Міастенічні синдром Ламберта-Ітона: причини, симптоми, діагностика, лікування

Міастенічні синдром Ламберта-Ітона характеризується слабкістю і стомлюваністю м'язів при навантаженні, які найбільш виражені в проксимальному відділі нижніх кінцівок і тулуб і іноді супроводжуються міалгія. Залучення верхніх кінцівок і зовнішніх м'язів очей при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона спостерігається рідше, ніж при міастенії.

Хворим з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона буває особливо важко встати з положення сидячи або лежачи. Однак короткочасне максимально можливе довільне напруження м'язів тимчасово покращує їх функцію. Хоча виражена слабкість дихальних м'язів при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона спостерігається рідко, розпізнавання цього ускладнення, яке іноді буває основним проявом синдрому, може врятувати хворому життя. У більшості хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона розвивається вегетативна дисфункція, яка проявляється зменшенням слиновиділення, потовиділення, втратою реакцій зіниць на світло, ортостатичну гіпотензію і імпотенцією. У більшості хворих послаблюються або випадають глибокі сухожильні рефлекси, проте вони можуть на короткий час нормалізуватися після нетривалого максимального напруження м'язів, по сухожиль яких завдають удар при викликанні рефлексу.

[1], [2], [3], [4], [5],

Що викликає міастенічний синдром Ламберта-Ітона?

Міастенічні синдром Ламберта-Ітона частіше виникає у чоловіків, ніж у жінок. Приблизно у двох третин хворих, особливо у чоловіків старше 40 років, міастенічний синдром Ламберта-Ітона виникає на тлі злоякісного новоутворення. Приблизно у 80% з них виявляється дрібноклітинний рак легенів, прояви якого можуть бути явними до моменту діагностики миастенического синдрому Ламберта-Ітона, але іноді стають помітними лише через кілька років. Рідше міастенічний синдром Ламберта-Ітона виникає поза зв'язком із злоякісними новоутвореннями.

Патогенез миастенического синдрому Ламберта-Ітона

Експериментальні дані вказують на те, що порушення нервово-м'язової передачі і слабкість м'язів при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона пов'язані зі зниженням вивільнення ацетилхоліну із закінчень рухових волокон. Припускають, що патологічний процес запускається аутоімунними механізмами, перш за все антитілами проти потенціал-залежних кальцієвих каналів або пов'язаних з ними білків, які змінюють морфологію мембрани, чисельність кальцієвих каналів або струм кальцію по цих каналах.

Припущення про роль імунних механізмів у патогенезі миастенического синдрому Ламберта-Ітона спочатку було зроблено на основі клінічних спостережень. На це вказували нерідке поєднання миастенического синдрому Ламберта-Ітона з аутоімунними захворюваннями (у хворих, які не страждають на злоякісні новоутворення) або важливість імунних механізмів в патогенезі паранеопластических синдромів (у хворих із злоякісними новоутвореннями). Перше прямий доказ важливості імунних механізмів було отримано при пасивному перенесення фізіологічного дефіциту, характерного для миастенического синдрому Ламберта-Ітона, за допомогою IgG. Після ін'єкції мишам IgG, отриманого від хворого з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, спостерігалося зниження вивільнення ацетилхоліну із закінчень нервів, аналогічне тому, що виявлялося при дослідженні біоптату міжреберних м'язів у хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. Патофізіологічний ефект пасивного перенесення був відзначений і в тому випадку, коли вивільнення ацетилхоліну викликалося електричною стимуляцією і калій-індукованої деполяризацией. Оскільки постсинаптических змін виявлено не було, ефект віднесли за рахунок порушення функціонування пресинаптических рухових закінчень.

Після пасивного перенесення миастенического синдрому Ламберта-Ітона за допомогою IgG зміни позаклітинної концентрації кальцію можуть збільшити вивільнення ацетилхоліну із закінчень рухових волокон до нормального рівня. Це свідчить про те, що IgG порушують проходження кальцію через специфічні потенціал-залежні кальцієві канали в пресинаптичної мембрани. Оскільки ці канали входять до складу частинок активної зони, не дивно, що при електронної мікроскопії із заморожуванням-сколюванням виявляються зміни морфології частинок активної зони в терміналах нервових волокон у хворих міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, а також у мишей, яким пасивно переносять захворювання за допомогою IgG . Це може служити доказом того, що потенціал-залежні кальцієві канали служать мішенню імунної атаки при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона. Подальші дослідження підтвердили, що IgG при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона зменшують чисельність частинок активної зони шляхом антигенної модуляції. Специфічні для миастенического синдрому Ламберта-Ітона IgG можуть також порушувати вивільнення медіатора симпатичними або парасимпатическими закінченнями, впливаючи на функціонування одного або декількох підтипів потенціал-залежних кальцієвих каналів.

In vitro показано, що специфічні для миастенического синдрому Ламберта-Ітона антитіла порушують функцію кальцієвих каналів в клітинах дрібноклітинного раку легкого, що підтверджує зв'язок між наявністю антитіл до кальцієвих каналів і міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, індукованим дрібноклітинний рак легені. Потенціал-залежні кальцієві канали, що впливають на вивільнення ацетилхоліну пресинаптичними терминалями ссавців, належать переважно до Р- і Q-типам. Таким чином, хоча IgG при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона здатні реагувати з різними типами кальцієвих каналів в клітинах дрібноклітинного раку легкого, порушення вивільнення кальцію пресинаптичними моторними закінченнями при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона, найімовірніше, пояснюється їх взаємодією з каналами Р-типу.

За допомогою методу иммунопреципитации з екстрактом мозочка людини і лігандом каналів Р і Q-типів, міченим ізотопом одна тисяча сто двадцять п'ять (омега-конотоксин MVIIC) в 66 з 72 зразках сироватки, отриманих від хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, були виявлені антитіла до потенціал- завівімим кальцієвих каналів, в той же час антитіла до каналів N-типу були виявлені тільки в 24 з 72 випадків (33%). Таким чином, антитіла до потенціал-залежних кальцієвих каналів Р і Q-типів виявляються у значної більшості хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона і, мабуть, опосередковують порушення нервово-м'язової передачі. Однак результати, отримані за допомогою иммунопреципитации з міченими екстрактами, можна було інтерпретувати і таким чином, що мішенню аутоімунної реакції при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона служать щільно зчеплені білки, а не самі по собі кальцієві канали. Щоб відкинути це припущення, слід було б продемонструвати здатність антитіл реагувати зі специфічними білковими компонентами кальцієвих каналів, що і було зроблено. Антитіла до одного або обох синтетичним пептидів альфа2-субодиниці кальцієвих каналів Р і Q-типів були виявлені у 13 з 30 хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. При дослідженні 30 проб сироватки 9 реагували з одним епітопом, 6 - з іншим, а 2 - з обома епітопами. Таким чином, накопичуються дані, що потенціал-залежні кальцієві канали Р і Q-типів є основною мішенню імунної атаки. Однак необхідні додаткові дослідження, щоб ідентифікувати антитіла і епітопи, з якими пов'язані патофізіологічні зміни при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона.

Як і при інших аутоімунних захворюваннях, антитіла при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона можуть бути спрямовані проти кількох білків. Так, у хворих міастенічним синдромом Ламберта-Ітона виявлені також антитіла до синаптотагмін, імунізація яким може індукувати модель миастенического синдрому Ламберта-Ітона у щурів. Антитіла до синаптотагмін виявлені, однак, тільки в невеликої частини хворих з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. Необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи грають антитіла до синаптотагмін якусь роль в патогенезі миастенического синдрому Ламберта-Ітона хоча б у цій невеликої частки хворих або це прояв «антигенного перехлеста» з виробленням антитіл до білків, тісно пов'язаним з потенціал-залежними кальцієвими каналами, які не мають патогенетичного значення.

Симптоми миастенического синдрому Ламберта-Ітона

Ідіопатичний варіант миастенического синдрому Ламберта-Ітона може виникати в будь-якому віці, частіше у жінок, і поєднуватися з іншими аутоімунними захворюваннями, в тому числі патологією щитовидної залози, ювенільний цукровий діабет і міастенію. Міастенічні синдром Ламберта-Ітона зазвичай легко відрізнити від міастенії з розподілу м'язової слабкості. У той же час симптоми миастенического синдрому Ламберта-Ітона здатні імітувати моторну поліневропатію і навіть хвороба рухових нейронів. Для підтвердження діагнозу і виключення інших нервово-м'язових захворювань часто необхідні додаткові методи дослідження.

Діагностика миастенического синдрому Ламберта-Ітона

В діагностиці миастенического синдрому Ламберта-Ітона особливо корисна ЕМГ. Короткочасного збільшення сили м'язів після їх максимального навантаження при ЕМГ відповідає збільшення М-відповіді при максимальному довільному зусиллі. Амплітуда М-відповіді при подразненні нерва одиночними супрамаксимальной стимулами зазвичай зменшена, що відповідає зниженим вивільненню ацетилхоліну, недостатнього для генерації потенціалів дії в багатьох нервово-м'язових синапсах. Однак після максимального довільного напруження м'язів амплітуда М-відповіді збільшується на період 10-20 с, що відображає посилення вивільнення ацетилхоліну. При стимуляції з частотою перевищує 10 Гц протягом 5-10 с відбувається тимчасове збільшення амплітуди М-відповіді. Стимуляція з частотою 2-3 Гц може викликати декремент зі зниженням амплітуди М-відповіді, тоді як після навантаження відбувається відновлення і збільшення амплітуди М-відповіді на 10-300%. При голчастою ЕМГ реєструються низькоамплітудні короткочасні потенціали рухових одиниць і вариабельно збільшені поліфазний потенціали. При ЕМГ окремих волокон середній межпотенціальний інтервал може бути збільшений навіть в клінічно інтактних м'язах, що відображає порушення нервово-м'язової передачі. Зміни ЕМГ після максимального навантаження і стимуляції допомагають відрізнити міастенічний синдром Ламберта-Ітона від моторної поліневропатії, хвороби рухових нейронів і міастенії.

Дослідження біоптату м'язів при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона зазвичай не виявляє патології, але іноді виявляються неспецифічні зміни, наприклад, атрофія волокон 2-го типу. Незважаючи на те, що наявні дані вказують на важливу роль порушення нервово-м'язової передачі, перш за все на рівні пресинаптичних закінчень, звичайна електронна мікроскопія зазвичай не виявляє змін. Тільки Удосконалений метод електронної мікроскопії з заморожуванням та сколюванням виявляє специфічні зміни, але цей метод зазвичай не використовується в клінічних лабораторіях.

[6], [7], [8], [9]

Лікування миастенического синдрому Ламберта-Ітона

При миастеническом синдромі Ламберта-Ітона, що виникає на тлі злоякісного новоутворення, лікування повинно бути спрямоване насамперед на боротьбу з пухлиною. Успішна терапія пухлини може призвести до регресу симптомів і МСЛІ. При миастеническом синдромі Ламберта-Ітона, не пов'язаному із злоякісними новоутвореннями, лікування повинно бути спрямоване на імунні процеси і збільшення надходження кальцію. Останнє може бути досягнуто шляхом блокади виходу калію з клітки на рівні пресинаптического закінчення. Для отримання цього фізіологічного ефекту можна використовувати 3,4-діамінопірідін. Показано, що ця сполука здатне зменшувати вираженість рухових і вегетативних проявів миастенического синдрому Ламберта-Ітона. Ефективна доза 3,4-діамінопірідіна коливається від 15 до 45 мг / сут. Прийом препарату в дозі, що перевищує 60 мг / сут, пов'язаний з небезпекою розвитку епілептичних припадків. При прийомі більш низьких доз можливі такі побічні ефекти, як парестезії, збільшення бронхіальної секреції, діарея і серцебиття. В даний час препарат не застосовується в широкій клінічній практиці.

Симптоматичного поліпшення при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона можна домогтися і за допомогою гуанидина, але цей препарат дуже токсичний. У той же час повідомлялося, що комбінація малих доз гуанидина (нижче 1000 мг / добу) з піридостигмін безпечна і здатна забезпечити тривалий симптоматичний ефект при миастеническом синдромі Ламберта-Ітона.

У довгостроковій перспективі лікування миастенического синдрому Ламберта-Ітона має бути спрямоване на усунення основної причини обмеження входження кальцію в клітину, тобто на імунні процеси і вироблення антитіл проти потенціал-залежних кальцієвих каналів пресинаптичних терминалей. При миастеническом синдромі Ламберта-Ітона показана ефективність кортикостероїдів, плазмаферезу і в / в імуноглобуліну. Однак досвід застосування цих засобів обмежений, відповідно, відсутні відповідні наукові дані, на основі яких можна було б робити раціональний вибір методу лікування у даного конкретного хворого. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному 8-тижневому випробуванні у 9 хворих в / в введення імуноглобуліну (2 г / кг протягом 2 днів) викликало поліпшення через 2-4 тижні, однак до кінця 8 тижнів терапевтичний ефект поступово виснажився. Цікаво, що короткочасне поліпшення відбувалося на тлі зниження титру антитіл до кальцієвим каналом. Проте, це зниження, спостерігалося протягом такого короткого проміжку часу, що, мабуть, було викликано прямим чи опосередкованим нейтралізацією імуноглобуліном антитіл до кальцієвих каналів - саме це, можливо, було причиною клінічного поліпшення. Однак не можна виключити і відставлений дію антіідіотіпіческіх антитіл або деякі інші механізми. В одному з повідомлень щомісячне введення в / в імуноглобуліну (2 г / кг протягом 5 днів) призвело до стійкого поліпшення у хворого з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, яка виникла під час відсутності явного онкологічного процесу. Як вже говорилося, побічні ефекти в / в імуноглобуліну відносно малі. Застосування імуноглобуліну і плазмаферезу стримується головним чином високою вартістю і відносній короткочасністю ефекту, що вимагає проведення регулярних повітряних процедур. Можливо, однак, що додавання до в / в імуноглобуліну кортикостероїдів, що призначаються всередину, потенціює його дію і дозволить підтримувати клінічний ефект, не вдаючись до його частим повторним введенням.