Лікування гломерулонефриту

Лікування гломерулонефриту ставить перед собою завдання:

• оцінити, наскільки великі активність і ймовірність прогресування нефриту і виправдовують вони ризик застосування тих чи інших терапевтичних впливів;
• домогтися зворотного розвитку ураження нирок (в ідеалі - повного одужання);
• зупинити прогресування нефриту або хоча б сповільнити темп наростання ниркової недостатності.

Етіологічне лікування гломерулонефриту

Зворотний розвиток ниркового ураження може бути досягнуто в першу чергу шляхом етіологічного підходу до лікування, однак таке лікування гломерулонефриту можливо лише у небагатьох хворих. Етіологічне лікування - це застосування антибіотиків при постстрептококковом нефриті і нефриті, пов'язаному з підгострим на інфекційний ендокардит; противірусних препаратів при вірус-асоційоване гломерулонефриті; специфічне лікування сифілітичного і малярійного, паратуберкулёзного нефриту зі звільненням від імунних комплексів і повним лікуванням; видалення пухлини при паранеопластіческой нефротичному синдромі; припинення прийому відповідного препарату, що викликав лікарський нефрит; стійке утримання при алкогольному нефриті, виняток аллергизирующих факторів при атопічному нефриті.

Можливість зворотного розвитку при своєчасному усуненні етіологічного фактора цілком реальна, про що свідчать наші спостереження за хворими нефритом, обумовленим підгострим на інфекційний ендокардит, Паранеопластіческая нефритом, паратуберкулёзним IgA-нефритом і ін.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенетичне лікування гломерулонефриту

Привести до зворотного розвитку гломерулонефриту, зупинити або сповільнити його прогресування може патогенетичне лікування гломерулонефриту, спрямовані на ті чи інші ланки патогенезу: імунні процеси, запалення, внутрисосудистую коагуляцію. Певною мірою до патогенетичної відноситься і антигіпертензивна терапія, а в окремих випадках - і діуретичний терапії.

Велика частина засобів патогенетической терапії нефриту ( глюкокортикоїди, цитостатики, в тому числі селективні, гепарин, плазмаферез) має широкий діапазон дії, втручається в гомеостатические процеси, нерідко викликає важкі ускладнення, що дозволяє називати їх методами «активної» або «агресивною» терапії нефриту. Призначення активної терапії показано на тих етапах нефриту, коли очевидна роль імунозапальних процесів або процесів внутрішньосудинної коагуляції в прогресуванні захворювання.

Комплексна оцінка клінічних проявів і морфологічної картини хвороби - оптимальний підхід до визначення ступеня активності процесу і вираженості нефросклероза.

Лікування гломерулонефриту полягає в наступному ::

• при високій активності гломерулонефриту, перш за все гломерулонефрит з нефротичним синдромом, імуносупресивної терапії необхідна. Лише при наявності протипоказань до активної терапії або неможливості її проведення з яких-небудь причин обмежуються симптоматичним лікуванням, а також призначенням інгібіторів АПФ і статинів;
• при вперше виникла нефротичному синдромі, особливо без гематурії і гіпертензії, показано лікування гломерулонефриту глюкокортикоїдами. При наступних рецидивах лікування починають з глюкокортикоїдів (якщо перший епізод лікування глюкокортикоїдами був ефективний), потім призначають цитостатики або циклоспорин;
• при прогресуючих формах нефриту (з швидким наростанням рівня креатиніну) призначають великі дози глюкокортикоїдів і цитостатиків всередину і / або у вигляді імпульсів;
• при латентному нефриті з протеїнурією> 1 г / сут показані інгібітори АПФ;
• щодо гематурической форм єдиної тактики немає (див. «Лікування IgA-нефропатії»).

В даний час для лікування нефриту застосовують такі групи ліків: глюкокортикоїди, цитостатики, інгібітори АПФ, антикоагулянти, антиагреганти, гіполіпідемічні препарати; в деяких ситуаціях велике значення має метод «механічної» імуносупресії - плазмаферез.

Глюкокортикоїди та лікування гломерулонефриту

Глюкокортикоїди протягом декількох десятиліть залишаються одним з основних засобів патогенетичної терапії нефриту.

Механізми дії

Глюкокортикоїди володіють одночасно і протизапальну, і імунодепресивноюдією, втручаючись, з одного боку, в функцію всіх запальних клітин і утворення гуморальних факторів запалення, а з іншого - в імунну відповідь, причому більше в клітинний, ніж в гуморальний.

Основними механізмами дії глюкокортикоїдів, що приводять до придушення запальної реакції та імунної відповіді, є:

• перерозподіл клітин запалення та імунної системи з кровотоку в інші органи імунної системи, що зменшує їх надходження у вогнище запалення і тим самим гальмує розвиток запальної реакції;
• придушення продукції багатьох медіаторів, що беруть участь в реалізації та персистенції імунної відповіді і запалення (цитокіни, метаболіти арахідонової кислоти, активні радикали кисню, протеолітичні ензими і т.д.), а також зниження чутливості до цих медіаторів запальних та імунних клітин (пригнічення синтезу мембранних рецепторів для цитокінів, підвищення продукції антагоністів рецепторів і т.д.).

Вплив на запальну реакцію

Глюкокортикоїди втручаються в усі стадії запальної відповіді. Ступінь протизапальної активності глюкокортикоїдів пов'язана з їх концентрацією в місцях запалення, тому залежить від дози і шляху введення.

Глюкокортикоїди порушують прилипання нейтрофілів до ендотелію капілярів, гальмують приплив макрофагів, впливають на їх функцію, блокують виділення цитокінів (IL-1, IL-6, ФНО-а і ін.), А також пригнічують продукцію макрофагами деяких протеолітичних ферментів (колагенази, еластази, активатора плазміногену); в той же час глюкокортикоїди гальмують протипухлинну і антимікробну активність макрофагів.

Крім того, при внутрішньовенному введенні у високих дозах глюкокортикоїди змінюють хімічну структуру базальної мембрани клубочків з подальшим зниженням протеїнурії.

Вплив на імунну відповідь

У людини глюкокортикоїди викликають минущу лимфопению, пригнічують уявлення макрофагами антигену Т-клітинам, активацію Т-лімфоцитів (за рахунок зниження продукції IL-2) - хелперних, супресорних та цитотоксичних субпопуляцій.

На відміну від Т-клітин В-клітини менш чутливі до глюкокортикоїдів. Вплив глюкокортикоїдів на продукцію антитіл залежить від дози: низькі не впливають на неї, високі ж можуть знижувати рівень імуноглобулінів (за рахунок придушення активності Т-хелперів).

При внутрішньовенному введенні у високих дозах глюкокортикоїди надають більш виражене дію на Т-клітини: придушення продукції ряду цитокінів, збільшують проникність базальної мембрани клубочків; зниження судинної проникності, викликаної імунними комплексами.

З клінічних позицій важливо пам'ятати: для придушення міграції лейкоцитів в місця запалення і клітинного імунної відповіді потрібні більш низькі дози глюкокортикоїдів, а для придушення функціональної активності лейкоцитів і гуморального імунітету - більш високі дози глюкокортикоїдів.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Показання до призначення глюкокортикоїдів при нефриті

Загальними показаннями для призначення глюкокортикоїдів при нефриті є:

• виражена активність ниркового процесу;
• наявність нефротичного синдрому без вираженої гіпертензії та гематурії (морфологічно - мінімальні зміни клубочків, мезангіопроліферативний і мембранозний нефрит).

Лікування менш перспективно при фокально-сегментарном гломерулосклерозі, мезангіокапілярний гломерулонефриті і дифузному гломерулосклерозі в результаті будь-якого варіанту гломерулонефриту.

Приватні показання при окремих клініко-морфологічних варіантах гломерулонефриту будуть розглянуті нижче.

Методи (схеми) глюкокортикоидной терапії при нефриті

Можуть бути різні способи (режими) застосування глюкокортикоїдів при гломерулонефриті. Для досягнення ефективних концентрацій глюкокортикоїдів в областях імунного запалення і набряку в ниркової тканини, де кровотік значно знижений, ефективно 2 способу введення глюкокортикоїдів - тривале щоденне введення високих і помірно високих доз глюкокортикоїдів (преднізолон) всередину і внутрішньовенне введення надвисоких доз (так звані імпульси) глюкокортикоїдів (метилпреднізолон або преднізолон).

Щоденний прийом високих доз преднізолону всередину

Залежно від тяжкості гломерулонефриту преднізолон у високих дозах [1-2 мг / кгхсут) протягом 1-2 міс] можна давати всередину в 2-3 прийоми (основну частину в ранкові години) або одноразово вранці. У першому випадку, при дробовому прийомі преднізолону, досягається кращий контроль ниркового запалення, але частіше розвиваються і більш виражені найближчі побічні ефекти. Тому деякі автори рекомендують при першій же можливості (клінічні ознаки поліпшення) переводити хворого з дрібного на одноразовий прийом. Потім при досягненні позитивного ефекту добову дозу повільно знижують до мінімально можливої підтримуючої.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Прийом високих доз преднізолону через день

При прийомі глюкокортикоїдів через день значно менше, ніж при щоденному прийомі, пригнічується функція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. При цьому доза преднізолону, яку хворий приймає через день одноразово вранці, еквівалентна подвійної добової дозі щоденного прийому. Цей метод застосовується найчастіше в педіатричній практиці, рідше - у дорослих. Ефективність близька до загальноприйнятої схемою, але побічні явища спостерігаються рідше, у дітей не відзначається затримки росту. Такий альтернирующий режим особливо показаний для підтримуючої терапії.

Пульс-терапія метилпреднізолоном

Для швидкого досягнення дуже високих концентрацій глюкокортикоїдів в плазмі крові внутрішньовенні пульс метилпреднизолоном протягом багатьох років використовували для лікування кризів відторгнення ниркового алотрансплантату. Число ускладнень, як правило, було невелике. Аналогічний підхід застосовується для лікування швидкопрогресуючого гломерулонефриту з полулуниями і інших важких форм гломерулонефриту, що протікають і без утворення напівмісячний (наприклад, дифузного проліферативного гломерулонефриту у хворих на системний червоний вовчак). Процедура полягає у внутрішньовенному краплинному введенні протягом 20-40 хв 0,5-1,5 г метилпреднізолону (або преднізолону, дещо менш ефективного в цій ситуації), яке повторюють ще 2 рази в наступні дні для досягнення загальної дози 3-4 г препарату . Маючи в своєму розпорядженні майже 30-річним досвідом застосування такого методу введення глюкокортикоїдів (з 1977 року), ми вважаємо його відносно безпечним способом для швидкого досягнення контролю над важким запаленням клубочків. Метод протипоказаний хворим з тяжкою гіпертензією, а також з міокардитом або вираженою кардіоміопатією.

Підтримуюча терапія

Після проведення курсу лікування високими дозами (найчастіше протягом 2 міс) дозу знижують (як правило, протягом такого ж терміну, а при системних захворюваннях більш повільно) до підтримуючої (10-20 мг / добу). Терміни підтримуючої терапії визначають емпірично, зазвичай 2 міс, іноді (особливо при гломерулонефриті, пов'язаних з системними захворюваннями) потрібна більш тривала підтримуюча терапія, навіть протягом декількох років, при цьому прийом препарату через день викликає менше побічних ефектів, ніж щоденна глюкокортикоїдних терапія, в тому числі і коли доза глюкокортикоїдів для альтернирующей терапії в 2-3 рази вище, ніж при щоденному прийомі. У зв'язку з цим кращої тактикою підтримуючої терапії глюкокортикоїдами вважається зниження щоденної дози до найменшого можливого рівня, а потім перехід на альтернирующий режим з використанням 2-кратної дози щоденного прийому.

Якщо для придушення активності гломерулонефриту або підтримки нормальної функції нирок потрібні неприйнятно високі дози глюкокортикоїдів, якщо швидко з'являються побічні ефекти терапії глюкокортикоїдами, то доцільно призначення препаратів цитостатичної дії. Це дозволяє використовувати менші дози глюкокортикоїдів і таким чином знизити ризик розвитку побічних ефектів.

Побічні ефекти глюкокортикоїдів

Небажані ефекти глюкокортикоїдів можуть виникати швидко (ейфорія, депресія, безсоння, підвищений апетит, кортикостероїдні психоз, затримка рідини, зниження толерантності до глюкози) і через деякий час після початку лікування (ожиріння, міопатія, стрії, атрофія шкіри, гірсутизм, катаракта, затримка росту , стероїдний діабет, остеопороз, асептичні некрози і переломи кісток, акне і опортуністичні інфекції). Перші зникають після відміни терапії глюкокортикоїдами, другі можуть зберігатися протягом тривалого часу.

Різка відміна глюкокортикоїдів після їх тривалого прийому веде до небезпечного для життя адреналової кризи. Ознаками наступаючого адреналової криза є нездужання, лихоманка, м'язова і головний біль, пітливість і гіпотонія з теплими кінцівками через дилатації периферичних судин.

Цитостатичні (цитотоксичні) препарати і лікування гломерулонефриту

[22], [23], [24], [25]

Алкілуючі агенти (циклофосфамід і хлорбутин)

Циклофосфамід (ЦФА) і хлорбутин є алкілуючі сполуками, які при прийомі всередину всмоктуються в кишечнику, а потім у печінці перетворюються в активні метаболіти. Головний механізм дії цих метаболітів - перехресне зв'язування нуклеїнових кислот, що порушує процес необхідної для синтезу білка транскрипції інформації і відповідно клітинного ділення.

[26], [27]

Циклофосфамід

Час напіввиведення циклофосфаміду 6 ч, і воно подовжується при одночасному прийомі алопуринолу. У дуже високих дозах циклофосфамід пригнічує поділ всіх клітин організму, причому клінічно найбільш важливі наслідки супрессии кісткового мозку. При прийомі всередину в дозах, що знижують рівень лейкоцитів крові до 3000 кл. / Мкл (число нейтрофілів 1500 кл. / Мкл), імунна відповідь на нові антигени (опосередкований як Т-, так і В-клітинами) пригнічується. У цих дозах циклофосфамід менше впливає на запалення, може пригнічувати проліферацію фібробластів і тим самим розвиток фіброзу, але його головний ефект - супресія імунної системи.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Прийом циклофосфамида всередину

Циклофосфамід приймають всередину зазвичай в дозі 2-2,5 мг / (кгхсут). При важкому ураженні нирок (по типу швидкопрогресуючого гломерулонефриту) при системних васкулітах можна починати з дози 3,5-4 мг / кгхсут). Передбачається зниження числа лейкоцитів в периферичної крові приблизно до 3500 кл. / Мкл (але не нижче 3000 кл. / Мкл), при цьому вміст нейтрофілів має становити 1000-1500 кл. / Мкл. Число лейкоцитів знижується протягом декількох днів або тижнів. У цей період індукції імунодепресії дуже важливо щонайменше через день перевіряти кількість лейкоцитів в периферичної крові, щоб при зниженні числа лейкоцитів нижче допустимого рівня доза препарату могла бути зменшена або скасована.

З моменту стабілізації рівня лейкоцитів їх зміст слід контролювати не рідше ніж 1 раз на 2 тижні. Згодом дозу циклофосфаміду, необхідну для підтримання лейкоцитів на належному рівні, доводиться знижувати. Якщо одночасно з циклофосфамідом призначають преднізолон (який захищає мозок від супрессии), то при зниженні дози преднізолону необхідно знизити і дозу циклофосфаміду.

Побічні ефекти лікування циклофосфаміду

Побічні ефекти при лікуванні циклофосфамідом можуть бути короткостроковими, зникаючими після припинення лікування (нудота, блювота, пронос, алопеція і інфекції, що розвиваються в період лейкопенії), і довготривалими (недостатність гонад з ймовірністю подальшого безпліддя, про що треба попереджати хворих; геморагічний цистит, тератогенний ефект, пухлини і хронічні інфекції). При кумулятивній дозі до 200 мг / кг ймовірність важких побічних явищ мала, проте вона значно підвищується при кумулятивній дозі вище 700 мг / кг. У зв'язку з цим при вирішенні питання про тривалому лікуванні циклофосфамідом хворих (особливо чоловіків молодого віку) необхідно інформувати їх про можливі ускладнення. При дуже високих дозах можливий розвиток синдрому неадекватної секреції АДГ.

Внутрішньовенна пульс-терапія циклофосфамида

Група дослідників-нефрологів, очолювана J. Balow і A. Steinberg (національні інститути здоров'я, США), на початку 80-х років запропонувала для лікування хворих вовчаковим гломерулонефрит «пульс-терапію» циклофосфамида, яка, як вважається в даний час, високоефективна і в той же час має менше побічних ефектів, ніж звичайний прийом циклофосфаміду всередину. Застосовували дози 0,5-2,0 г / м ² поверхні тіла, що викликали падіння рівня лейкоцитів максимально до 2000- 3000 кл. / Мкл, що відбувається між 8-12-м днями, потім лейкоцити повертаються до норми приблизно на 3-й тижні. Пульси використовували кожні 3 міс, тривалість лікування була 2 роки і більше. Встановлено, що частота ускладнень з боку сечового міхура при такому режимі (1 пульс в 3 міс) значно знижується. Ймовірно, це пов'язано з тим, що тривалість контакту токсичних метаболітів циклофосфаміду зі стінкою сечового міхура скорочується приблизно до 36 год кожні 3 міс і загальна доза препарату за ці 3 міс також зменшується. Інфекції, як важкі, так і меншої тяжкості (наприклад, herpes zoster), продовжували спостерігатися, особливо в період максимального падіння числа лейкоцитів. Серйозною проблемою залишалася аменорея, хоча її частота дещо знизилася (45% замість 71%, що спостерігається при тривалій пероральної терапії).

У наступні роки в нашому і ще в кількох центрах були запропоновані нові режими використання циклофосфамида, зокрема збільшення частоти імпульсів до 1 разу на місяць в початковій фазі терапії при лікуванні червоного вовчака, а також хронічного идиопатического гломерулонефриту. Про ефективність лікування можна судити не раніше ніж через 6 міс. При наявності ознак поліпшення - продовжити лікування гломерулонефриту ще протягом 3 міс; в подальшому - при необхідності продовження лікування перерви між пульсами слід збільшити до 2-3 міс. Ризик розвитку побічних ефектів залежить від загальної дози препарату.

При проведенні пульс-терапії циклофосфамідом необхідно додержуватися таких умов:

• для запобігання важкої супрессии кісткового мозку доза ліків повинна відповідати рівню СКФ, так як метаболіти циклофосфаміду виводяться нирками (препарат вводять внутрішньовенно в 150-200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 30-60 хв):
  • при нормальній КФ - 15 мг / кг маси тіла хворого (або приблизно 0,6-0,75 г / м ² поверхні тіла);
  • при КФ менше 30 мл / хв - 10 мг / кг (або близько 0,5 г / м ² ).
• необхідний строгий контроль рівня лейкоцитів на 10-й і 14-й день після пульс-терапії: при падінні рівня лейкоцитів <2000 кл. / мкл - знизити наступну дозу на 25%, при рівні лейкоцитів> 4000 кл. / мкл - підвищити наступну дозу циклофосфамида на 25% (до 1 г / м ² );
• для попередження нудоти і блювоти рекомендують антагоністи серотонінових рецепторів: церукал по 10 мг 3 рази на добу, ондансетрон 4-8 мг всередину 3-4 рази кожні 4 год (в якості альтернативи - Навобан або латран); можна поєднувати з одноразовим прийомом 10 мг дексаметазону всередину;
• для попередження токсичної дії метаболітів циклофосфаміду на слизову оболонку сечового міхура: стимуляція частого сечовипускання (підвищене споживання рідини всередину) і прийом месни, що зв'язує в сечовому міхурі токсичні метаболіти (4 рази через кожні 3 год, загальна доза відповідає 80% дози циклофосфаміду).

За допомогою методів математичного моделювання виявлено прогностичні ознаки, що дозволяють заздалегідь припустити чутливість хворого до терапії надвисокими дозами циклофосфаміду, тим самим уникнути необгрунтованого призначення імунодепресантів. Результати аналізу, проведеного у 44 хворих на гломерулонефрит, свідчать про те, що:

• лікування гломерулонефриту надвисокими дозами циклофосфаміду задовільно переносять більшість (89%) хворих на хронічний гломерулонефрит;
• до кінця лікування позитивний ефект зафіксований майже у 50% хворих, раніше резистентних до пероральних методам імунодепресивної терапії;
• хороший віддалений результат можна очікувати у хворих з нормальним рівнем креатиніну і тривалістю хвороби не більше 2 років. Точність прогнозу (особливо при підвищеному рівні креатиніну і давності хвороби більше 2 років) підвищується при проведенні біопсії нирки: більш високу ефективність можна припустити при МН, МПГН і МКГН, нижчу - при фокальному сегментарном гломерулосклерозі і склерозуючому варіанті гломерулонефриті. Однак вирішальне значення має ступінь активності иммуновоспалительного процесу: при всіх морфологічних варіантах виживаність вище при високому морфологічному індексі активності;
• для досягнення ефекту (у хворих, потенційно чутливих до циклофосфаміду) необхідно тривале лікування гломерулонефриту (не менше 6,0 г циклофосфамида протягом 6 місяців і більше). Недостатнє лікування різко погіршує прогноз, особливо при підвищеному рівні креатиніну;
• позитивну відповідь хворого до кінця курсу лікування (повна або часткова ремісія) - показник гарного віддаленого прогнозу;
• відсутність безпосереднього відповіді робить малоймовірним хороший прогноз.

Хлорбутину

Призначають в дозі 0,1-0,2 мг / кгхсут). Час напіввиведення становить 1 год; він повністю метаболізується. Хлорбутин діє повільніше, ніж циклофосфамід, і пов'язана з ним супрессия кісткового мозку розвивається не так швидко і частіше оборотна. Побічні ефекти включають в себе шлунково-кишкові розлади і недостатність гонад. Більш рідкісні побічні ефекти - легеневий фіброз, судомні напади, дерматит і токсичне ураження печінки. Пухлини розвиваються рідше, ніж при лікуванні циклофосфамідом.

У молодих чоловіків кращий циклофосфамід (менш гонадотоксич, ніж хлорбутин) в дозі <2 мг / (кгхсут); у жінок і літніх чоловіків - хлорбутин (яєчники менш чутливі до токсичної дії алкилирующих препаратів) в дозі 0,15 мг / (кгхсут).

[36], [37]

Антиметаболіти і лікування гломерулонефриту

[38], [39], [40]

Азатіоприн

Азатіоприн - аналог пуринового підстави гіпоксантину - є похідним 6-меркаптопурин. Метаболіти азатиоприна інгібують ферменти, необхідні для синтезу ДНК, тому пригнічують будь-імунну відповідь, який вимагає клітинного ділення. Азатіоприн приймають в дозі 1-3 мг / мг / кгхсут), причому дозу підбирають таким чином, щоб підтримувати число лейкоцитів в крові не нижче 5000 кл. / Мкл. Головним побічним ефектом є супресія кісткового мозку, особливо нейгропенія з розвитком інфекцій. До інших ускладнень відносяться анемія, тромбоцитопенія, гепатит, дерматит, стоматит, алопеція, шлунково-кишкові розлади і підвищений ризик розвитку пухлин, особливо раку шкіри і лімфом.

В цілому в порівнянні з циклофосфамідом азатіоприн діє менш активно на нирковий запалення, але викликає менше важких ускладнень. У хворих з ознаками ниркової недостатності азатіоприн не рекомендується призначати разом з алопуринолом, який блокує його інактивацію.

[41], [42], [43], [44],

Селективні імунодепресанти і лікування гломерулонефриту

Циклоспорин А

Циклоспорин А - циклічний поліпептид грибкового походження - синтезований в 1980 р З організму виводиться печінкою через жовчні шляхи. Вплив циклоспорину А на імунну відповідь обумовлено придушенням не тільки активності Т-хелперів в момент подання антигену, а й продукції інтерлейкіну-2, проліферації цитотоксичних Т-клітин, а також побічно (через придушення Т-клітин) активації В-клітин. На вже розвинувся антитільний відповідь циклоспорин А ефекту не надає.

Найбільший досвід застосування циклоспорину А накопичений при нирковій трансплантації. В останні роки його застосовують для лікування резистентного до стероїдів нефротичного синдрому, причому для запобігання нефротоксичний ефект призначають більш низькі дози, ніж при нирковій трансплантації. За деякими даними, на відміну від хворих з трансплантованою ниркою ефективність циклоспорину А у хворих на гломерулонефрит не так чітко пов'язана з концентрацією препарату в плазмі крові.

Циклоспорин А може бути альтернативним методом лікування хворих на гломерулонефрит з резистентним до стероїдів або залежним від стероїдів нефротичний синдром. Головним чином, це хворі з мінімальними змінами (ліпоїдним нефрозом) і фокально-сегментарним гломерулосклероз, в патогенезі яких грає роль гиперпродукция лимфокинов, переважна циклоспорином А.

Частота позитивних результатів лікування становить при мінімальних змінах близько 80%, при ФСГС - 50%. У наших спостереженнях лікування гломерулонефриту циклоспорином А супроводжувалося ремісією у 20 з 25 хворих зі стероідзавісімим і стероідрезістентним нефротичним синдромом.

Перед лікуванням обов'язково проведення біопсії нирки : склероз інтерстицію, атрофія канальців або ураження судин перешкоджають призначенню циклоспорину А. У хворих старше 60 років препарат підвищує ризик розвитку пухлин.

Початкова доза циклоспорину А в день для дорослих становить 2,5-5 мг / кг, для дітей - 6 мг / кг. Залежно від морфології гломерулонефриту зниження протеїнурії зазвичай спостерігається протягом 1-3 міс. Рівень циклоспорину А в крові не завжди корелює з ефективністю лікування, але корисний для контролю за чіткістю прийому препарату хворим і виявлення можливої взаємодії циклоспорину А з іншими ліками. Обов'язковий контроль функції нирок: підвищення рівня креатиніну на 30% по відношенню до вихідного вимагає зменшення дози циклоспорину А на 30-50%.

Найбільш серйозні побічні ефекти - нефротоксичність, яка залежить від дози і може бути оборотною, і розвиток артеріальної гіпертензії, що пов'язують зі спазмом афферентной артеріоли клубочків.

Інші побічні явища - гіпертрихоз, гіпертрофія ясен (при останньої допомагає азитроміцин, можливо, і метронідазол).

Нефротоксичність циклоспорину при його тривалому прийомі клінічно часто буває важко оцінити. Безперервний прийом циклоспорину протягом 12-38 міс супроводжується істотним наростанням тубуло-інтерстиціального фіброзу, причому його тяжкість в повторних біопсіях корелює з кількістю клубочків з сегментарним склерозом в першій біопсії, рівнем креатиніну в момент проведення першої біопсії, а також з дозою циклоспорину, що перевищує 5 , 5 мг / кг в день. Розвиток нефротоксичности може бути клінічно не помітно, так як прямої кореляції між тяжкістю структурних пошкоджень і станом ниркової функції немає. Для запобігання нефротоксичности необхідно адекватне споживання рідини і виключення, наскільки можливо, інших нефротоксичних препаратів, особливо НПЗЗ, так як у хворих з гіповолемією блокада вироблення простагландинів може різко погіршити нирковий кровообіг.

Після скасування циклоспорину А можливий рецидив нефротичного синдрому і стероідзавісімий неротіческій синдром може стати циклоспорин А-залежним. Однак хворі з ускладненнями стероїдної терапії досить добре переносять циклоспорин А.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Такоролімус (ФК-506) і мофетил мікофенолату

В даний час робляться спроби застосування в нефрології нових імунодепресантів - такролімусу і мікофенолату.

Такролімус (FK-506) - інгібітор кальцінейріна, за механізмом дії близький до циклоспорину А, щодо селективно пригнічує CD4 Т-хелпери; можливо, трохи сильніше пригнічує вивільнення цитокінів; не виключено гальмівну дію на продукцію фактора судинноїпроникності. В експерименті введення FK-506 попереджало розвиток аутоімунного нефриту у щурів.

Такролімус володіє тим же спектром численних побічних ефектів, що і циклоспорин А: гострої і хронічної нефротоксичністю, нейротоксичностью, гіпертензією, гіперліпідемією, підвищенням рівня калію і сечової кислоти.

Мофетилу микофенолат, похідне мікофенолової кислоти - інгібітор інозин-монофосфат-дегідрогенази, що виснажують запаси гуанідинових нуклеотидів в клітинах, селективно інгібуєпроліферацію Т- і В-лімфоцитів, продукцію антитіл і утворення цитотоксичних Т-лімфоцитів. Крім того, пригнічує гликозилирование адгезивних молекул, що може впливати на приплив лімфоцитів в вогнища запалення в відторгнених трансплантата. Застосовують в першу чергу в трансплантології. Пригнічує в культурі тканини проліферацію мезангіальних клітин щура та людини без розвитку клітинного некрозу або апоптозу.

Мофетилу микофенолат викликає ряд серйозних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарею, - через яких доводиться знижувати дозу препарату або навіть відміняти лікування гломерулонефриту. Лейкопенія розвивається з такою ж частотою, як і при призначенні азатіоприну. Зростає ризик розвитку опортуністичних інфекцій.

Нова форма препарату (майфортік), розчинна тільки в кишечнику, викликає менше побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту і відкриває шлях більш широкому застосуванню цього препарату.

Клінічні спостереження при гломерулонефриті поки нечисленні. Так, F. Schweda і співавт. (1997) домоглися ремісії при лікуванні такролімусом молодої жінки з мінімальними змінами клубочків і НС, резистентним до глюкокортикоїдів і циклоспорину А, протягом 20 місяців без видимих побічних явищ. М. Choi і співавт. (1997) використовували мофетила микофенолат для лікування 8 хворих з стероід- або циклоспорин А-залежним нефротичному синдромі (з різною морфологічною основою) - стан покращився у 6 хворих. Найбільший досвід отриманий в контрольованих випробуваннях у хворих з дифузним проліферативним вовчаковим нефритом, де мофетіламікофенолат застосовувався як переважна [Chan, 2000] або підтримуюча [Contreras, 2004] терапія. Основний висновок цих досліджень: мофетила микофенолат настільки ж ефективний, як і циклофосфан, викликає ремісію нефриту, однак підвищує виживаність хворих через меншого числа септичних ускладнень.

Поєднані схеми лікування гломерулонефриту

Серед поєднаних схем лікування найбільш поширені схеми лікування - глюкокортикоїди з цитостатиками і так звана 4-компонентна.

Глюкокортикоїди в поєднанні з різними цитостатиками можна призначати перорально, а також парентерально. Так, наприклад, проводять пульс-терапію метилпреднізолоном з подальшим пероральним прийомом преднізолону і цитостатиків, пульс-терапію циклофосфамідом і метилпреднізолоном. Застосовують наступні поєднані схеми пульс-терапії: в 1-й день внутрішньовенно вводять 800-1200 мг циклофосфаміду і 1000 мг метилпреднізолону або преднізолону, в два наступні дні - тільки метилпреднізолон або преднізолон.

Своєрідна схема прийому з чергуванням глюкокортикоїдів і цитостатиків запропонована С. Ponticelli і співавт. (1984). Протягом перших 3 днів 1-го місяця лікування внутрішньовенно вводять метилпреднізолон (по 1000 мг), в наступні 27 днів метилпреднизолон щодня перорально в дозі 0,4 мг / кг, тобто 28 мг при масі тіла 70 кг; протягом 2-го місяця лікування хворий приймає тільки хлорбутин в досить високій дозі - 0,2 мг / кгхсут), тобто 14 мг при масі тіла 70 кг. Цей 2-місячний цикл повторюють 3 рази; загальна тривалість лікування становить 6 міс.

[53], [54]

Шестимісячна терапія метилпреднізолоном та хлорбутином ( «Схема PONTICELLI»)

A. Місяці 1-й, 3-й, 5-й

Метилпреднізолон - 1000 мг внутрішньовенно протягом 3 днів з наступним прийомом преднізолону всередину, 0,5 мг / кгхсут) - протягом 27 днів.

B. Місяці 2-й, 4-й, 6-й

Хлорбутин - 0,2 мгДкгхсут) - протягом 30 днів

Рекомендації:

Внутрішньовенно метилпреднизолон - доза може бути знижена до 500 мг на пульс у хворих з масою тіла менше 50 кг.

Хлорбутин - доза повинна бути знижена до 0,1 мг / кгхсут) при рівні лейкоцитів менше 5000 кл. / Мм ³ і повністю скасована при рівні менше 3000 кл. / Мм ³.

Можливі модифікації

Хлорбутин показаний в дозі 0,1 мг / кг в день:

• у молодих чоловіків для запобігання азооспермии;
• у хворих, у яких після 1-го місяця лікування розвинулася лейкопенія.

У 1968 р P.Kincaid-Smith запропонувала поєднувати при лікуванні швидкопрогресуючого гломерулонефриту імунодепресанти (преднізолон і цитостатики) з антикоагулянтами (гепарин з подальшою заміною його варфарином) і антиагрегантами (дипіридамол по 400 мг / добу). Надалі таке поєднання стали називати 4-компонентної схемою. Застосовують також аналогічні схеми, де замість циклофосфамида призначають хлорбутин. Крім того, запропонована модифікована схема: протягом 8 тижнів призначають преднізолон в дозі 60 мг / сут, азатіоприн по 2 мг / кгхсут), дипіридамол по 10 мг / кгхсут), гепарин - в дозі, що викликає подвоєння тромбінового часу. Потім протягом року продовжують лікування гломерулонефриту азатиоприном і дипиридамолом в цих же дозах, а гепарин заміняють Фенілін (в дозі, що викликає подвоєння протромбінового часу). Рекомендуються аналогічні схеми без преднізолону.

У деяких хворих з повільно прогресуючою нирковою недостатністю агресивне лікування кортикостероїдами та / або цитостатиками може поліпшити функцію нирок. У той же час хворі з нирковою недостатністю більш чутливі до побічної дії імунодепресантів. У зв'язку з цим лікування гломерулонефриту слід застосовувати тільки при реальні шанси отримати поліпшення.