Лікарські препарати та печінку

Взаємодія між лікарськими препаратами і печінкою можна розділити на три аспекти:

1. вплив захворювання печінки на метаболізм лікарських препаратів,
2. токсичний вплив лікарських препаратів на печінку та
3. метаболізм лікарських препаратів в печінці. Кількість можливих взаємодій величезна.

[1], [2], [3], [4]

Вплив захворювання печінки на метаболізм лікарських препаратів

Захворювання печінки можуть комплексно впливати на виведення, біотрансформацію та фармакокінетику лікарських речовин. У цих ефектах беруть участь різноманітні патогенетичні фактори: всмоктування в кишечнику, зв'язування з білками плазми крові, коефіцієнт виведення печінкою, внутрішньопечінковий кровотік і портосистемного шунтування, виділення жовчі, гепатоентеральная циркуляція і нирковий кліренс. Кінцевий результат дії лікарського препарату непередбачуваний і не корелює з характером ураження печінки, його вагою або результатами печінкових лабораторних тестів. Таким чином, не існує загальних правил, що регламентують зміна дозування препаратів у пацієнтів із захворюваннями печінки.

Клінічний ефект може змінюватися незалежно від біодоступності лікарського речовини, особливо при хронічному захворюванні печінки; наприклад, чутливість головного мозку до опіатів і седативним засобам часто посилюється у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки; так, досить низькі дози цих препаратів можуть прискорити розвиток енцефалопатії у пацієнтів з цирозом. Механізм цього ефекту може бути викликаний змінами рецепторів до лікарських препаратів в головному мозку.

Ураження печінки, викликане лікарськими препаратами

В основі уражень печінки, викликаних лікарськими препаратами, лежать різні механізми, складні і часто недостатньо ясні. Деякі лікарські засоби надають токсично, при їх застосуванні токсичні ефекти виникають часто, їх дія починається протягом декількох годин після прийому і залежить від дози. Інші препарати рідко призводять до порушень, і тільки у сприйнятливих людей; як правило, ураження печінки настає протягом декількох тижнів після прийому препарату, але іноді може бути відстрочено на кілька місяців. Ці ураження не залежать від дозування. Такі реакції рідко мають характер алергічних; більш точно вони відповідають явищу ідіосинкразії. Різниця між прямою токсичністю і ідіосинкразією може бути не завжди ясним; наприклад, деякі препарати, токсична дія яких спочатку пов'язують з підвищеною чутливістю, можуть пошкоджувати мембрани клітин за рахунок прямого токсичної дії проміжних метаболітів.

Незважаючи на те що в даний час немає ніякої системи класифікації уражень печінки, викликаних лікарськими препаратами, можна виділити гострі реакції (гепатоцелюлярний некроз), холестаз (із запаленням або без) і змішані реакції. Деякі препарати можуть викликати хронічне ураження, яке в окремих випадках призводить до пухлинного росту.

Часті реакції гепатотоксичних препаратів

Препарат	Реакція
Парацетамол	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність; хронічна токсичність
Аллопуринол	Різноманітні гострі реакції
Гриб біла поганка (Amanita)	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність
Аміносаліцилова кислота	Різноманітні гострі реакції
Аміодарон	Хронічна токсичність
Антибіотики	Різноманітні гострі реакції
Протипухлинні препарати	Змішані гострі реакції
Похідні миш'яку	Хронічна токсичність
Аспірин	Різноманітні гострі реакції
С-17-алкілірованние стероїди	Гострий холестаз, стероїдний тип
Хлорампропамід	Гострий холестаз, фенотіазинового тип
Диклофенак	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність
Еритроміцину естолат	Гострий холестаз, фенотіазинового тип
Галотан (засіб для наркозу)	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність
Печінкові протипухлинні для внутрішньоартеріального введення	Хронічна токсичність
Інгібітори ГМГКоА редуктази	Різноманітні гострі реакції
Гідрокарбонати	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність
Індометацин	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність
Залізо	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність
Ізоніазид	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність; хронічна токсичність
Метотрексат	Хронічна токсичність
Метилдопа	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність; хронічна токсичність
Метилестерон	Гострий холестаз, стероїдний тип
Інгібітори моноаміноксидази	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність; хронічна токсичність
Нікотинова кислота	Хронічна токсичність
Нітрофурантоїн	Хронічна токсичність
Фенотіазини (наприклад, хлорпромазин)	Гострий холестаз, фенотіазинового тип; хронічна токсичність
Фенілбутазон	Гострий холестаз, фенотіазинового тип
Фенітоїн	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність
Фосфор	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність
Пропілтіоурацил	Гостра ідіосінкразіческая гепатоцеллюлярная токсичність
Хінідин	Змішані гострі реакції
Сульфонамиды	Змішані гострі реакції
Тетрациклін, високі дози в / в	Гостра пряма гепатоцеллюлярная токсичність
Трициклічніантидепресанти	Гострий холестаз, фенотіазинового тип
Вальпроат	Різноманітні гострі реакції
Вітамін А	Хронічна токсичність
Оральні контрацептиви	Гострий холестаз, стероїдний тип

Гепатоцеллюлярный некроз

За механізмом розвитку гепатоцелюлярний некроз може бути пов'язаний з прямим токсичною дією і ідіосинкразією, хоча ця різниця має дещо штучний характер. Основною ознакою є підвищення рівня амінотрансфераз, нерідко до вкрай високих значень. У пацієнтів з легким або помірним гепатоцелюлярним некрозом можуть розвиватися клінічні прояви гепатиту (наприклад, жовтяниця, нездужання). Важкий некроз може протікати по типу фульминантного гепатиту (наприклад, печінкова недостатність, портосистемная енцефалопатія).

Пряма токсичність. Більшість препаратів, що володіють прямим гепатотоксическим дією, викликають дозо-залежний некроз печінки; часто вражаються і інші органи (наприклад, нирки).

Пряме гепатотоксичне ураження при прийомі призначених препаратів може бути припинено або мінімізовано, якщо строго дотримуватися рекомендацій щодо максимальних доз препарату і стежити за станом пацієнта. Отруєння прямими гепатотоксинами (наприклад, парацетамол, препарати заліза, бліда поганка) часто призводить до гастроентериту протягом декількох годин. Однак ураження печінки може проявитися лише через 1-4 дня. Використання кокаїну іноді викликає гострий гепатоцелюлярний некроз - ймовірно, через розвиток гепатоцелюлярної ішемії.

Ідіосинкразія. Лікарські препарати можуть викликати гострий гепатоцелюлярний некроз, який навіть гістологічно важко диференціювати від вірусного гепатиту. Механізми його розвитку до кінця не ясні і, ймовірно, різні для різних препаратів. Найбільш повно вивчені ізоніазид і галотан.

Механізм розвитку рідкісного галотан-індукованого гепатиту неясний, але може включати утворення активних проміжних сполук, клітинну гіпоксію, перекисне окислення ліпідів і аутоімунне ураження. Фактори ризику включають ожиріння (можливо, через депонування метаболітів галотана в жировій тканині) і повторні наркоз за відносно короткі періоди часу. Гепатит зазвичай розвивається через кілька днів (до 2 тижнів) після застосування лікарського препарату, проявляється лихоманкою; Протягом гепатиту часто буває важким. Іноді спостерігається еозинофілія або висип на шкірі. Смертність досягає 20-40% у разі розвитку важкої жовтяниці, але вижили пацієнти зазвичай видужують повністю. Метоксифлуран і енфлуран - подібні до галотаном анестетики - можуть викликати такий же синдром.

Холестаз

Багато лікарські препарати викликають головним чином реакцію холестазу. Патогенез до кінця не вивчений, але, по крайней мере клінічно і гістологічно, виділяють дві форми холестазу - фенотіазинового і стероїдний типи. Діагностичне обстеження, як правило, включає неінвазивне інструментальне дослідження для виключення біліарної обструкції. Подальше дослідження (наприклад, магнітно-резонансна холангіопанкреатографія, ЕРХПГ, біопсія печінки) необхідно тільки при збереженні холестазу, незважаючи на скасування препарату.

Фенотіазинового тип холестазу є перипортальной запальною реакцією. Імунологічні механізми підтверджуються такими змінами, як періодична еозинофілія або інші прояви гіперчутливості, але також можливе токсичне ураження печінкових проток. Цей тип холестазу зустрічається приблизно у 1% пацієнтів, що приймають хлорпромазин, і більш рідко при використанні інших фенотіазинів. Холестаз протікає, як правило, гостро і супроводжується лихоманкою і високими рівнями амінотрансфераз і лужної фосфатази. Диференціальний діагноз холестазуі внепеченочной обструкції може бути утруднений, навіть на підставі біопсії печінки. Відміна препарату зазвичай призводить до повного вирішення процесу, хоча в окремих випадках можливе прогресування хронічного холестазу з фіброзом. Схожий за клінічними проявами холестаз викликають трициклічніантидепресанти, хлорпропамид, фенілбутазон, еритроміцину естолат і багато інших; проте можливість хронічного ураження печінки до кінця не встановлена.

Стероїдний тип холестазу є скоріше результатом посилення фізіологічного ефекту статевих гормонів на утворення жовчі, ніж імунологічної чутливості або цитотоксичної дії на клітинні мембрани. Можуть мати значення пошкодження вивідних проток, дисфункція микрофиламента, зміна плинності мембран і генетичні чинники. Гепатоцеллюлярное запалення може бути незначним або взагалі бути відсутнім. Захворюваність різна в різних країнах, в середньому становить 1-2% серед жінок, які приймають протизаплідні засоби. Характерно поступове безсимптомний початок розвитку холестазу. Підвищується рівень лужної фосфатази, але рівні амінотрансфераз зазвичай не дуже високі, а біопсія печінки демонструє тільки застій жовчі в центральних зонах з невеликим портальних або гепатоцелюлярним ураженням. У більшості випадків після відміни препарату настає повне зворотний розвиток холестазу, але можливо більш тривалий перебіг.

Холестаз при вагітності тісно пов'язаний з холестазом, викликаним стероїднимипрепаратами. У жінок з холестазом вагітності згодом може розвинутися холестаз при застосуванні пероральних контрацептивів і навпаки.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Різноманітні гострі реакції

Деякі препарати викликають змішані форми дисфункції печінки, грануломатозний реакції (наприклад, хінідин, алопуринол, сульфонаміди) або різні пошкодження печінки, які складно класифікувати. Інгібітори ГМГКоА редуктази (статини) викликають субклінічні підвищення рівня амінотрансфераз у 1-2% пацієнтів, хоча клінічно виражені ураження печінки зустрічаються рідко. Багато протипухлинні препарати також викликають пошкодження печінки; механізми ураження печінки різні.

[12], [13], [14], [15], [16],

Хронічні хвороби печінки

Певні препарати можуть викликати хронічне ураження печінки. Ізоніазид, метилдопа і нитрофурантоин можуть викликати хронічний гепатит. При відсутності фіброзу зазвичай відбувається зворотний розвиток. Захворювання може початися гостро або непомітно. Можливо прогресування з розвитком цирозу печінки. У рідкісних випадках зустрічається гістологічна картина, подібна хронічного гепатиту з склерозом, у пацієнтів, які тривалий час приймають парацетамол в низьких дозах, наприклад по 3 г на добу, хоча зазвичай використовуються більш високі дози. Люди, які зловживають алкоголем, більш схильні до хронічного ураження печінки, можливість якого слід мати на увазі при випадковому виявленні незвично високого рівня амінотрансфераз, особливо ACT (підвищення рідко перевищує 300 ME при наявності тільки алкогольного гепатиту). Аміодарон іноді викликає хронічне ураження печінки з тільцями Меллорі і гістологічними ознаками, що нагадують алкогольну хворобу печінки; в основі патогенезу лежить фосфоліпідоз клітинних мембран.

Синдром, подібний склерозуючого холангіту, може розвиватися при внутрішньоартеріальної печінкової хіміотерапії, особливо при застосуванні флоксуридину. У пацієнтів, які тривалий час отримують метотрексат (зазвичай при псоріазі або ревматоїдному артриті), може непомітно розвиватися прогресуючий фіброз печінки, особливо при зловживанні алкоголем або при щоденному прийомі препарату; функціональні печінкові тести часто неінформативні, і необхідна біопсія печінки. Хоча фіброз, викликаний метотрексатом, клінічно проявляється рідко, більшість авторів рекомендують біопсію печінки в разі, якщо загальна доза препарату досягає 1,5-2 г, і іноді після завершення лікування первинного захворювання. Фіброз печінки без цирозу, який може призводити до розвитку портальної гіпертензії, може бути наслідком використання препаратів, що містять миш'як, надмірних доз вітаміну А (наприклад, більше 15 000 ОД / добу протягом кількох місяців) або нікотинової кислоти. У багатьох тропічних і субтропічних країнах хронічні захворювання печінки і гепатоцелюлярна карцинома, як вважають, виникають через вживання харчових продуктів, що містять афлатоксини.

Крім виникнення холестазу, протизаплідні засоби можуть також іноді викликати утворення доброякісних аденом печінки; в дуже рідкісних випадках виникає гепатоцелюлярна карцинома. Аденоми протікають зазвичай субклинически, але можуть ускладнюватися раптовим внутрішньоочеревинному розривом і кровотечею, що вимагає екстреної лапаротомії. Більшість аденом протікають безсимптомно і діагностуються випадково при інструментальному обстеженні. Оскільки пероральніконтрацептиви викликають гиперкоагуляцию, вони збільшують ризик тромбозу печінкових вен (синдром Бадда-Кіарі). Використання цих препаратів також збільшує ризик утворення жовчних каменів, так як литогенность жовчі підвищується.

[17], [18], [19], [20]

Діагноз і лікування впливу лікарських препаратів на печінку

Гепатотоксичность, викликану лікарськими препаратами, можна припустити, якщо у пацієнта спостерігаються незвичайні клінічні прояви захворювання печінки (наприклад, змішані або атипові ознаки холестазу і гепатиту); при гепатиті або холестазі, якщо виключені основні причини; при лікуванні препаратом, що володіє відомою гепатотоксичностью, навіть при відсутності симптомів або ознак; або якщо при біопсії печінки виявлені гістологічні зміни, які вказують на лікарську етіологію. Розвиток гемолітичної жовтяниці, викликаної лікарським препаратом, може вказувати на гепатотоксичність, але в таких випадках спостерігається гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну при нормальних результатах інших функціональних печінкових тестів.

Ніякі діагностичні тести не можуть підтвердити, що ураження печінки викликано лікарським препаратом. Діагноз вимагає виключення інших можливих причин (наприклад, інструментальне обстеження для виключення біліарної обструкції при симптомах холестазу; серологічна діагностика при виявленні гепатиту) і тимчасової зв'язку між прийомом препарату і розвитком гепатотоксичності. Повторне виникнення клінічних проявів гепатотоксичності після відновлення прийому препарату є найголовнішим доказом, але через ризик важкого ураження печінки при підозрі на гепатотоксичність препарат зазвичай не призначається повторно. Іноді для виключення інших піддаються лікуванню станів необхідна біопсія. Якщо діагноз після обстеження залишається неясним, можна скасувати препарат, що сприятиме встановленню діагнозу і дасть терапевтичний ефект.

Для деяких лікарських препаратів, що мають прямий гепатотоксичностью (наприклад, парацетамолу), для оцінки ймовірності ураження печінки можна визначати концентрацію препарату в крові. Однак якщо тести проводяться не відразу, концентрація препарату може знизитися. Численні безрецептурні препарати рослинного походження викликають токсичне ураження печінки; у пацієнтів з ураженням печінки неясної етіології потрібно зібрати анамнез щодо вживання таких препаратів.

Лікування лікарського ураження печінки полягає головним чином в відміні препарату і заходи підтримуючої терапії.

[21], [22], [23], [24]