рівень КК (мл/хвилину/1,73 м2 ⁾ = показник КК (мл/хвилину)/ПЛТ пацієнта (м2 ⁾ (x1,73).

Режим дозування для людей з нирковою недостатністю та для дітей вагою понад 50 кг:

• нормальна функція нирок: якщо рівень креатиніну >80 (мл/хвилину/1,73 м2 ⁾ – приймати 0,5-1,5 г препарату двічі на день;
• легка стадія розладу: при показнику КК в межах 50-79 мл/хвилину/1,73 м2 ^– приймати по 0,5-1 г препарату двічі на день;
• середня стадія розладу: при значеннях КК у межах 30-49 мл/хвилину/1,73 м2 ^– прийом 0,25-0,75 г препарату двічі на день;
• важка стадія розладу: при значенні КК <30 мл/хвилину/1,73 м2 ^– приймати 0,25-0,5 г препарату двічі на день;
• особи, які перебувають на діалізі (термінальна фаза) – у перший день слід прийняти насичуючу дозу 0,75 г, а потім препарат приймати один раз на день у дозуванні 0,5-1 г (після процедури діалізу слід прийняти додаткову дозу 0,25-0,5 г).

При розрахунку педіатричного дозування враховуються значення КК, розраховані за формулою Шварца: показник КК (мл/хвилину/1,73 м2 ⁾ = зріст (у сантиметрах), помножений на рівень КК у сироватці крові (кс/мг/дл).

Для дітей віком до 13 років, а також дівчаток-підлітків рівень ks=0,55; а для хлопчиків-підлітків – ks=0,7.

Схеми корекції дозування для дітей вагою менше 50 кг та з порушенням функції нирок:

• нормальна функція нирок: при рівні креатиніну креатиніну >80 мл/хвилину/1,73 м2 ^– прийом препарату в дозі 10-30 мг/кг двічі на день;
• легка форма розладу: при показнику КК в межах 50-79 мл/хвилину/1,73 м2 ^– застосовувати 10-20 мг/кг препарату двічі на день;
• середня стадія розладу: при рівні КК в межах 30-49 мл/хвилину/1,73 м2 ^– приймати 5-15 мг/кг препарату двічі на день;
• важка форма захворювання: при значеннях КК <30 мл/хвилину/1,73 м2 ^– приймати 5-10 мг/кг препарату двічі на день;
• Особи, які перебувають на діалізі (термінальна фаза) – приймати 10-20 мг/кг препарату один раз на добу. У цьому випадку в перший день терапії слід прийняти насичуючу дозу 15 мг/кг препарату, а після процедури діалізу додатково прийняти ще 5-10 мг/кг речовини.

У людей з тяжкими формами порушення функції печінки рівень креатиніну може неадекватно відображати ступінь ниркової недостатності. Через це людям зі значенням креатиніну <60 мл/хв/1,73 ^м2 необхідно зменшити добову підтримуючу порцію на 50%.

У літніх пацієнтів з нирковою недостатністю дозування слід коригувати з урахуванням показників креатиніну (КК).

[ 11 ]

Використання Левіцитама під час вагітності

Дані, отримані на тваринах, вказують на репродуктивну токсичність леветирацетаму. Аналіз даних приблизно 1000 вагітних жінок, які застосовували препарат як монотерапію у першому триместрі, не підтвердив значного збільшення ризику тяжких вад розвитку, але його не можна повністю виключити.

Одночасне застосування кількох протисудомних препаратів підвищує ризик розвитку вад плода (порівняно з монотерапією).

Заборонено призначати Левіцитам вагітним жінкам, крім випадків, коли його застосування необхідно за суворими показаннями, оскільки необхідно враховувати, що перерви в протисудомному лікуванні можуть погіршити стан пацієнтки, що зашкодить як їй, так і плоду.

Леветирацетам не слід призначати жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Як і у випадку з іншими протисудомними засобами, фізіологічні зміни, що відбуваються під час вагітності, можуть змінювати параметри препарату. Найбільш помітне зниження параметрів препарату може спостерігатися у третьому триместрі (приблизно до 60% від рівня до вагітності).

Препарат виділяється з грудним молоком, тому заборонено призначати його жінкам, що годують груддю. Якщо його застосування необхідно, слід оцінити ризики та користь такої терапії, а також важливість грудного вигодовування для дитини.

Протипоказання

Протипоказано застосовувати при наявності непереносимості леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також інших лікарських елементів.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Побічна дія Левіцитама

Прийом препарату може спричинити такі побічні ефекти:

• Порушення функції ЦНС: часто розвиваються головний біль та сонливість. Досить поширеними є судоми, запаморочення, тремор, млявість та порушення рівноваги. Іноді виникають дефіцит уваги, втрата пам'яті, сплутаність свідомості, амнезія, парестезія та проблеми з координацією/атаксія. Зрідка виникають дискінезія або гіперкінезія, а також хореоатетоз;
• Психічні розлади: часто спостерігається відчуття агресії, дратівливості, ворожості або тривоги, а також безсоння та депресія. Іноді спостерігаються психотичні розлади, почуття гніву або збудження, галюцинації, панічні атаки, перепади настрою, аномальна поведінка, емоційна лабільність, а також суїцидальні думки та спроби. Рідко розвивається розлад особистості, з'являються аномальні думки, відбувається самогубство;
• проблеми з травною діяльністю: часто виникають діарея, біль у животі, блювота, диспепсичні явища та нудота. Зрідка виникає панкреатит;
• Ураження печінки та жовчовивідних шляхів: зрідка розвивається гепатит або печінкова недостатність. Препарат також впливає на показники функції печінки;
• метаболічні порушення: часто спостерігається анорексія (ймовірність розвитку зростає при поєднанні препаратів з топіраматом). Іноді спостерігається збільшення або зменшення ваги. Зрідка розвивається гіпонатріємія;
• порушення слухової функції та вестибулярного апарату: часто виникає запаморочення;
• проблеми з органами зору: іноді спостерігається втрата чіткості зору або з'являється диплопія;
• порушення функції сполучних тканин і скелетних м'язів: іноді з'являється м'язова слабкість або міалгія;
• Інфекції, рани та ускладнення: іноді трапляються випадкові травми;
• інфекційні або інвазивні ураження: часто розвивається назофарингіт. Зрідка з'являються захворювання, спричинені інфекціями;
• розлади дихання: часто спостерігається кашель;
• імунні порушення: можуть виникнути симптоми алергії на леветирацетам або додаткові компоненти препарату. Рідко розвивається реакція на препарат з еозинофілією та синдромом гіперчутливості до препарату (DRESS-синдром);
• проблеми зі шкірою та підшкірними шарами: часто з'являються висипання. Іноді розвивається алопеція (у деяких випадках ця проблема минала після припинення прийому ліків), екзема або свербіж. Рідко відзначаються багатоформна еритема, ТЕН або синдром Стівенса-Джонсона;
• реакції з боку кровотворної системи: іноді розвивається лейкопенія або тромбоцитопенія. Рідко з'являються агранулоцитоз, нейтро- або панцитопенія (іноді з пригніченням функції кісткового мозку);
• системні розлади: часто виникає відчуття сильної втоми або астенії.

[ 10 ]

Передозування

Ознаки сп'яніння включають відчуття збудження, сплутаності свідомості, агресії або сонливості, а також коматозний стан та пригнічення дихальної функції.

Для усунення гострого отруєння слід викликати блювоту або провести промивання шлунка. Препарат не має антидоту. За необхідності в умовах стаціонару можна провести симптоматичні заходи, включаючи гемодіаліз (у цьому випадку виводиться до 60% активного елемента препарату та 74% його первинного продукту розпаду).

Взаємодія з іншими препаратами

Препарат не взаємодіє з іншими протисудомними засобами (такими як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал з вальпроєвою кислотою, а також примідон і габапентин з ламотриджином).

Можливо, що швидкість виведення препарату у дітей, які приймають протисудомні препарати, що містять ферменти, на 22% вища, але немає потреби коригувати дозування.

Леветирацетам у добовій дозі 1 г не змінює фармакокінетичних властивостей пероральних контрацептивів (етинілестрадіол з левоноргестрелом); ендокринні показники (рівень прогестерону з лютеїнізуючим гормоном) також не змінюються.

Добова доза 2 г леветирацетаму не впливає на фармакокінетичні параметри варфарину з дигоксином. Параметри PT також залишаються на тому ж рівні. Варфарин з дигоксином та пероральними контрацептивами також не впливають на фармакокінетичний профіль леветирацетаму.

Є інформація, що пробенецид (чотири рази на день у порції 0,5 г), блокуючи канальцеву секрецію всередині нирок, пригнічує кліренс основного продукту розпаду Левітану, що відбувається в них (але кліренс його активного елемента не змінюється). Але показники цього продукту метаболізму залишаються низькими. Існує думка, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також можуть знижувати кліренс продукту метаболізму всередині нирок.

Вплив препарату на пробенецид не вивчався, а вплив його на інші препарати з активною секрецією (такі як сульфаніламіди та НПЗЗ з метотрексатом) невідомий.

Немає інформації про вплив антацидів на абсорбцію Левітату. Ступінь його абсорбції не залежить від прийому їжі, хоча швидкість цього процесу знижується.

Немає інформації щодо взаємодії препарату з алкогольними напоями.

[ 12 ], [ 13 ]

Умови зберігання

Левіцитам слід зберігати у недоступному для дітей місці. Температурні показники – максимум 25°C.

[ 14 ]

Термін придатності

Левіцитам можна використовувати протягом 3 років з дати випуску препарату.

Застосування для дітей

Таблетки заборонено призначати дітям віком до 6 років. Ця категорія пацієнтів, а також ті, чия вага не досягає 25 кг, повинні приймати Левіцитам у формі розчину для перорального застосування (доза 100 мг/мл).

Ефективність та безпека призначення ліків особам віком до 16 років не вивчалися.

Аналоги

Аналогами препарату є такі препарати: Леветирацетам-Тева та Леветирацетам Люпин, а також Нормег, Кеппра та Тірамакс.