Метотрексат: інструкція та застосування

Метотрексат, представник групи антиметаболітів, структурно подібний до фолієвої (птероїлглутамінової) кислоти, що складається з птеридинових груп, пов'язаних з параамінобензойною кислотою, яка пов'язана із залишками глутамінової кислоти.

Метотрексат відрізняється від фолієвої кислоти заміною аміногрупи карбоксильною групою в четвертому положенні молекули птеридину та додаванням метильної групи в 10-му положенні 4-амінобензойної кислоти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Коли показаний метотрексат?

На основі результатів аналізу контрольованих досліджень та їх метааналізу, а також матеріалів тривалих відкритих контрольованих випробувань препарату було зроблено наступні висновки.

1. Метотрексат є препаратом вибору («золотим стандартом») для лікування серопозитивного активного ревматоїдного артриту.
2. Порівняно з іншими DMARD, він має найкраще співвідношення ефективності/токсичності.
3. Припинення лікування найчастіше пов'язане з токсичністю препарату, а не з відсутністю ефекту.
4. На ранніх стадіях (тривалістю менше 3 років) тяжкого ревматоїдного артриту монотерапія не поступається за ефективністю монотерапії інгібіторами ФНП-α.
5. Метотрексат є основним препаратом у комбінованій терапії з базисними протиревматичними препаратами (БПРП).
6. Метотрексат пов'язаний зі зниженим ризиком смертності у пацієнтів порівняно з іншими стандартними підходами.

Також є докази, що підтверджують ефективність метотрексату при інших запальних ревматологічних захворюваннях.

Загальні характеристики

При пероральному прийомі метотрексат абсорбується у шлунково-кишковому тракті завдяки активному транспорту, потім через ворітну вену потрапляє в печінку. Препарат у дозі 10-25 мг абсорбується на 25-100%, в середньому – на 60-70%, а його біодоступність варіюється від 28 до 94%. Такі варіації біодоступності метотрексату при пероральному прийомі у різних пацієнтів є однією з причин, що обмежують застосування препарату.

Максимальна концентрація препарату в крові спостерігається через 2-4 години. Якщо метотрексат приймати під час їди, це затримує досягнення пікової концентрації приблизно на 30 хвилин, але рівень його абсорбції та біодоступність не змінюються, тому пацієнти можуть приймати метотрексат під час їжі. Препарат зв'язується з альбуміном (50%) та конкурує з іншими препаратами за місця зв'язування з цією молекулою.

Метотрексат виводиться з організму переважно нирками (80%) шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції та меншою мірою – біліарною системою (10-30%). T1/2 препарату у плазмі крові становить 2-6 годин. Розвиток ниркової недостатності призводить до уповільнення виведення препарату та підвищує його токсичність; при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв дозу метотрексату слід зменшити щонайменше на 50%.

Незважаючи на досить швидке виведення з крові, метаболіти метотрексату виявляються внутрішньоклітинно протягом 7 і більше днів після одноразового прийому препарату. У пацієнтів з ревматоїдним артритом метотрексат інтенсивно накопичується в синовіальній тканині суглобів. Водночас метотрексат не має значної токсичної дії на хондроцити in vitro та in vivo.

Як діє метотрексат?

Терапевтична ефективність та токсичні реакції, що виникають під час лікування, значною мірою зумовлені антифолатними властивостями препарату. В організмі людини фолієва кислота розщеплюється ферментом дигідрофолатредуктазою з утворенням метаболічно активних продуктів дигідрофолієвої та тетрагідрофолієвої кислот, які беруть участь у перетворенні гомоцистеїну на метіонін, утворенні пуринів та тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Одним з основних фармакологічних ефектів метотрексату є інактивація дигідрофолатредуктази. Крім того, метотрексат піддається поліглутамілюванню в клітині з утворенням метаболітів, які значно впливають на біологічну активність препарату. Ці метаболіти, на відміну від нативного метотрексату, мають інгібуючий вплив не тільки на дигідрофолатредуктазу, але й на інші фолатзалежні ферменти, включаючи тимідилатсинтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорибонуклеотид, трансамілазу тощо.

Передбачається, що повне пригнічення дигідрофодатредуктази, що призводить до зниження синтезу ДНК, відбувається переважно при введенні надвисоких доз метотрексату (100-1000 мг/м2) і є основою антипроліферативної дії препарату, що має значення при лікуванні онкологічних хворих. Якщо метотрексат застосовується в низьких дозах, фармакологічні ефекти препарату пов'язані з дією його глутамінованих метаболітів, що пригнічують активність 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорибонуклеотиду, що призводить до надмірного накопичення аденозину. Пуриновий нуклеозид аденозин, що утворюється після внутрішньоклітинного розщеплення аденозинтрифосфату, має здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів та модулювати імунні та запальні реакції.

Деякі фармакологічні ефекти метотрексату можуть бути пов'язані з його впливом на синтез поліамінів, які необхідні для проліферації клітин та синтезу білка і беруть участь у клітинно-опосередкованих імунних реакціях.

Метотрексат має протизапальну та імуномодулюючу дію, основою цих ефектів є такі механізми:

• індукція апоптозу швидко проліферуючих клітин, і зокрема активованих Т-лімфоцитів, фібробластів та синовіоцитів;
• пригнічення синтезу прозапальних цитокінів IL-1 та TNF-α:
• підвищений синтез протизапальних цитокінів IL-4 та IL-10;
• пригнічення активності матриксної металопротеїнази.

Метотрексат: що потрібно знати пацієнту?

• переконати їх уникати алкоголю (міцних напоїв, вина та пива): зростає ризик пошкодження печінки; надмірне споживання кофеїну: знижується ефективність лікування; безконтрольне застосування НПЗЗ;
• інформувати чоловіків та жінок репродуктивного віку про необхідність контрацепції;
• обговоріть потенційну лікарську взаємодію, особливо з саліцилатами та безрецептурними НПЗЗ.
• переконати негайно припинити прийом метотрексату, якщо з’являться ознаки інфекції, кашлю, задишки, кровотечі;
• зверніть особливу увагу на те, що метотрексат приймається один раз на тиждень, а щоденне вживання препарату може призвести до фатальних ускладнень;
• звернути увагу на необхідність ретельного динамічного моніторингу;
• описати найпоширеніші побічні ефекти лікування та надати рекомендації щодо зменшення їх ризику та тяжкості.

Дозування

Метотрексат призначають один раз на тиждень (перорально або парентерально); частіше застосування препарату пов'язане з розвитком гострих та хронічних токсичних реакцій.

Препарат приймають дрібно, з 12-годинним інтервалом, вранці та ввечері. Початкова доза становить 7,5 мг/тиждень, а для людей похилого віку та осіб з порушенням функції нирок – 5 мг/тиждень. Ефективність та токсичність оцінюють приблизно через 4 тижні; при нормальній переносимості дозу метотрексату збільшують на 2,5-5 мг на тиждень.

Клінічна ефективність метотрексату залежить від дози в діапазоні від 7,5 до 25 мг/тиждень. Прийом препарату в дозі понад 25-30 мг/тиждень не доцільний (посилення ефекту не доведено).

Якщо при пероральному застосуванні немає ефекту або розвиваються токсичні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, слід використовувати парентеральне введення (внутрішньом'язове або підшкірне). Відсутність ефекту при пероральному застосуванні метотрексату може бути пов'язана з низькою абсорбцією у шлунково-кишковому тракті.

Згідно з сучасними стандартами, метотрексат при ревматоїдному артриті необхідно поєднувати з фолієвою кислотою (5-10 мг/тиждень після прийому метотрексату), що знижує ризик розвитку побічних ефектів з боку стравоходу, шлунково-кишкового тракту та печінки; цитопенію та рівень гомоцистеїну.

У разі передозування метотрексатом або розвитку гострих гематологічних побічних ефектів рекомендується прийняти від двох до восьми доз фолієвої кислоти (15 мг кожні 6 годин) залежно від дози метотрексату.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Коли метотрексат протипоказаний?

Абсолютні протипоказання:

• захворювання печінки;
• важкі інфекції;
• вагітність;
• важке ураження легень;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <50 мл/хв);
• панцитопенія;
• злоякісні новоутворення;
• надмірне вживання алкоголю;
• Рентгенотерапія.

Відносні протипоказання:

• ожиріння;
• цукровий діабет;
• помірна ниркова недостатність;
• цитопенія;
• злоякісні новоутворення;
• виразка шлунка та дванадцятипалої кишки;
• антикоагулянтна терапія;
• інфекція вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ);
• помірне вживання алкоголю;
• застосування інших гепатотоксичних препаратів.

Перед призначенням метотрексату та під час курсу терапії необхідне регулярне клінічне обстеження пацієнта для контролю його стану.

Дані щодо ризику післяопераційних ускладнень у пацієнтів, які приймають метотрексат, суперечливі. За деякими з них, метотрексат не збільшує ризик ранніх післяопераційних інфекцій чи інших ускладнень протягом року спостереження. У пацієнтів, які отримують метотрексат, відзначається зниження частоти загострень ревматоїдного артриту в післяопераційному періоді.

Показання для припинення прийому метотрексату перед операцією: похилий вік, ниркова недостатність, неконтрольований цукровий діабет, тяжке ураження печінки та легень, прийом глюкокортикостероїдів >10 мг/добу.

Побічні ефекти

Метотрексат може спричинити розвиток різних побічних ефектів. Їх умовно поділяють на три основні категорії:

1. Ефекти, пов'язані з дефіцитом фолатів (стоматит, пригнічення кровотворення), які можна скоригувати призначенням фолієвої або фолінової кислот.
2. «Ідіосинкратичні» або алергічні реакції (пневмоніт), які іноді полегшуються шляхом переривання лікування.
3. Реакції, пов'язані з накопиченням поліглутамінованих метаболітів (ураження печінки).

Слід наголосити, що багато побічних ефектів можуть бути спричинені неправильним застосуванням препарату через помилки пацієнтів, фармацевтів або лікарів.

Фактори ризику розвитку побічних реакцій включають:

• гіперглікемія;
• збільшення індексу маси тіла;
• брак фолієвої кислоти в терапії (призводить до підвищення рівня печінкових трансаміназ);
• зниження рівня альбуміну (призводить до тромбоцитопенії);
• вживання алкоголю;
• висока кумулятивна доза та тривале застосування метотрексату (призводить до пошкодження печінки);
• порушення функції нирок;
• наявність позасуглобових симптомів (гематологічних розладів).

Для зменшення тяжкості побічних ефектів метотрексату рекомендується:

• використовувати короткодіючі НПЗЗ у комбінованій терапії з ним;
• уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти (і, якщо можливо, диклофенаку);
• у день прийому метотрексату замінити НПЗЗ низькими дозами глюкокортикостероїдів;
• приймати метотрексат ввечері;
• зменшити дозу НПЗЗ до та/або після прийому метотрексату;
• перейти на інший НПЗЗ;
• перейти на парентеральне введення метотрексату;
• призначити протиблювотні препарати;
• Уникайте вживання алкоголю (підвищує токсичність метотрексату) та речовин або продуктів, що містять кофеїн (знижує ефективність метотрексату).

Метотрексат не слід призначати пацієнтам з порушенням функції нирок або пацієнтам з підозрою на тяжке захворювання легень.

Рекомендації для лікарів щодо навчання пацієнтів, які приймають метотрексат.