Метотрексат

Метотрексат, що входить і групу антиметаболітів, за структурою нагадує фолієву (птероілглютаміновую) кислоту, що складається з птерідінових груп, пов'язаних з параамінобензойної кислотою, з'єднаної з залишками глютамінової кислоти.

Метотрексат відрізняється від фолієвої кислоти заміною аміногрупи на карбоксильну в четвертому положенні птерідіновой молекули і додаванням метилової групи В 10 положеннях 4-амінобензойної кислоти.

[1], [2], [3], [4]

Коли показаний метотрексат?

На підставі результатів аналізу контрольованих досліджень і їх метааналізу, а також матеріалів тривалих відкритих контрольованих випробуванні препарату були зроблені наступні висновки.

1. Метотрексат - препарат вибору ( «золотий стандарт») при сіропозитивному активному ревматоїдному артриті.
2. У порівнянні з іншими БПВП володіє найкращим співвідношенням ефективність / токсичність.
3. Переривання лікування найчастіше пов'язано з токсичністю препарату, а не з відсутністю його ефекту.
4. На ранніх стадіях (тривалість менше 3 років) важкого ревматоїдного артриту монотерапія не поступається за ефективністю монотерапії інгібіторами ФНП-а.
5. Метотрексат - основний препарат при проведенні комбінованої терапії БПВП.
6. Метотрексат в порівнянні з іншими стандартними підходами асоціюється зі зниженням ризику летальності у пацієнтів.

Є також дані, що підтверджують ефективність метотрексату при інших запальних ревматичних захворювань.

Загальна характеристика

При пероральному прийомі метотрексат абсорбується в шлунково-кишковому тракті завдяки активному транспорту, потім надходить в печінку через ворітну вену. Препарат в дозі 10-25 мг абсорбується на 25-100%, в середньому - на 60-70%, а його біодоступність варіює від 28 до 94%. Такі коливання біодоступності метотрексату при пероральному прийомі у різних пацієнтів одна з причин, що обмежують застосування препарату.

Максимальна концентрація препарату в крові спостерігається через 2-4 години. Якщо метотрексат приймається з їжею, це уповільнює досягнення пікової концентрації приблизно на 30 хвилин, проте рівень його абсорбції і біодоступність не змінюються, тому хворі можуть приймати метотрексат під час їжі. Препарат зв'язується з альбуміном (50%) і конкурує з іншими препаратами за ділянки зв'язування з цієї молекулою.

Метотрексат виводиться з організму переважно нирками (80%) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції і в меншій мірі біліарної системою (10-30%). Т1 / 2 препарату в плазмі крові становить 2-6 годин. Розвиток ниркової недостатності призводить до уповільнення екскреції препарату і збільшує його токсичність; при кліренсі креатиніну менше 50 мл / хв дозу метотрексату слід зменшити не менше ніж на 50%.

Незважаючи на досить швидке виведення з крові, метаболіти метотрексату виявляють внутрішньоклітинно протягом 7 і більше днів після однократного прийому препарату. У хворих на ревматоїдний артрит метотрексат інтенсивно накопичується в синовіальній тканині суглобів. При цьому метотрексат не робить значимого токсичної дії на хондроцити in vitro і in vivo.

Як діє метотрексат?

Терапевтична ефективність і токсичні реакції, що виникають в процесі лікування, багато в чому обумовлені антіфолатнимі властивостями препарату. В організмі людини фолієва кислота розщеплюється ферментом дигідрофолатредуктази з утворенням метаболічно активних продуктом дигидрофолиевой і тетрагидрофолиевой кислот, які беруть участь в конверсії гомоцистеїну в метіонін, утворенні пуринів і тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Один з основних фармакологічних ефектів метотрексату - інактивація дігідрофодатредуктази. Крім того, в клітці метотрексат піддається поліглютамілірованію з утворенням метаболітів. Сильно впливають на біологічну активність препарату. Ці метаболіти, на відміну від нативного метотрексату, надають інгібуючий і дію не тільки на дигідрофолатредуктазу, але і на інші фолатзавісімие ферменти, включаючи тіміділатсінтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотід, трансамілазу і ін.

Припускають, що повна ингибиция дігідрофодатредуктази, яка веде до зниження синтезу ДНК, відбувається головним чином при призначенні надвисоких доз метотрексату (100-1000 мг / м2) і становить основу антипролиферативного дії препарату, що має важливе значення при лікуванні онкологічних хворих. Якщо метотрексат використовується в низьких дозах, то фармакологічні ефекти препарату пов'язані з дією його глютамінірованних метаболітів, що пригнічують активність 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотіда, що веде до надмірного накопичення аденозину. Пуриновий нуклеозид аденозин, що утворюється після внутрішньоклітинного розщеплення трифосфата аденозину, має здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів і модулювати імунні і запальні реакції.

Деякі фармакологічні ефекти метотрексату можуть бути пов'язані з його впливом на синтез поліамінів, необхідних дли проліферації клітин і синтезу білка і беруть участь в клітинно-опосередкованих імунних реакціях.

Метотрексат має протизапальну та імуномодулюючу дію, в основі цих ефектів лежать такі механізми:

• індукції апоптозу бистропроліферірующіх клітин, і зокрема активованих Т-лімфоцитів, фібробластів і сіновіоцітов;
• ингибиция синтезу прозапальних цитокінів ІЛ-1 і ФНП-а:
• посилення синтезу антизапальних цитокінів ІЛ-4 і ІЛ-10;
• пригнічення активності матриксних металопротеїназ.

Метотрексат: що необхідно знати пацієнту?

• переконати їх уникати прийому алкоголю (міцних напоїв, вина та пива): збільшується ризик ураження печінки; надлишкового прийому кофеїну: знижується ефективність лікування, безконтрольного прийому нестероїдних протизапальних засобів;
• інформувати чоловіків і жінок репродуктивного віку про необхідність контрацепції;
• обговорити потенційні лікарські взаємодії, особливо прийом саліцилатів і безрецептурних НПЗП.
• переконати негайно припинити приймати метотрексат при появі ознак інфекції, кашлю, задишки, кровотечі;
• звернути особливу увагу на те, що метотрексат приймають один раз в тиждень, а щоденний прийом препарату може призвести до смертельних ускладненим;
• звернути увагу на необхідність ретельного динамічного спостереження;
• розповісти про найбільш часті побічні ефекти лікування і дати рекомендації щодо зниження їх ризику і виразності.

Дозування

Метотрексат призначають 1 раз в тиждень (перорально або парентерально), більш частий прийом препарату асоціюється з розвитком гострих і хронічних токсичних реакцій.

Препарат приймають дрібно, з 12-годинним інтервалом, в ранкові та вечірні години. Початкова доза - 7,5 мг / тиждень, а для осіб похилого віку та з порушенням функції нирок - 5 мг / тиждень. Ефективність і токсичність оцінюють приблизно через 4 тижні; при нормальній переносимості дозу метотрексату збільшують на 2,5-5 мг в тиждень.

Клінічна ефективність метотрексату залежить від дози в діапазоні від 7,5 до 25 мг / тиждень. Прийом препарату в дозі більше 25 -30 мг / тиждень недоцільний (наростання ефекту не доведено).

У разі відсутності ефекту при пероральному прийомі або при розвитку токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту слід перейти на парентеральне введення (внутрішньом'язово або підшкірно). Відсутність ефекту при пероральному прийомі метотрексату може бути пов'язано з низькою абсорбцією у травному тракті.

За сучасними стандартами, метотрексат при ревматоїдному артриті повинен обов'язково поєднуватися з прийомом фолієвої кислоти (5-10 мг / тиждень. Після прийому метотрексату), що знижує ризик розвитку побічних ефектів з боку стравоходу, шлунково-кишкового тракту і печінки; цитопения і рівень гомоцистеїну.

При передозуванні метотрексату або розвитку гострих гематологічних побічних ефектів рекомендують прийом двох-восьми доз фолініковой кислоти (15 мг кожні 6 годин) в залежності від дози метотрексату.

[5], [6], [7], [8],

Коли метотрексат протипоказаний?

Абсолютні протипоказання:

• захворювання печінки;
• важкі інфекції;
• вагітність;
• важке ураження легень;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <50 мл / хв);
• панцитопенія;
• злоякісні новоутворення;
• надмірне споживання алкоголю;
• рентгенотерапія.

Відносні протипоказання:

• ожиріння;
• цукровий діабет;
• помірна ниркова недостатність;
• цитопенія;
• злоякісні новоутворення;
• виразка шлунка і дванадцятипалої кишки;
• антикоагулянтна терапія;
• інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ);
• помірне споживання алкоголю;
• застосування інших гепатотоксичних препаратів.

Перед тим, як буде призначений метотрексат і під час курсу терапії необхідно регулярне проведення клінічного обстеження пацієнта для контролю його стану.

Дані про ризик післяопераційних ускладнень у пацієнтів, що приймають метотрексат, суперечливі. За деякими з них, метотрексат не призводить до збільшення ризику розвитку ранніх післяопераційних інфекцій або інших ускладнень протягом року спостереження. У пацієнтів, які отримують метотрексат, відзначають зниження частоти загострення ревматоїдного артриту в післяопераційний період.

Показання для скасування метотрексату перед хірургічних операцій: похилий вік, ниркова недостатність, неконтрольований цукровий діабет, важке ураження печінки і легенів, прийом глюкокортикостероїдів> 10 мг / сут.

Побічні ефекти

Метотрексат може викликати розвиток різних побічних ефектів. Їх умовно ділять на три основні категорії:

1. Ефекти, пов'язані з дефіцитом фолатів (стоматит, супресія кровотворення), піддаються корекції при призначенні фолієвої або фолінової кислот.
2. «Ідіосінкразіческім» або алергічні реакції (пневмоніт), іноді купіруемие при перериванні лікування.
3. Реакції, пов'язані з накопиченням поліглютамінірованних метаболітів (ураження печінки).

Необхідно підкреслити, що багато побічних ефектів можуть бути викликані неправильним прийомом препарату внаслідок помилок пацієнтів, фармацевтів або лікарів.

До факторів ризику розвитку побічних реакцій відносять:

• гіперглікемія;
• збільшення індексу маси тіла;
• відсутність фолієвої кислоти в терапії (призводить до збільшення рівня печінкових трансаміназ);
• зниження рівня альбуміну (призводить до тромбоцитопенії);
• споживання алкоголю;
• високу кумулятивну дозу і тривалий прийом метотрексату (призводить до ураження печінки);
• порушення функції нирок;
• наявність екстраартікулярних симптомів (гематологічні порушення).

Для зменшення вираженості побічних ефектів метотрексату рекомендують:

• використовувати в комбінованій терапії з ним НПЗП короткої дії;
• уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти (і по можливості диклофенаку);
• в день прийому метотрексату замінювати НПЗП на глюкокортикоїди в низьких дозах;
• приймати метотрексат у вечірній час;
• зменшити дозу НПЗП до і / або після прийому метотрексату;
• перейти на прийом іншого НПЗП;
• перейти на парентеральне введення метотрексату;
• призначити протиблювотні препарати;
• виключити прийом алкоголю (збільшує токсичність метотрексату) і речовин або харчових продуктів, що містять кофеїн (знижує ефективність метотрексату).

Метотрексат не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю, а також пацієнтам з підозрою на важке ураження легень.

Рекомендації для лікарів з навчання приймають метотрексат пацієнтів.