Лікування гломерулонефриту

Лікування гломерулонефриту має такі цілі:

• оцінити, наскільки велика активність та ймовірність прогресування нефриту, і чи виправдовують вони ризик використання певних терапевтичних втручань;
• досягти зворотного ураження нирок (в ідеалі, повного одужання);
• зупинити прогресування нефриту або хоча б уповільнити швидкість наростання ниркової недостатності.

Етіологічне лікування гломерулонефриту

Зворотність ураження нирок може бути досягнута переважно етіологічним підходом до лікування, але таке лікування гломерулонефриту можливе лише у небагатьох пацієнтів. Етіологічне лікування полягає у застосуванні антибіотиків при постстрептококовому нефриті та нефриті, пов'язаному з підгострим інфекційним ендокардитом; противірусних препаратів при вірус-асоційованому гломерулонефриті; специфічному лікуванні сифілітичного та малярійного, паратуберкульозного нефриту зі звільненням від імунних комплексів та повним вилікуванням; видаленні пухлини при паранеопластичному нефротичному синдромі; припиненні прийому відповідного препарату, що викликав медикаментозний нефрит; стійкому утриманні при алкогольному нефриті, виключенні алергенних факторів при атопічному нефриті.

Можливість зворотного розвитку при своєчасному усуненні етіологічного фактора цілком реальна, про що свідчать наші спостереження за пацієнтами з нефритом, спричиненим підгострим інфекційним ендокардитом, паранеопластичним нефритом, паратуберкульозним IgA-нефритом тощо.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенетичне лікування гломерулонефриту

Патогенетичне лікування гломерулонефриту, спрямоване на певні ланки патогенезу: імунні процеси, запалення, внутрішньосудинне згортання крові, може призвести до зворотного розвитку гломерулонефриту, зупинити або уповільнити його прогресування. Певною мірою до патогенетичного лікування також відносяться антигіпертензивна терапія, а в деяких випадках і діуретична терапія.

Більшість засобів патогенетичної терапії нефриту ( глюкокортикоїди, цитостатики, в тому числі селективні, гепарин, плазмаферез) мають широкий спектр дії, перешкоджають гомеостатичним процесам, часто викликають тяжкі ускладнення, що дозволяє називати їх методами «активної» або «агресивної» терапії нефриту. Призначення активної терапії показано на тих стадіях нефриту, коли роль імунозапальних процесів або процесів внутрішньосудинного згортання крові в прогресуванні захворювання є очевидною.

Комплексна оцінка клінічних проявів та морфологічної картини захворювання є оптимальним підходом до визначення ступеня активності процесу та тяжкості нефросклерозу.

Лікування гломерулонефриту полягає в наступному:

• при високій активності гломерулонефриту, особливо гломерулонефриту з нефротичним синдромом, необхідна імуносупресивна терапія. Лише за наявності протипоказань до активної терапії або неможливості її проведення з певних причин обмежується симптоматичне лікування, а також призначення інгібіторів АПФ та статинів;
• у разі вперше виниклого нефротичного синдрому, особливо без гематурії та гіпертензії, показане лікування гломерулонефриту глюкокортикоїдами. При наступних рецидивах лікування починають з глюкокортикоїдів (якщо перший епізод лікування глюкокортикоїдами був ефективним), потім призначають цитостатики або циклоспорин;
• при прогресуючих формах нефриту (зі швидким підвищенням рівня креатиніну) призначають великі дози глюкокортикоїдів та цитостатиків перорально та/або у вигляді пульсуючих препаратів;
• при латентному нефриті з протеїнурією > 1 г/добу показані інгібітори АПФ;
• Немає єдиної тактики при гематуричних формах (див. «Лікування IgA-нефропатії»).

Наразі для лікування нефриту використовуються такі групи препаратів: глюкокортикоїди, цитостатики, інгібітори АПФ, антикоагулянти, антиагреганти, ліпідознижувальні препарати; в деяких ситуаціях велике значення має метод «механічної» імуносупресії – плазмаферез.

Глюкокортикоїди та лікування гломерулонефриту

Глюкокортикоїди залишаються одним з основних засобів патогенетичної терапії нефриту протягом кількох десятиліть.

Механізми дії

Глюкокортикоїди мають як протизапальну, так і імуносупресивну дію, впливаючи, з одного боку, на функцію всіх запальних клітин та формування гуморальних запальних факторів, а з іншого боку, на імунну відповідь, більше клітинну, ніж гуморальну.

Основні механізми дії глюкокортикоїдів, що призводять до пригнічення запальної реакції та імунної відповіді, є:

• перерозподіл запальних клітин та імунної системи з кровотоку до інших органів імунної системи, що зменшує їх надходження до місця запалення та тим самим гальмує розвиток запальної реакції;
• пригнічення продукції багатьох медіаторів, що беруть участь у реалізації та персистенції імунної відповіді та запалення (цитокінів, метаболітів арахідонової кислоти, активних кисневих радикалів, протеолітичних ферментів тощо), а також зниження чутливості запальних та імунних клітин до цих медіаторів (пригнічення синтезу мембранних рецепторів для цитокінів, посилення продукції антагоністів рецепторів тощо).

Вплив на запальну реакцію

Глюкокортикоїди впливають на всі стадії запальної реакції. Ступінь протизапальної активності глюкокортикоїдів пов'язаний з їх концентрацією в осередках запалення, тому залежить від дози та шляху введення.

Глюкокортикоїди порушують адгезію нейтрофілів до капілярного ендотелію, пригнічують приплив макрофагів, впливають на їхню функцію, блокують вивільнення цитокінів (IL-1, IL-6, TNF-α тощо), а також пригнічують продукцію макрофагами деяких протеолітичних ферментів (колагенази, еластази, активатора плазміногену); водночас глюкокортикоїди пригнічують протипухлинну та антимікробну активність макрофагів.

Крім того, при внутрішньовенному введенні у високих дозах глюкокортикоїди змінюють хімічну структуру базальної мембрани клубочків, що призводить до зменшення протеїнурії.

Вплив на імунну відповідь

У людини глюкокортикоїди викликають транзиторну лімфопенію, пригнічують презентацію антигенів Т-клітинам макрофагами та активацію Т-лімфоцитів (через зниження продукції IL-2) – хелперних, супресорних та цитотоксичних субпопуляцій.

На відміну від Т-клітин, В-клітини менш чутливі до глюкокортикоїдів. Вплив глюкокортикоїдів на вироблення антитіл залежить від дози: низькі дози не впливають на неї, тоді як високі дози можуть знижувати рівень імуноглобулінів (через пригнічення активності Т-хелперів).

При внутрішньовенному введенні у високих дозах глюкокортикоїди мають більш виражений вплив на Т-клітини: пригнічення продукції низки цитокінів, що підвищують проникність базальної мембрани клубочків; зниження проникності судин, спричиненої імунними комплексами.

З клінічної точки зору важливо пам'ятати, що для пригнічення міграції лейкоцитів до вогнищ запалення та клітинної імунної відповіді потрібні нижчі дози глюкокортикоїдів, тоді як вищі дози глюкокортикоїдів потрібні для пригнічення функціональної активності лейкоцитів та гуморального імунітету.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Показання до застосування глюкокортикоїдів при нефриті

Загальні показання до призначення глюкокортикоїдів при нефриті:

• виражена активність ниркового відростка;
• наявність нефротичного синдрому без вираженої гіпертензії та гематурії (морфологічно – мінімальні зміни клубочків, мезангіопроліферативний та мембранозний нефрит).

Лікування менш перспективне при фокальному сегментарному гломерулосклерозі, мезангіокапілярному гломерулонефриті та дифузному гломерулосклерозі, що виникає внаслідок будь-якого варіанту гломерулонефриту.

Конкретні показання для окремих клінічних та морфологічних варіантів гломерулонефриту будуть розглянуті нижче.

Методи (схеми) глюкокортикоїдної терапії нефриту

Існують різні способи (режими) використання глюкокортикоїдів при гломерулонефриті. Для досягнення ефективних концентрацій глюкокортикоїдів у ділянках імунного запалення та набряку в нирковій тканині, де кровотік значно знижений, ефективними є 2 способи введення глюкокортикоїдів – тривале щоденне введення високих та помірно високих доз глюкокортикоїдів (преднізолону) перорально та внутрішньовенне введення надвисоких доз (так званих імпульсів) глюкокортикоїдів (метилпреднізолону або преднізолону).

Щоденний пероральний прийом високих доз преднізолону

Залежно від тяжкості гломерулонефриту, високі дози преднізолону [1-2 мг/кг/добу) протягом 1-2 місяців] можна приймати перорально у 2-3 прийоми (основна частина вранці) або одноразово вранці. У першому випадку при дробовому введенні преднізолону досягається кращий контроль запалення нирок, але негайні побічні ефекти розвиваються частіше та є більш вираженими. Тому деякі автори рекомендують переводити пацієнта з дробового на одноразове введення за першої ж можливості (клінічні ознаки покращення). Потім, після досягнення позитивного ефекту, добову дозу повільно знижують до мінімально можливої підтримуючої дози.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Прийом високих доз преднізолону через день

При прийомі глюкокортикоїдів через день функція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи пригнічується значно меншою мірою, ніж при щоденному прийомі. У цьому випадку доза преднізолону, яку пацієнт приймає через день один раз вранці, еквівалентна подвійній добовій дозі добового прийому. Цей метод використовується найчастіше в педіатричній практиці, рідше у дорослих. Ефективність близька до загальноприйнятої схеми, але побічні ефекти спостерігаються рідше, а затримка росту у дітей не спостерігається. Такий чергуючий режим особливо показаний для підтримуючої терапії.

Пульс-терапія метилпреднізолоном

Для швидкого досягнення дуже високих концентрацій глюкокортикоїдів у плазмі крові внутрішньовенні імпульси метилпреднізолону протягом багатьох років використовуються для лікування криз відторгнення ниркового алотрансплантата. Частота ускладнень, як правило, низька. Подібний підхід використовується для лікування швидко прогресуючого серповидного гломерулонефриту та інших важких форм гломерулонефриту з утворенням серповидного шару або без нього (наприклад, дифузний проліферативний гломерулонефрит у пацієнтів із системним червоним вовчаком). Процедура включає внутрішньовенне крапельне введення 0,5-1,5 г метилпреднізолону (або преднізолону, який дещо менш ефективний у цій ситуації) протягом 20-40 хвилин, що повторюється ще двічі в наступні дні для досягнення загальної дози 3-4 г. Маючи майже 30-річний досвід використання цього методу введення глюкокортикоїдів (з 1977 року), ми вважаємо його відносно безпечним методом для швидкого досягнення контролю над важким клубочковим запаленням. Метод протипоказаний пацієнтам з тяжкою гіпертензією, а також міокардитом або тяжкою кардіоміопатією.

Підтримуюча терапія

Після курсу лікування високими дозами (зазвичай протягом 2 місяців) дозу знижують (зазвичай на той самий період, а при системних захворюваннях повільніше) до підтримуючої дози (10-20 мг/добу). Тривалість підтримуючої терапії визначається емпірично, зазвичай 2 місяці, іноді (особливо при гломерулонефриті, пов'язаному із системними захворюваннями) потрібна триваліша підтримуюча терапія, навіть протягом кількох років, при цьому прийом препарату через день викликає менше побічних ефектів, ніж щоденна глюкокортикоїдна терапія, у тому числі коли доза глюкокортикоїдів при чергуючій терапії в 2-3 рази вища, ніж при щоденному прийомі. У зв'язку з цим найкращою тактикою підтримуючої терапії глюкокортикоїдами вважається зниження добової дози до максимально можливого рівня, а потім перехід на чергуючий режим з використанням 2-кратної дози від щоденного прийому.

Якщо для придушення активності гломерулонефриту або підтримки нормальної функції нирок потрібні неприйнятно високі дози глюкокортикоїдів, якщо швидко проявляються побічні ефекти глюкокортикоїдної терапії, доцільно призначати цитостатичні препарати. Це дозволяє використовувати менші дози глюкокортикоїдів і таким чином зменшити ризик побічних ефектів.

Побічні ефекти глюкокортикоїдів

Побічні ефекти глюкокортикоїдів можуть виникати швидко (ейфорія, депресія, безсоння, підвищення апетиту, кортикостероїдний психоз, затримка рідини, зниження толерантності до глюкози) та через деякий час після початку лікування (ожиріння, міопатія, стрії, атрофія шкіри, гірсутизм, катаракта, затримка росту, стероїдний діабет, остеопороз, асептичний некроз та переломи кісток, акне та опортуністичні інфекції). Перші зникають після припинення терапії глюкокортикоїдами, другі можуть зберігатися тривалий час.

Різка відміна глюкокортикоїдів після тривалого використання призводить до небезпечної для життя адренальної кризи. Ознаками неминучої адренальної кризи є нездужання, лихоманка, біль у м’язах та головний біль, пітливість та гіпотензія з підвищенням температури кінцівок через розширення периферичних судин.

Цитостатичні (цитотоксичні) препарати та лікування гломерулонефриту

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Алкілуючі агенти (циклофосфамід та хлорбутин)

Циклофосфамід (ЦФА) та хлорбутин – це алкілуючі сполуки, які при пероральному прийомі всмоктуються в кишечнику, а потім перетворюються на активні метаболіти в печінці. Основний механізм дії цих метаболітів – зшивання нуклеїнових кислот, що порушує процес транскрипційної інформації, необхідної для синтезу білка та, відповідно, поділу клітин.

[ 26 ], [ 27 ]

Циклофосфамід

Період напіввиведення циклофосфаміду становить 6 годин і подовжується при одночасному застосуванні алопуринолу. У дуже високих дозах циклофосфамід пригнічує поділ усіх клітин в організмі, причому клінічно найважливішим є вплив пригнічення кісткового мозку. При пероральному прийомі в дозах, що знижують кількість лейкоцитів до 3000 клітин/мкл (кількість нейтрофілів 1500 клітин/мкл), імунна відповідь на нові антигени (опосередкована як Т-, так і В-клітинами) пригнічується. У цих дозах циклофосфамід має менший вплив на запалення, може пригнічувати проліферацію фібробластів і тим самим розвиток фіброзу, але його основним ефектом є пригнічення імунної системи.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Пероральний прийом циклофосфаміду

Циклофосфамід зазвичай приймають перорально в дозі 2-2,5 мг/(кг х добу). При тяжкому ураженні нирок (наприклад, швидкопрогресуючому гломерулонефриті) при системному васкуліті можна розпочати з дози 3,5-4 мг/кг х добу). Очікується зниження кількості лейкоцитів у периферичній крові приблизно до 3500 клітин/мкл (але не менше 3000 клітин/мкл), тоді як вміст нейтрофілів має становити 1000-1500 клітин/мкл. Кількість лейкоцитів зменшується протягом кількох днів або тижнів. Протягом цього періоду індукції імуносупресії дуже важливо перевіряти кількість лейкоцитів у периферичній крові принаймні через день, щоб у разі зниження кількості лейкоцитів нижче допустимого рівня дозу препарату можна було зменшити або скасувати.

З моменту стабілізації рівня лейкоцитів їх вміст слід контролювати не рідше одного разу на 2 тижні. З часом дозу циклофосфаміду, необхідну для підтримки лейкоцитів на належному рівні, необхідно зменшувати. Якщо одночасно з циклофосфамідом призначається преднізолон (який захищає кістковий мозок від пригнічення), то при зменшенні дози преднізолону необхідно зменшити і дозу циклофосфаміду.

Побічні ефекти лікування циклофосфамідом

Побічні ефекти під час лікування циклофосфамідом можуть бути короткочасними, що зникають після припинення лікування (нудота, блювання, діарея, алопеція та інфекції, що розвиваються в період лейкопенії), та довготривалими (гонадна недостатність з можливістю подальшого безпліддя, про що слід попередити пацієнтів; геморагічний цистит, тератогенний ефект, пухлини та хронічні інфекції). При кумулятивній дозі до 200 мг/кг ймовірність тяжких побічних ефектів низька, але вона значно зростає при кумулятивній дозі вище 700 мг/кг. У зв'язку з цим, приймаючи рішення про тривале лікування циклофосфамідом, пацієнтів (особливо молодих чоловіків) слід поінформувати про можливі ускладнення. При дуже високих дозах може розвинутися синдром неадекватної секреції АДГ.

Внутрішньовенна пульс-терапія циклофосфамідом

На початку 1980-х років група нефрологів на чолі з Дж. Балоу та А. Штайнбергом (Національні інститути охорони здоров'я, США) запропонувала «пульс-терапію» циклофосфамідом для лікування пацієнтів з вовчаковим гломерулонефритом. Наразі вона вважається високоефективною та водночас має менше побічних ефектів, ніж звичайний пероральний циклофосфамід. Використовувалися дози 0,5-2,0 г/м2 площі поверхні тіла ^, що викликало падіння рівня лейкоцитів до максимуму 2000-3000 клітин/мкл, яке відбувається між 8-м і 12-м днями, потім лейкоцити повертаються до норми приблизно на 3-му тижні. Пульс-терапію застосовували кожні 3 місяці, тривалість лікування становила 2 роки і більше. Було виявлено, що частота ускладнень з боку сечового міхура при такому режимі (1 пульс на 3 місяці) значно знижується. Ймовірно, це пов'язано з тим, що тривалість контакту токсичних метаболітів циклофосфаміду зі стінкою сечового міхура скорочується приблизно до 36 годин кожні 3 місяці, а також зменшується загальна доза препарату протягом цих 3 місяців. Інфекції, як тяжкі, так і менш тяжкі (наприклад, оперізувальний лишай), продовжували спостерігатися, особливо в період максимального зниження кількості лейкоцитів. Аменорея залишалася серйозною проблемою, хоча її частота дещо зменшилася (45% замість 71%, що спостерігається при тривалій пероральній терапії).

У наступні роки наш центр та кілька інших центрів запропонували нові режими використання циклофосфаміду, зокрема, збільшення частоти пульсу до одного разу на місяць у початковій фазі терапії вовчака та хронічного ідіопатичного гломерулонефриту. Про ефективність лікування можна судити не раніше ніж через 6 місяців. За наявності ознак покращення лікування гломерулонефриту продовжують ще 3 місяці; згодом, за необхідності продовження лікування, інтервали між пульсаціями слід збільшити до 2-3 місяців. Ризик розвитку побічних ефектів залежить від загальної дози препарату.

При проведенні пульс-терапії циклофосфамідом необхідно дотримуватися наступних умов:

• Для запобігання тяжкому пригніченню кісткового мозку доза препарату повинна відповідати рівню КМК, оскільки метаболіти циклофосфаміду виводяться нирками (препарат вводять внутрішньовенно у 150-200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 30-60 хвилин):
  • при нормальному МВ – 15 мг/кг маси тіла пацієнта (або приблизно 0,6-0,75 г/м2 ^{поверхні} тіла);
  • при КФ менше 30 мл/хв - 10 мг/кг (або близько 0,5 г/м2 ⁾.
• На 10-й та 14-й день після пульс-терапії потрібен суворий моніторинг рівня лейкоцитів: якщо рівень лейкоцитів падає до <2000 клітин/мкл, наступну дозу слід зменшити на 25%; якщо рівень лейкоцитів перевищує 4000 клітин/мкл, наступну дозу циклофосфаміду слід збільшити на 25% (до 1 г/м2 ⁾;
• Для запобігання нудоті та блювоті рекомендуються антагоністи рецепторів серотоніну: церукал 10 мг 3 рази на день, ондансетрон 4-8 мг перорально 3-4 рази кожні 4 години (як альтернатива - навобан або латран); можна поєднувати з одноразовою дозою 10 мг дексаметазону перорально;
• для запобігання токсичній дії метаболітів циклофосфаміду на слизову оболонку сечового міхура: стимуляція частого сечовипускання (збільшення споживання рідини) та прийом месни, яка зв'язує токсичні метаболіти в сечовому міхурі (4 рази кожні 3 години, загальна доза відповідає 80% дози циклофосфаміду).

За допомогою методів математичного моделювання виявлено прогностичні особливості, що дозволяють заздалегідь передбачити чутливість пацієнта до терапії надвисокими дозами циклофосфаміду, тим самим уникаючи невиправданого призначення імуносупресантів. Результати аналізу, проведеного у 44 пацієнтів з гломерулонефритом, свідчать про те, що:

• лікування гломерулонефриту надвисокими дозами циклофосфаміду задовільно переноситься більшістю (89%) пацієнтів із хронічним гломерулонефритом;
• до кінця лікування позитивний ефект було зафіксовано майже у 50% пацієнтів, які раніше були резистентні до пероральної імуносупресивної терапії;
• Хороший довгостроковий результат можна очікувати у пацієнтів з нормальним рівнем креатиніну та тривалістю захворювання не більше 2 років. Точність прогнозу (особливо при підвищеному рівні креатиніну та тривалості захворювання більше 2 років) підвищується шляхом проведення біопсії нирки: вищу ефективність можна припустити при МН, МПГН та МКГН, нижчу – при фокально-сегментарному гломерулосклерозі та склерозуючому гломерулонефриті. Однак вирішальне значення має ступінь активності імунозапального процесу: при всіх морфологічних варіантах виживання вища при високому індексі морфологічної активності;
• для досягнення ефекту (у пацієнтів, потенційно чутливих до циклофосфаміду), необхідне тривале лікування гломерулонефриту (не менше 6,0 г циклофосфаміду протягом 6 місяців і більше). Недостатнє лікування значно погіршує прогноз, особливо при підвищеному рівні креатиніну;
• позитивна відповідь пацієнта після закінчення курсу лікування (повна або часткова ремісія) є показником хорошого довгострокового прогнозу;
• відсутність негайної відповіді робить сприятливий прогноз малоймовірним.

Хлорбутин

Призначають у дозі 0,1-0,2 мг/кг x добу). Період напіввиведення становить 1 годину; він повністю метаболізується. Хлорбутин діє повільніше, ніж циклофосфамід, а пов'язане з ним пригнічення кісткового мозку розвивається менш швидко та часто є оборотним. Побічні ефекти включають шлунково-кишкові розлади та гонадну недостатність. Менш поширені побічні ефекти включають легеневий фіброз, судоми, дерматит та токсичне ураження печінки. Пухлини розвиваються рідше, ніж при застосуванні циклофосфаміду.

У молодих чоловіків кращий циклофосфамід (менш гонадотоксичний, ніж хлорбутин) у дозі <2 мг/(кг х добу); у жінок та чоловіків похилого віку – хлорбутин (яєчники менш чутливі до токсичної дії алкілувальних препаратів) у дозі 0,15 мг/(кг х добу).

[ 36 ], [ 37 ]

Антиметаболіти та лікування гломерулонефриту

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Азатіоприн

Азатіоприн, аналог пуринової основи гіпоксантину, є похідним 6-меркаптопурину. Метаболіти азатіоприну пригнічують ферменти, необхідні для синтезу ДНК, тим самим пригнічуючи будь-яку імунну відповідь, яка потребує поділу клітин. Азатіоприн приймають у дозі 1-3 мг/мг/кг/добу, при цьому дозу підбирають таким чином, щоб підтримувати кількість лейкоцитів щонайменше 5000 клітин/мкл. Основним побічним ефектом є пригнічення кісткового мозку, особливо нейгропенія з розвитком інфекцій. Інші ускладнення включають анемію, тромбоцитопенію, гепатит, дерматит, стоматит, алопецію, шлунково-кишкові розлади та підвищений ризик розвитку пухлин, особливо раку шкіри та лімфом.

Загалом, порівняно з циклофосфамідом, азатіоприн менш активно діє на запалення нирок, але викликає менше тяжких ускладнень. Пацієнтам з ознаками ниркової недостатності азатіоприн не рекомендується призначати разом з алопуринолом, який блокує його інактивацію.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Селективні імуносупресанти та лікування гломерулонефриту

Циклоспорин А

Циклоспорин А – це циклічний поліпептид грибкового походження, синтезований у 1980 році. Він виводиться з організму печінкою через жовчні протоки. Вплив циклоспорину А на імунну відповідь зумовлений пригніченням не лише активності Т-хелперів у момент презентації антигену, але й продукції інтерлейкіну-2, проліферації цитотоксичних Т-клітин, а також опосередковано (через пригнічення Т-клітин) активації В-клітин. Циклоспорин А не впливає на вже розвинену антитільну відповідь.

Найбільший досвід застосування циклоспорину А накопичений при трансплантації нирок. В останні роки його використовують для лікування стероїдорезистентного нефротичного синдрому, при цьому для запобігання нефротоксичності призначають нижчі дози, ніж при трансплантації нирок. За деякими даними, на відміну від пацієнтів з трансплантованою ниркою, ефективність циклоспорину А у пацієнтів з гломерулонефритом не так чітко пов'язана з концентрацією препарату в плазмі крові.

Циклоспорин А може бути альтернативним методом лікування для пацієнтів з гломерулонефритом зі стероїдорезистентним або стероїдозалежним нефротичним синдромом. Це переважно пацієнти з мінімальними змінами (ліпоїдний нефроз) та фокально-сегментарним гломерулосклерозом, у патогенезі якого відіграє роль гіперпродукція лімфокінів, що пригнічується циклоспорином А.

Частота позитивних результатів лікування становить близько 80% при мінімальних змінах, а при ФСГС – 50%. У наших спостереженнях лікування гломерулонефриту циклоспорином А супроводжувалося ремісією у 20 з 25 пацієнтів зі стероїдозалежним та стероїдорезистентним нефротичним синдромом.

Перед лікуванням обов’язково проводиться біопсія нирки: інтерстиціальний склероз, канальцева атрофія або ураження судин перешкоджають призначенню циклоспорину А. У пацієнтів старше 60 років препарат підвищує ризик розвитку пухлин.

Початкова добова доза циклоспорину А для дорослих становить 2,5-5 мг/кг, для дітей – 6 мг/кг. Залежно від морфології гломерулонефриту, зниження протеїнурії зазвичай спостерігається протягом 1-3 місяців. Рівень циклоспорину А в крові не завжди корелює з ефективністю лікування, але корисний для контролю точності прийому препарату пацієнтом та виявлення можливої взаємодії циклоспорину А з іншими препаратами. Обов’язковий моніторинг функції нирок: підвищення креатиніну на 30% відносно початкового рівня вимагає зниження дози циклоспорину А на 30-50%.

Найсерйознішими побічними ефектами є нефротоксичність, яка залежить від дози та зазвичай є оборотною, а також розвиток артеріальної гіпертензії, яка пов'язана зі спазмом аферентної клубочкової артеріоли.

Інші побічні ефекти включають гіпертрихоз та гіпертрофію ясен (азитроміцин допомагає при останньому; метронідазол також може допомогти).

Нефротоксичність циклоспорину при тривалому застосуванні часто важко оцінити клінічно. Безперервне застосування циклоспорину протягом 12-38 місяців супроводжується значним збільшенням тубулоінтерстиціального фіброзу, а його тяжкість при повторних біопсіях корелює з кількістю клубочків із сегментарним склерозом при першій біопсії, рівнем креатиніну на момент першої біопсії та з дозою циклоспорину, що перевищує 5,5 мг/кг на добу. Розвиток нефротоксичності може бути клінічно непомітним, оскільки немає прямої кореляції між тяжкістю структурних пошкоджень та станом функції нирок. Для запобігання нефротоксичності необхідно адекватне споживання рідини та виключення, наскільки це можливо, інших нефротоксичних препаратів, особливо НПЗЗ, оскільки у пацієнтів з гіповолемією блокада продукції простагландинів може різко погіршити нирковий кровотік.

Після припинення прийому циклоспорину А можливий рецидив нефротичного синдрому, і стероїдозалежний нефротичний синдром може стати залежним від циклоспорину А. Однак пацієнти з ускладненнями стероїдної терапії досить добре переносять циклоспорин А.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Такролімус (FK-506) та мікофенолат мофетил

Наразі робляться спроби використовувати в нефрології нові імуносупресанти – такролімус та мікофенолату мофетилу.

Такролімус (FK-506) – інгібітор кальциневрину, подібний за механізмом дії до циклоспорину А, відносно вибірково пригнічує CD4 Т-хелпери; можливо, дещо сильніше пригнічує вивільнення цитокінів; не можна виключати інгібуючий вплив на вироблення фактора судинної проникності. В експерименті введення FK-506 запобігло розвитку аутоімунного нефриту у щурів.

Такролімус має той самий спектр численних побічних ефектів, що й циклоспорин А: гостру та хронічну нефротоксичність, нейротоксичність, гіпертензію, гіперліпідемію, підвищення рівня калію та сечової кислоти.

Мікофенолату мофетилу, похідне мікофенолової кислоти, є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, що виснажує гуанідинові нуклеотиди в клітинах, вибірково пригнічує проліферацію Т- та В-лімфоцитів, вироблення антитіл та утворення цитотоксичних Т-лімфоцитів. Крім того, він пригнічує глікозилювання молекул адгезії, що може впливати на приплив лімфоцитів до вогнищ запалення у відторгнутих трансплантатах. Застосовується переважно в трансплантології. Він пригнічує проліферацію мезангіальних клітин щурів та людей у тканинній культурі без розвитку клітинного некрозу або апоптозу.

Мікофенолату мофетилу викликає низку серйозних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту: нудоту, блювання, діарею, що вимагають зниження дози препарату або навіть припинення лікування гломерулонефриту. Лейкопенія розвивається з такою ж частотою, як і при призначенні азатіоприну. Збільшується ризик опортуністичних інфекцій.

Нова форма препарату (Майфортик), яка розчиняється лише в кишечнику, викликає менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту та відкриває шлях для ширшого застосування цього препарату.

Клінічних спостережень за гломерулонефритом поки що мало. Так, Ф. Шведа та ін. (1997) досягли ремісії під час лікування такролімусом молодої жінки з мінімальними змінами клубочків та НС, резистентної до глюкокортикоїдів та циклоспорину А, протягом 20 місяців без видимих побічних ефектів. М. Чой та ін. (1997) використовували мікофенолату мофетилу для лікування 8 пацієнтів зі стероїд- або циклоспорин А-залежним нефротичним синдромом (з різною морфологічною основою) – стан покращився у 6 пацієнтів. Найбільший досвід отримано в контрольованих дослідженнях у пацієнтів з дифузним проліферативним вовчаковим нефритом, де мікофенолату мофетилу застосовували як супресивну [Chan, 2000] або підтримуючу [Contreras, 2004] терапію. Основний висновок цих досліджень полягає в тому, що мікофенолату мофетилу такий же ефективний, як і циклофосфамід, у викликанні ремісії нефриту, але збільшує виживання пацієнтів завдяки меншій кількості септичних ускладнень.

Комбіновані схеми лікування гломерулонефриту

Серед комбінованих схем лікування найпоширенішими є схеми лікування глюкокортикоїдами з цитостатиками та так звана 4-компонентна.

Глюкокортикоїди в поєднанні з різними цитостатиками можна вводити перорально, а також парентерально. Наприклад, призначається пульс-терапія метилпреднізолоном з подальшим пероральним введенням преднізолону та цитостатиків, пульс-терапія циклофосфамідом та метилпреднізолоном. Використовуються такі комбіновані схеми пульс-терапії: у 1-й день внутрішньовенно вводять 800-1200 мг циклофосфаміду та 1000 мг метилпреднізолону або преднізолону, у наступні два дні – тільки метилпреднізолон або преднізолон.

Унікальний режим лікування з чергуванням глюкокортикоїдів та цитостатиків запропонували С. Понтічеллі та ін. (1984). Протягом перших 3 днів 1-го місяця лікування метилпреднізолон вводять внутрішньовенно (1000 мг), протягом наступних 27 днів метилпреднізолон призначають перорально щодня в дозі 0,4 мг/кг, тобто 28 мг для маси тіла 70 кг; протягом 2-го місяця лікування пацієнт приймає лише хлорбутин у дуже високій дозі - 0,2 мг/кг x добу), тобто 14 мг для маси тіла 70 кг. Цей 2-місячний цикл повторюють 3 рази; загальна тривалість лікування становить 6 місяців.

[ 53 ], [ 54 ]

Шестимісячна терапія метилпреднізолоном та хлорбутином (режим PONTICELLI)

А. 1-й, 3-й, 5-й місяці

Метилпреднізолон – 1000 мг внутрішньовенно протягом 3 днів, потім перорально вводити преднізолон (0,5 мг/кг/добу) – протягом 27 днів.

B. Місяці 2-й, 4-й, 6-й

Хлорбутин - 0,2 мг/кг/день) - протягом 30 днів

Рекомендації:

Внутрішньовенне введення метилпреднізолону – доза може бути зменшена до 500 мг на пульс у пацієнтів вагою менше 50 кг.

Хлорбутин – дозу слід зменшити до 0,1 мг/кг/добу), якщо рівень лейкоцитів менше 5000 клітин/мм3, ^і повністю припинити прийом, якщо рівень менше 3000 клітин/ ^мм3.

Можливі модифікації

Хлорбутин показаний у дозі 0,1 мг/кг на добу:

• у молодих чоловіків для профілактики азооспермії;
• у пацієнтів, у яких розвинулася лейкопенія після 1 місяця лікування.

У 1968 році П. Кінкейд-Сміт запропонував поєднувати імуносупресанти (преднізолон та цитостатики) з антикоагулянтами (гепарин з подальшою заміною його варфарином) та антиагрегантами (дипіридамол 400 мг/добу) у лікуванні швидкопрогресуючого гломерулонефриту. Пізніше така комбінація отримала назву 4-компонентної схеми. Використовуються також подібні схеми, де замість циклофосфаміду призначають хлорбутин. Крім того, була запропонована модифікована схема: протягом 8 тижнів призначають преднізолон у дозі 60 мг/добу, азатіоприн – 2 мг/кг х добу, дипіридамол – 10 мг/кг х добу, гепарин у дозі, що викликає подвоєння тромбінового часу. Потім, протягом року, лікування гломерулонефриту продовжують азатіоприном та дипіридамолом у тих самих дозах, а гепарин замінюють феніліном (у дозі, що викликає подвоєння протромбінового часу). Рекомендуються аналогічні схеми лікування без преднізолону.

У деяких пацієнтів з повільно прогресуючою нирковою недостатністю агресивне лікування кортикостероїдами та/або цитостатиками може покращити функцію нирок. Однак пацієнти з нирковою недостатністю більш чутливі до побічних ефектів імуносупресантів. Тому лікування гломерулонефриту слід застосовувати лише за умови реальної ймовірності покращення.