Лікування вродженої дисфункції кори надниркових залоз

Лікування вродженого адреногенітального синдрому полягає в усуненні дефіциту глюкокортикоїдів та гіперпродукції кортикостероїдів, які мають анаболічний та вірилізуючий ефект.

Глюкокортикоїдна терапія при вродженому адреногенітальному синдромі є замісною терапією. Відновлюється зворотний зв'язок гіпофізарно-надниркової системи, і таким чином гальмується підвищена секреція АКТГ гіпофізом, що, в свою чергу, призводить до пригнічення секреції андрогенів корою надниркових залоз. В результаті зменшується утворення проміжних продуктів біосинтезу - 17-гідроксипрогестерону та прогестерону - а отже, і біосинтез, і секреція андрогенів. При тривалому застосуванні глюкокортикоїдів (преднізолону тощо) зменшується вірилізація організму. В результаті зняття "андрогенного гальма" з органів-"мішеней" у дівчат і жінок відбувається фемінізація, молочні залози розвиваються під впливом власних гормонів яєчників, відновлюється менструальний цикл. Додаткового введення статевих гормонів зазвичай не потрібно. У хлопчиків відбувається справжній статевий розвиток, з'являється сперматогенез, а іноді зникають пухлиноподібні утворення в яєчках.

Для швидкого придушення адренокортикотропної активності та андрогенної гіперфункції кори надниркових залоз рекомендується розпочинати лікування з високих доз дексаметазону, що використовуються для проведення диференціально-діагностичних тестів: дають 4 таблетки (2 мг) дексаметазону кожні 6 годин протягом 2 днів, а потім знижують дозу до 0,5-1 мг (1-2 таблетки). Потім пацієнтів зазвичай переводять на преднізолон. Якщо діагноз вродженого адреногенітального синдрому не викликає сумнівів, то преднізолон призначають по 10 мг/добу протягом 7-10 днів, після чого знову визначають екскрецію 17-КС з сечею або рівень 17-гідроксипрогестерону в крові. Залежно від отриманих результатів дозу преднізолону збільшують або зменшують. У деяких випадках необхідна комбінація різних стероїдних препаратів. Наприклад, якщо у пацієнта спостерігаються ознаки надниркової недостатності, необхідно використовувати глюкокортикоїди, близькі за дією до природного гормону кортизолу. Одночасно призначають також дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА), а також додають до їжі кухонну сіль за смаком, зазвичай 6-10 г на день. Таке ж лікування призначають і при солевтратній формі захворювання.

У таблиці наведено період напіввиведення, тобто період напівдії, деяких синтетичних стероїдних аналогів стосовно їх глюкокортикоїдної та мінералокортикоїдної активності. Дані щодо цієї активності наведено стосовно кортикозолу, показник якого прийнято за одиницю.

Активність різних глюкокортикоїдних препаратів

Підготовка	Біологічний період напіввиведення, хв	Зв'язування з білками, %	Активність
			Глюкокортикоїд	Мінеральний кортикоїд
Кортизол Кортизон Преднізолон Преднізон Дексаметазон Альдостерон	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Порівняльний аналіз різних препаратів, що використовуються нами для лікування вродженого адреногенітального синдрому, показав, що найбільш придатними препаратами є дексаметазон та преднізолон. Крім того, преднізолон має деякі натрійзатримуючі властивості, що є позитивним фактором при лікуванні пацієнтів з відносним дефіцитом мінералокортикоїдів. У деяких випадках необхідна комбінація препаратів. Так, якщо преднізолон у дозі 15 мг не знижує екскрецію 17-КС до нормальних значень, то слід призначити препарат, який більш енергійно пригнічує секрецію АКТГ, наприклад, дексаметазон по 0,25-0,5-1 мг/добу, частіше в поєднанні з 5-10 мг преднізолону. Дозування препарату визначається станом пацієнта, його артеріальним тиском, екскрецією 17-КС та 17-ОКС з сечею та рівнем 17-гідроксипрогестерону в крові.

З огляду на труднощі у підборі оптимальної дози препарату, доцільно розпочинати лікування в умовах стаціонару під контролем екскреції 17-КС з сечею та рівня 17-гідроксипрогестерону в крові. Надалі його продовжують амбулаторно під постійним диспансерним наглядом.

Лікування пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом має бути безперервним і довічним. Середні дози преднізолону зазвичай становлять 5-15 мг/добу. Якщо у пацієнта розвивається інтеркурентне захворювання, дозу збільшують залежно від перебігу захворювання, зазвичай на 5-10 мг. Побічні ефекти глюкокортикоїдів зустрічаються вкрай рідко, спостерігаються лише у випадках перевищення фізіологічних доз препарату та можуть проявлятися комплексом симптомів хвороби Іценко-Кушинга (збільшення ваги, поява яскравих розтяжок на тілі, матронізм, гіпертензія). Надмірні дози глюкокортикоїдів іноді призводять до остеопорозу, зниження імунітету, утворення виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Щоб позбутися цих явищ, необхідно поступово знижувати дози під контролем екскреції 17-КС з сечею або рівня 17-гідроксипрогестерону в крові. Ні в якому разі не можна скасовувати або переривати лікування.

Іноді пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом лікують неправильно, призначаючи великі дози глюкокортикоїдів, використовуючи інтермітуюче лікування та припиняючи прийом глюкокортикоїдів при інтеркурентних захворюваннях (замість збільшення дози). Відмова від препарату, навіть на короткий час, викликає рецидив захворювання, що проявляється збільшенням екскреції 17-КС із сечею. Крім того, при тривалій перерві в лікуванні та у нелікованих пацієнтів можуть розвиватися аденоматоз або пухлина кори надниркових залоз, мікрокістозна дегенерація яєчників у дівчат і жінок, пухлиноподібні утворення яєчок у чоловіків. У деяких випадках, за відсутності лікування, у пацієнтів поступово спостерігається виснаження кори надниркових залоз з проявом хронічної надниркової недостатності в результаті тривалої гіперстимуляції АКТГ.

При лікуванні гіпертензивної форми захворювання гіпотензивні засоби використовуються разом із глюкокортикоїдами. Застосування лише гіпотензивних засобів неефективне. При цій формі періодичне лікування глюкокортикоїдами особливо небезпечне, оскільки сприяє ускладненням з боку серцево-судинної системи та нирок, що, у свою чергу, призводить до стійкої гіпертензії.

На відміну від вірильної (неускладненої) форми захворювання, при лікуванні пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом з гіпертензивною формою слід орієнтуватися не лише на дані екскреції 17-КС з сечею, які іноді можуть бути не дуже високими навіть при високій гіпертензії. Окрім клінічних даних, правильність адекватної терапії визначається результатами фракційного дослідження екскреції 17-ОКС з сечею, особливо дезоксикортизолу. На відміну від інших форм, результат лікування пацієнтів з гіпертензивною формою вродженого адреногенітального синдрому залежить від своєчасного початку терапії та тяжкості гіпертензії на її початку.

Пацієнти з солевтратною формою вродженого адреногенітального синдрому помирають у ранньому дитинстві без лікування. Дози глюкокортикоїдних препаратів підбираються так само, як і при вірильній (неускладненій) формі захворювання. Лікування слід починати з парентерального (через часте блювання та діарею) {введення глюкокортикоїдних препаратів. Поряд з глюкокортикоїдами призначають мінералокортикоїдні речовини: кухонну сіль додають до їжі (дітям – 3-5 г, дорослим – 6-10 г на добу).

У перші місяці лікування рекомендується вводити 0,5% олійний розчин дезоксикортикостерону ацетату (ДОКСА) по 1-2 мл внутрішньом'язово щодня, залежно від стану пацієнта, протягом 10-15 днів з поступовим зниженням добової дози (але не менше 1 мл) або збільшенням інтервалів між ін'єкціями (кожні 1-2 дні по 1 мл).

Наразі замість олійного розчину DOXA використовується таблетований препарат Кортинеф (Флорінеф), який має переважно мінералокортикоїдну дію. Одна таблетка містить 0,0001 або 0,001 г препарату. Лікування слід розпочинати з % таблетки вранці з поступовим збільшенням дози відповідно до клінічних та біохімічних даних. Орієнтовна максимальна добова доза препарату становить 0,2 мг. Побічним ефектом Кортинефу є затримка рідини (набряки). Якщо добова потреба в препараті становить більше 0,05 мг, необхідно зменшити дозу глюкокортикоїдних препаратів (преднізолону), щоб уникнути передозування. Доза підбирається для кожного пацієнта індивідуально. Зникнення диспептичних явищ, збільшення ваги, усунення зневоднення, нормалізація електролітного балансу є показниками позитивного ефекту препаратів.

Хірургічне лікування пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом застосовується для усунення вираженої вірилізації зовнішніх статевих органів у осіб з генетично та гонадною жіночою статтю. Це продиктовано не лише косметичною необхідністю. Гетеросексуальна будова зовнішніх статевих органів іноді призводить до патологічного формування особистості та може стати причиною самогубства. Крім того, аномальна будова зовнішніх статевих органів перешкоджає нормальному статевому життю.

Лікування глюкокортикоїдами у постпубертатному віці спричиняє швидку фемінізацію організму пацієнток з жіночою генетичною та гонадною статтю, розвиток молочних залоз, матки, піхви та початок менструації. Тому бажано проводити пластичну реконструкцію зовнішніх статевих органів якомога швидше після початку лікування (не раніше 1 року). Під впливом глюкокортикоїдної терапії значно розширюється вхід у піхву, зменшується напруга клітора, що технічно полегшує операцію. При проведенні реконструктивних операцій зовнішніх статевих органів у дівчаток та жінок з вродженим адреногенітальним синдромом необхідно дотримуватися принципу максимального наближення до нормальної конфігурації жіночих зовнішніх статевих органів, що забезпечує відповідний косметичний ефект та можливість сексуальної активності, а згодом і виконання репродуктивної функції. Навіть при вираженій вірилізації зовнішніх статевих органів (пенісоподібний клітор з пенільною уретрою) при компенсаторній терапії глюкокортикоїдами питання про формування штучної піхви ніколи не виникає; вона розвивається під час лікування до нормальних розмірів.

Лікування пацієнток з вродженим адреногенітальним синдромом під час вагітності

При правильному лікуванні, навіть розпочатому в дорослому віці, можливий нормальний статевий розвиток, вагітність та пологи. Під час вагітності необхідно враховувати, що це пацієнтки з глюкокортикоїдною недостатністю кори надниркових залоз. Отже, за будь-якого стресового стану їм потрібне додаткове введення глюкокортикоїдів. У більшості з них тривалий вплив андрогенів призводить до недорозвинення ендометрію та міометрія. Незначне підвищення рівня андрогенів при недостатній дозі преднізолону перешкоджає нормальному перебігу вагітності та часто призводить до її спонтанного переривання.

Деякі дослідники встановили, що у пацієнток з вродженим адреногенітальним синдромом спостерігається дефіцит естріолу під час вагітності. Це також створює ризик викидня. При високому рівні андрогенів в організмі вагітної жінки через недостатню дозу преднізолону у плода жіночої статі можлива внутрішньоутробна вірилізація зовнішніх статевих органів. Через ці особливості лікування пацієнток з вродженим адреногенітальним синдромом під час вагітності слід проводити під суворим контролем екскреції 17-КС з сечею або рівня 17-гідроксипрогестерону в крові, який повинен залишатися в межах норми. В останній місяць вагітності або у разі загрози викидня пацієнтку слід помістити в пологовий будинок і за необхідності збільшити дозу преднізолону або додатково призначити естрогени та гестагени. У разі загрози викидня внаслідок істміко-цервікальної недостатності іноді необхідно накладати шви на шийку матки. Рання осифікація скелета призводить до вузького тазу, що зазвичай вимагає розродження шляхом кесаревого розтину.

Вибір статі у пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом

Іноді при народженні дитині з генетично обумовленою та гонадною статтю помилково призначають чоловічу стать через виражену маскулінізацію зовнішніх статевих органів. У разі вираженої пубертатної вірилізації підліткам з істинно жіночою статтю пропонують змінити стать на чоловічу. Лікування глюкокортикоїдами швидко призводить до фемінізації, розвитку молочних залоз, появи менструацій, аж до відновлення репродуктивної функції. При вродженому адреногенітальному синдромі у осіб з генетично обумовленою та гонадною жіночою статтю єдиним доцільним вибором є жіноча цивільна стать.

Зміна статі у разі її помилкового визначення – дуже складне питання. Його слід вирішувати в якомога ранньому віці пацієнта після комплексного обстеження в спеціалізованому стаціонарі, консультації сексолога, психіатра, уролога та гінеколога. Окрім ендокринно-соматичних факторів, лікар повинен враховувати вік пацієнта, силу його психосоціальних та психосексуальних установок, тип його нервової системи. При зміні статі необхідна наполеглива та цілеспрямована психологічна підготовка. Попередня підготовка та подальша адаптація іноді вимагають 2-3 років. Пацієнти, які зберегли помилково призначену чоловічу стать, приречені на безпліддя, часто повну неможливість життя через дефект розвитку «пеніса», постійне застосування андрогенів на тлі глюкокортикоїдної терапії. У деяких випадках доводиться вдаватися до видалення внутрішніх статевих органів (матки з придатками), що часто призводить до розвитку важкого посткастраційного синдрому. Збереження чоловічої статі у пацієнтів з генетично обумовленою та гонадною жіночою статтю можна вважати лікарською помилкою або наслідком недостатньо серйозної психологічної підготовки пацієнта.

Прогноз для життя та трудової діяльності при своєчасному лікуванні сприятливий. При нерегулярному лікуванні, особливо гіпертензивної та солевтратної форм вродженого адреногенітального синдрому, у пацієнтів можуть розвинутися ускладнення (наприклад, стійка гіпертензія), які призводять до інвалідності.

Клінічне обстеження пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом

Для підтримки терапевтичного ефекту, отриманого при всіх формах вродженого адреногенітального синдрому, необхідне довічне застосування глюкокортикоїдів, що вимагає постійного диспансерного спостереження за пацієнтами у ендокринолога. Не менше 2 разів на рік він оглядає їх та організовує огляди у гінеколога та уролога. Також слід проводити дослідження екскреції 17-КС з сечею або рівня 17-гідроксипрогестерону в крові не рідше 2 разів на рік.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]