Міорелаксанти

Міорелаксанти (МР) – це препарати, що розслаблюють поперечно-смугасті (довільні) м’язи та використовуються для створення штучної міоплегії в анестезіології та реанімації. На початку свого використання міорелаксанти називалися курареподібними препаратами. Це пов’язано з тим, що перший міорелаксант – тубокурарину хлорид – є основним алкалоїдом трубчастого кураре. Перші відомості про кураре проникли до Європи понад 400 років тому після повернення експедиції Колумба з Америки, де американські індіанці використовували кураре для змащування наконечників стріл під час стрільби з лука. У 1935 році Кінг виділив з кураре його основний природний алкалоїд – тубокурарину. Тубокурарину хлорид вперше був застосований у клініці 23 січня 1942 року в Монреальській гомеопатичній лікарні доктором Гарольдом Гріффітом та його ординаторкою Енід Джонсон під час апендектомії у 20-річного сантехніка. Це був революційний момент для анестезіології. Саме з появою міорелаксантів в арсеналі медичних засобів хірургія пережила стрімкий розвиток, що дозволило їй досягти сьогоднішніх висот та проводити хірургічні втручання на всіх органах у пацієнтів різного віку, починаючи з неонатального періоду. Саме використання міорелаксантів дозволило створити концепцію багатокомпонентної анестезії, яка дозволила підтримувати високий рівень безпеки пацієнтів під час хірургічного втручання та анестезії. Загальновизнано, що саме з цього моменту анестезіологія почала існувати як самостійна спеціальність.

Міорелаксанти мають багато відмінностей, але в принципі їх можна згрупувати за механізмом дії, швидкістю настання ефекту та тривалістю дії.

Найчастіше міорелаксанти поділяють на дві великі групи залежно від механізму їхньої дії: деполяризуючі та недеполяризуючі, або конкурентні.

Залежно від їхнього походження та хімічної структури, недеполяризуючі релаксанти можна розділити на 4 категорії:

• природного походження (тубокурарину хлорид, метокурин, алкуроній – наразі в Росії не використовуються);
• стероїди (бромід панкуронію, бромід векуронію, бромід піпекуронію, бромід рокуронію);
• бензилізохіноліни (атракуріуму безилат, цисатракуріуму безилат, мівакуріуму хлорид, доксакуріуму хлорид);
• інші (галамін — наразі не використовується).

Понад 20 років тому Джон Саварезе розділив міорелаксанти залежно від тривалості їхньої дії на препарати тривалої дії (початок дії через 4-6 хвилин після введення, початок відновлення нервово-м’язової блокади (НМБ) через 40-60 хвилин), середньої дії (початок дії – 2-3 хвилини, початок відновлення – 20-30 хвилин), короткої дії (початок дії – 1-2 хвилини, відновлення через 8-10 хвилин) та ультракороткої дії (початок дії – 40-50 секунд, відновлення через 4-6 хвилин).

Класифікація міорелаксантів за механізмом та тривалістю дії:

• деполяризуючі релаксанти:
• ультракороткої дії (суксаметонію хлорид);
• недеполяризуючі міорелаксанти:
• короткої дії (мівакурію хлорид);
• середньої тривалості дії (атракуріуму бесилат, векуронію бромід, рокуронію бромід, цисатракуріуму бесилат);
• тривалої дії (піпекуронію бромід, панкуронію бромід, тубокурарину хлорид).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Міорелаксанти: місце в терапії

Наразі можна виділити основні показання до застосування МП в анестезіології (мова не йде про показання до їх застосування в умовах інтенсивної терапії):

• полегшення інтубації трахеї;
• запобігання рефлекторній активності довільних м'язів під час хірургічного втручання та анестезії;
• сприяння впровадженню штучної вентиляції легень;
• здатність адекватно виконувати хірургічні операції (верхній частині черевної порожнини та грудної клітки), ендоскопічні процедури (бронхоскопія, лапароскопія тощо), маніпуляції на кістках та зв'язках;
• створення повної іммобілізації під час мікрохірургічних операцій; запобігання тремтінню під час штучної гіпотермії;
• зменшення потреби в анестетичних засобах. Вибір МП значною мірою залежить від періоду загальної анестезії: введення, підтримки та відновлення.

Індукція

Швидкість настання ефекту та умови, що виникають при інтубації, в основному використовуються для визначення вибору МП під час індукції. Також необхідно враховувати тривалість процедури та необхідну глибину міоплегії, а також стан пацієнта – анатомічні особливості, стан кровообігу.

Міорелаксанти для індукції повинні мати швидкий початок дії. Суксаметонію хлорид залишається неперевершеним у цьому плані, але його використання обмежене численними побічними ефектами. Багато в чому його замінив рокуронію бромід – при його використанні інтубацію трахеї можна проводити вже наприкінці першої хвилини. Інші недеполяризуючі міорелаксанти (мівакурію хлорид, векуронію бромід, атракурію безилат та цисатракурію безилат) дозволяють провести інтубацію трахеї протягом 2-3 хвилин, що за умови відповідної техніки індукції також забезпечує оптимальні умови для безпечної інтубації. Міорелаксанти тривалої дії (панкуронію бромід та піпекуронію бромід) для інтубації використовуються нераціонально.

Підтримка анестезії

При виборі МП для підтримки блоку важливими є такі фактори, як очікувана тривалість операції та НМБ, її передбачуваність та техніка, що використовується для релаксації.

Останні два фактори значною мірою визначають керованість НМБ під час анестезії. Ефект МП не залежить від способу введення (інфузія чи болюси), але при інфузійному введенні МП середньої тривалості забезпечують плавну міоплегію та передбачуваність ефекту.

Коротка тривалість дії мівакурію хлориду використовується в хірургічних процедурах, що потребують припинення спонтанного дихання на короткий проміжок часу (наприклад, ендоскопічні операції), особливо в амбулаторних умовах та умовах денного стаціонару, або в хірургічних операціях, коли дату закінчення операції важко передбачити.

Використання МП середньої тривалості дії (векуронію бромід, рокуронію бромід, атракуріуму безилат та цисатракуріуму безилат) дозволяє ефективно проводити міоплегію, особливо при їх безперервній інфузії під час операцій різної тривалості. Використання МП тривалої дії (тубокурарину хлорид, панкуронію бромід та піпекуронію бромід) виправдане під час тривалих операцій, а також у випадках відомого переходу на тривалу штучну вентиляцію легень у ранньому післяопераційному періоді.

У пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок раціональніше застосовувати міорелаксанти з органонезалежним метаболізмом (атракуріуму бесилат та цисатракуріуму бесилат).

Відновлення

Найбільшу небезпеку період відновлення становить ускладнення, пов'язані з введенням МП (залишкова кураризація та рекурраризація). Вони найчастіше зустрічаються після застосування МП тривалої дії. Так, частота післяопераційних легеневих ускладнень у тих самих групах пацієнтів при застосуванні МП тривалої дії становила 16,9% порівняно з МП середньої тривалості дії – 5,4%. Тому застосування останнього зазвичай супроводжується більш плавним періодом відновлення.

Рекураторна терапія, пов'язана з декураторною терапією неостигміном, також найчастіше необхідна при тривалому застосуванні ЛЗ. Крім того, слід зазначити, що саме застосування неостигміну може призвести до розвитку серйозних побічних ефектів.

При використанні МП на даний момент також необхідно враховувати вартість препарату. Не вдаючись у подробиці фармакоекономіки МП та повністю розуміючи, що не тільки і навіть не стільки ціна визначає справжні витрати на лікування пацієнтів, слід зазначити, що ціна на препарат ультракороткої дії суксаметонію хлорид та МП тривалої дії значно нижча, ніж на міорелаксанти короткої та середньої дії.

На завершення, ми представляємо рекомендації одного з провідних експертів у галузі дослідження МП, доктора Дж. Вібі-Могенсена, щодо вибору МП:

• інтубація трахеї:
  • суксаметонію хлорид;
  • рокуронію бромід;
• процедури невідомої тривалості:
  • мівакурію хлорид;
• дуже короткі процедури (менше 30 хвилин)
  • операції, під час яких слід уникати застосування антихолінестеразних засобів:
  • мівакурію хлорид;
• середньострокові операції (30-60 хв):
  • будь-який МП середньої тривалості;
• тривалі операції (більше 60 хв):
  • цисатракурію безилат;
  • один із депутатів середньої тривалості повноважень;
• пацієнти із серцево-судинними захворюваннями:
  • векуронію бромід або цисатракурію безилат;
• пацієнти із захворюваннями печінки та/або нирок:
  • цисатракурію безилат;
  • атракурію безилат;
• у випадках, коли необхідно уникнути вивільнення гістаміну (наприклад, при алергії або бронхіальній астмі):
  • цисатракурію безилат;
  • бромід векуронію;
  • рокуронію бромід.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Для розуміння механізму дії міорелаксантів необхідно розглянути механізм нервово-м'язової провідності (НМП), який детально описав Боумен.

Типовий руховий нейрон включає тіло клітини з чітко видимим ядром, безліч дендритів та один мієлінізований аксон. Кожна гілка аксона закінчується на одному м'язовому волокні, утворюючи нервово-м'язовий синапс. Він складається з мембран нервового закінчення та м'язового волокна (пресинаптичної мембрани та рухової кінцевої пластинки з нікотинчутливими холінергічними рецепторами), розділених синаптичною щілиною, заповненою міжклітинною рідиною, склад якої близький до плазми крові. Пресинаптична термінальна мембрана — це нейросекреторний апарат, закінчення якого містять медіатор ацетилхолін (АХ) у саркоплазматичних вакуолях діаметром близько 50 нм. У свою чергу, нікотинчутливі холінергічні рецептори постсинаптичної мембрани мають високу спорідненість до АХ.

Для синтезу ACh необхідні холін та ацетат. Вони вивільняються у вакуолі з позаклітинної рідини, що плаває всередині клітини, а потім зберігаються в мітохондріях у вигляді ацетил-коензиму А. Інші молекули, що використовуються для синтезу та зберігання ACh, синтезуються в тілі клітини та транспортуються до нервового закінчення. Основним ферментом, що каталізує синтез ACh у нервовому кінці, є холін-О-ацетилтрансфераза. Вакуолі розташовані у вигляді трикутних масивів, вершина яких включає потовщену частину мембрани, відому як активна зона. Місця розвантаження вакуолей знаходяться по обидва боки від цих активних зон, точно вирівняні з протилежними плечима, вигинами постсинаптичної мембрани. Постсинаптичні рецептори зосереджені саме на цих плечах.

Сучасне розуміння фізіології NMP підтверджує квантову теорію. У відповідь на вхідний нервовий імпульс відкриваються вольтажно-чутливі кальцієві канали, і іони кальцію швидко потрапляють у нервове закінчення, з'єднуючись з кальмодуліном. Комплекс кальцій-кальмодулін викликає взаємодію везикул з мембраною нервового закінчення, що, у свою чергу, призводить до вивільнення ACh у синаптичну щілину.

Швидкі зміни збудження вимагають від нерва збільшення кількості ACh (процес, відомий як мобілізація). Мобілізація включає транспортування холіну, синтез ацетил-коензиму-А та переміщення вакуолей до місця вивільнення. За нормальних умов нерви здатні мобілізувати месенджер (у цьому випадку ACh) досить швидко, щоб замінити той, що вивільнився в результаті попередньої передачі.

Вивільнений АХ перетинає синапс і зв'язується з холінергічними рецепторами постсинаптичної мембрани. Ці рецептори складаються з 5 субодиниць, 2 з яких (α-субодиниці) здатні зв'язувати молекули АХ та містять сайти для його зв'язування. Утворення комплексу АХ-рецептор призводить до конформаційних змін у пов'язаному з ним специфічному білку, в результаті чого відкриваються катіонні канали. Через них іони натрію та кальцію рухаються в клітину, а іони калію виходять з клітини, виникає електричний потенціал, який передається сусідній м'язовій клітині. Якщо цей потенціал перевищує поріг, необхідний для сусіднього м'яза, виникає потенціал дії, який проходить через мембрану м'язового волокна та ініціює процес скорочення. У цьому випадку відбувається деполяризація синапсу.

Потенціал дії рухової пластинки поширюється вздовж мембрани м'язових клітин і так званої системи Т-трубочок, що призводить до відкриття натрієвих каналів і вивільнення кальцію із саркоплазматичного ретикулуму. Цей вивільнений кальцій викликає взаємодію скоротливих білків актину та міозину, що призводить до скорочення м'язового волокна.

Величина м'язового скорочення не залежить від нервового збудження та величини потенціалу дії (процес «все або нічого»), а залежить від кількості м'язових волокон, що беруть участь у скороченні. За нормальних умов кількість вивільненого АХ та постсинаптичних рецепторів значно перевищує поріг, необхідний для м'язового скорочення.

АХ припиняє діяти протягом кількох мілісекунд через його руйнування ацетилхолінестеразою (так званою специфічною або справжньою холінестеразою) на холін та оцтову кислоту. Ацетилхолінестераза розташована в синаптичній щілині в складках постсинаптичної мембрани та постійно присутня в синапсі. Після руйнування рецепторного комплексу з АХ та біодеградації останньої під впливом ацетилхолінестерази іонні канали закриваються, постсинаптична мембрана реполяризується та відновлюється її здатність реагувати на наступний болюс ацетилхоліну. У м'язовому волокні, з припиненням поширення потенціалу дії, натрієві канали в м'язовому волокні закриваються, кальцій повертається в саркоплазматичний ретикулум, і м'яз розслабляється.

Механізм дії недеполяризуючих міорелаксантів полягає в тому, що вони мають спорідненість до ацетилхолінових рецепторів і конкурують за них з АХ (саме тому їх також називають конкурентними), перешкоджаючи його доступу до рецепторів. В результаті такого ефекту рухова кінцева пластинка тимчасово втрачає здатність до деполяризації, а м'язове волокно до скорочення (саме тому ці міорелаксанти називають недеполяризуючими). Таким чином, у присутності тубокурарину хлориду мобілізація медіатора сповільнюється, вивільнення АХ не здатне забезпечити швидкість надходження команд (стимулів) - в результаті м'язова реакція знижується або припиняється.

Припинення НМБ, спричиненої недеполяризуючими міорелаксантами, може бути прискорене застосуванням антихолінестеразних засобів (неостигміну метилсульфат), які, блокуючи холінестеразу, призводять до накопичення АХ.

Міопаралітичний ефект деполяризуючих міорелаксантів зумовлений тим, що вони діють на синапс подібно до АХ через свою структурну схожість з ним, викликаючи деполяризацію синапсу. Саме тому їх називають деполяризуючими. Однак, оскільки деполяризуючі міорелаксанти не видаляються з рецептора негайно та не гідролізуються ацетилохолінестеразою, вони блокують доступ АХ до рецепторів і тим самим знижують чутливість кінцевої пластинки до АХ. Ця відносно стабільна деполяризація супроводжується розслабленням м'язового волокна. У цьому випадку реполяризація кінцевої пластинки неможлива, поки деполяризуючий міорелаксант зв'язаний з холінергічними рецепторами синапсу. Використання антихолінестеразних засобів для такої блокади неефективне, оскільки накопичується АХ лише посилить деполяризацію. Деполяризуючі міорелаксанти досить швидко розщеплюються сироватковою псевдохолінестеразою, тому вони не мають антидотів, окрім свіжої крові або свіжозамороженої плазми.

Такий НМБ, заснований на деполяризації синапсів, називається першою фазою деполяризуючого блоку. Однак у всіх випадках навіть одноразового введення деполяризуючих міорелаксантів, не кажучи вже про введення повторних доз, на кінцевій пластинці виявляються такі зміни, спричинені початковим деполяризуючим блоком, які потім призводять до розвитку недеполяризуючого блоку. Це так звана друга фаза дії (за старою термінологією – «подвійний блок») деполяризуючих міорелаксантів. Механізм другої фази дії залишається однією із загадок фармакології. Друга фаза дії може бути усунена антихолінестеразними препаратами та посилена недеполяризуючими міорелаксантами.

Для характеристики НМБ при використанні міорелаксантів використовуються такі параметри, як початок дії (час від закінчення введення до початку повної блокади), тривалість дії (тривалість повної блокади) та період відновлення (час до відновлення 95% нервово-м'язової провідності). Точна оцінка вищезазначених характеристик проводиться на основі міографічного дослідження з електричною стимуляцією та значною мірою залежить від дози міорелаксанту.

Клінічно початок дії – це час, коли можна комфортно виконати інтубацію трахеї; тривалість блокади – це час, коли потрібна наступна доза міорелаксанта для продовження ефективної міоплегії; а період відновлення – це час, коли можна виконати екстубацію трахеї, і пацієнт здатний до адекватної спонтанної вентиляції легень.

Для оцінки ефективності міорелаксанту вводиться значення «ефективної дози» – ЕД95, тобто доза МП, необхідна для 95% пригнічення скоротливої реакції відвідного м’яза великого пальця у відповідь на подразнення ліктьового нерва. Для інтубації трахеї зазвичай використовують 2 або навіть 3 ЕД95.

Фармакологічні ефекти деполяризуючих міорелаксантів

Єдиним представником групи деполяризуючих міорелаксантів є суксаметонію хлорид. Він також є єдиним міорелаксантом ультракороткої дії.

Ефективні дози міорелаксантів

Ліки	EDg5, мг/кг (дорослі)	Рекомендовані дози для інтубації, мг/кг
Панкуронію бромід	0,067	0,06-0,08
Тубокурарину хлорид	0,48	0,5
Векуронію бромід	0,043	0,1
Атракурія безилат	0,21	0,4-0,6
Мівакурію хлорид	0,05	0,07
Цизатракурію безилат	0,305	0,2
Рокуронію бромід	0,29	0,15
Суксаметонію хлорид	1-2	0,6

Розслаблення скелетних м'язів є основним фармакологічним ефектом цього препарату. Міорелаксуючий ефект, спричинений суксаметонію хлоридом, характеризується наступним: повна НМБ настає протягом 30-40 сек. Тривалість блокади досить коротка, зазвичай 4-6 хв;

• Перша фаза деполяризуючого блоку супроводжується судомними посмикуваннями та скороченнями м'язів, що починаються в момент їх введення та стихають приблизно через 40 секунд. Це явище, ймовірно, пов'язане з одночасною деполяризацією більшості нервово-м'язових синапсів. Фібриляція м'язів може спричинити низку негативних наслідків для пацієнта, тому для її запобігання використовуються (з більшим чи меншим успіхом) різні методи профілактики. Найчастіше це попереднє введення невеликих доз недеполяризуючих релаксантів (так звана прекураризація). Основними негативними наслідками фібриляції м'язів є такі дві особливості препаратів цієї групи:
  • поява післяопераційного м'язового болю у пацієнтів;
  • після введення деполяризуючих міорелаксантів вивільняється калій, що у разі початкової гіперкаліємії може призвести до серйозних ускладнень, зокрема зупинки серця;
  • розвиток другої фази дії (розвиток недеполяризуючого блоку) може проявлятися непередбачуваним подовженням блоку;
  • Надмірне подовження блоку також спостерігається при якісному або кількісному дефіциті псевдохолінестерази – ферменту, що руйнує суксаметонію хлорид в організмі. Ця патологія зустрічається у 1 з 3000 пацієнтів. Концентрація псевдохолінестерази може знижуватися під час вагітності, захворювань печінки та під впливом деяких препаратів (неостигміну метилсульфат, циклофосфамід, мехлоретамін, триметафан). Окрім впливу на скоротливість скелетних м’язів, суксаметонію хлорид також викликає інші фармакологічні ефекти.

Деполяризуючі релаксанти можуть підвищувати внутрішньоочний тиск. Тому їх слід застосовувати з обережністю пацієнтам з глаукомою та, по можливості, уникати пацієнтам з проникаючими травмами ока.

Введення суксаметонію хлориду може спровокувати виникнення злоякісної гіпертермії – гострого гіперметаболічного синдрому, вперше описаного в 1960 році. Вважається, що він розвивається в результаті надмірного вивільнення іонів кальцію із саркоплазматичного ретикулуму, що супроводжується ригідністю м'язів та підвищеною теплопродукцією. Основою розвитку злоякісної гіпертермії є генетичні дефекти кальцій-вивільняючих каналів, які мають аутосомно-домінантний характер. Деполяризуючі міорелаксанти, такі як суксаметонію хлорид та деякі інгаляційні анестетики, можуть виступати в ролі прямих стимулів, що провокують патологічний процес.

Суксаметонію хлорид стимулює не лише H-холінергічні рецептори нервово-м'язового синапсу, а й холінергічні рецептори інших органів і тканин. Це особливо помітно в його впливі на серцево-судинну систему у вигляді підвищення або зниження артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Метаболіт суксаметонію хлориду, сукцинілмонохолін, стимулює M-холінергічні рецептори синусового вузла, викликаючи брадикардію. Іноді суксаметонію хлорид викликає вузлову брадикардію та шлуночкові ектопічні ритми.

Суксаметонію хлорид згадується в літературі частіше за інші міорелаксанти у зв'язку з виникненням випадків анафілаксії. Вважається, що він може виступати в ролі справжнього алергену та викликати утворення антигенів в організмі людини. Зокрема, вже доведено наявність антитіл IgE (IgE - імуноглобуліни класу E) до четвертинних амонієвих груп молекули суксаметонію хлориду.

Фармакологічні ефекти недеполяризуючих міорелаксантів

Недеполяризуючі міорелаксанти включають міорелаксанти короткої, середньої та тривалої дії. Наразі найчастіше в клінічній практиці використовуються препарати стероїдного та бензилізохінолінового ряду. Міорелаксуючий ефект недеполяризуючих міорелаксантів характеризується наступним:

• повільніший початок дії НМБ порівняно із суксаметонію хлоридом: протягом 1-5 хвилин залежно від типу препарату та його дози;
• значна тривалість НМБ, що перевищує тривалість дії деполяризуючих препаратів. Тривалість дії становить від 12 до 60 хвилин і значною мірою залежить від виду препарату;
• На відміну від деполяризуючих блокаторів, введення недеполяризуючих препаратів не супроводжується фібриляцією м’язів і, як наслідок, післяопераційним м’язовим болем та вивільненням калію;
• завершення НМБ з повним її відновленням можна прискорити введенням антихолінестеразних препаратів (неостигміну метилсульфат). Цей процес називається декураризацією – відновлення нервово-м’язової функції шляхом введення інгібіторів холінестерази;
• одним із недоліків більшості недеполяризуючих міорелаксантів є більша чи менша кумуляція всіх препаратів цієї групи, що тягне за собою погано передбачуване збільшення тривалості блокади;
• Ще одним суттєвим недоліком цих препаратів є залежність характеристик індукованого НМБ від функції печінки та/або нирок через механізми їх виведення. У пацієнтів з порушенням функції цих органів тривалість блоку та особливо відновлення НМБ може значно збільшуватися;
• Застосування недеполяризуючих міорелаксантів може супроводжуватися залишковими явищами кураризації, тобто подовженням НМБ після відновлення НМП. Це явище, яке значно ускладнює перебіг анестезії, пов'язане з наступним механізмом.

Під час відновлення НМП кількість постсинаптичних холінергічних рецепторів значно перевищує їх кількість, необхідну для відновлення м'язової активності. Таким чином, навіть за нормальних показників сили дихання, життєвої ємності легень, 5-секундного тесту підняття голови та інших класичних тестів, що свідчать про повне припинення НМП, до 70-80% рецепторів можуть бути зайняті недеполяризуючими міорелаксантами, внаслідок чого зберігається можливість повторного розвитку НМП. Таким чином, клінічне та молекулярне відновлення НМП не є однаковими. Клінічно це може бути 100%, але до 70% рецепторів постсинаптичної мембрани зайняті молекулами МП, і хоча клінічно відновлення завершене, воно ще не на молекулярному рівні. Водночас міорелаксанти середньої тривалості дії вивільняють рецептори на молекулярному рівні набагато швидше, порівняно з препаратами тривалої дії. Розвиток толерантності до дії МП спостерігається лише при їх застосуванні в умовах інтенсивної терапії при їх тривалому (протягом кількох днів) безперервному введенні.

Недеполяризуючі міорелаксанти також мають інші фармакологічні ефекти в організмі.

Як і суксаметонію хлорид, вони здатні стимулювати вивільнення гістаміну. Цей ефект може бути пов'язаний з двома основними механізмами. Перший, досить рідкісний, зумовлений розвитком імунологічної реакції (анафілактичної). У цьому випадку антиген - МП зв'язується зі специфічними імуноглобулінами (Ig), зазвичай IgE, який фіксується на поверхні тучних клітин, і стимулює вивільнення ендогенних вазоактивних речовин. Каскад комплементу не задіяний. Окрім гістаміну, до ендогенних вазоактивних речовин належать протеази, окислювальні ферменти, аденозин, триптаза та гепарин. Як крайній прояв у відповідь на це розвивається анафілактичний шок. У цьому випадку пригнічення міокарда, периферична вазодилатація, різке збільшення проникності капілярів та спазм коронарної артерії, спричинені цими агентами, викликають глибоку гіпотензію і навіть зупинку серця. Імунологічна реакція зазвичай спостерігається, якщо міорелаксант раніше був введений пацієнту і, отже, вироблення антитіл вже було стимульовано.

Вивільнення гістаміну при введенні недеполяризуючих МП пов'язане переважно з другим механізмом – прямим хімічним впливом препарату на тучні клітини без участі поверхневих Ig у взаємодії (анафілактоїдна реакція). Це не потребує попередньої сенсибілізації.

Серед усіх причин алергічних реакцій під час загальної анестезії МП посідають перше місце: 70% усіх алергічних реакцій в анестезіології пов'язані з МП. Великий багатоцентровий аналіз тяжких алергічних реакцій в анестезіології у Франції показав, що реакції, що загрожують життю, виникають з частотою приблизно від 1:3500 до 1:10 000 анестезій (частіше 1:3500), причому половина з них спричинена імунологічними реакціями, а половина – хімічними.

При цьому 72% імунологічних реакцій спостерігалися у жінок і 28% у чоловіків, причому 70% цих реакцій були пов'язані з введенням МП. Найчастіше (у 43% випадків) причиною імунологічних реакцій був суксаметонію хлорид, 37% випадків були пов'язані з введенням векуронію броміду, 6,8% з введенням атракуріуму бесилату та 0,13% з панкуронію броміду.

Майже всі міорелаксанти можуть мати більший чи менший вплив на систему кровообігу. Гемодинамічні порушення при застосуванні різних ЛП можуть мати такі причини:

• гангліозна блокада – пригнічення поширення імпульсів у симпатичних гангліях та вазодилатація артеріол зі зниженням артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (тубокурарину хлорид);
• блокатор мускаринових рецепторів – ваголітичний ефект зі зниженням частоти серцевих скорочень (панкуронію бромід, рокуронію бромід);
• вагоміметичний ефект – почастішання серцевого ритму та аритмія (суксаметонію хлорид);
• блокада ресинтезу норадреналіну в симпатичних синапсах та міокарді зі збільшенням частоти серцевих скорочень (панкуронію бромід, векуронію бромід);
• вивільнення гістаміну (суксаметонію хлорид, тубокурарину хлорид, мівакурію хлорид, атракурію безилат).

Фармакокінетика

Усі четвертинні амонієві похідні, до яких належать недеполяризуючі міорелаксанти, погано всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але досить добре всмоктуються з м'язової тканини. Швидкий ефект досягається при внутрішньовенному шляху введення, який є основним в анестезіологічній практиці. Дуже рідко суксаметонію хлорид вводять внутрішньом'язово або сублінгвально. У цьому випадку початок його дії подовжується в 3-4 рази порівняно з внутрішньовенним. Міорелаксанти повинні пройти з системного кровотоку через позаклітинні простори до місця своєї дії. Це пов'язано з певною затримкою швидкості розвитку їх міопаралітичного ефекту, що є певним обмеженням четвертинних амонієвих похідних у разі екстреної інтубації.

Міорелаксанти швидко розподіляються по органах і тканинах організму. Оскільки міорелаксанти діють переважно в області нервово-м'язових синапсів, м'язова маса, а не загальна маса тіла, має першочергове значення при розрахунку їх дози. Тому передозування частіше небезпечне для пацієнтів з ожирінням, тоді як недостатнє дозування небезпечніше для худих пацієнтів.

Суксаметонію хлорид має найшвидший початок дії (1-1,5 хв), що пояснюється його низькою розчинністю в ліпідах. Серед недеполяризуючих ЛП рокуронію бромід має найвищу швидкість розвитку ефекту (1-2 хв). Це пов'язано зі швидким досягненням рівноваги між концентрацією препарату в плазмі та постсинаптичними рецепторами, що забезпечує швидкий розвиток НМБ.

В організмі суксаметонію хлорид швидко гідролізується псевдохолінестеразою сироватки крові на холін та бурштинову кислоту, що відповідає за надзвичайно короткий період дії цього препарату (6-8 хв). Метаболізм порушується при гіпотермії та дефіциті псевдохолінестерази. Причиною такого дефіциту можуть бути спадкові фактори: у 2% пацієнтів один з двох алелів гена псевдохолінестерази може бути патологічним, що подовжує тривалість ефекту до 20-30 хв, а в одного з 3000 порушені обидва алелі, внаслідок чого НМБ може тривати до 6-8 годин. Крім того, зниження активності псевдохолінестерази може спостерігатися при захворюваннях печінки, вагітності, гіпотиреозі, захворюваннях нирок та штучному кровообігу. У цих випадках також збільшується тривалість дії препарату.

Швидкість метаболізму мівакурію хлориду, як і суксаметонію хлориду, головним чином залежить від активності холінестерази плазми. Саме це дозволяє припустити, що міорелаксанти не накопичуються в організмі. В результаті метаболізму утворюються четвертинний моноестер, четвертинний спирт та дикарбонова кислота. Лише невелика кількість активного препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею та жовчю. Мівакурію хлорид складається з трьох стереоізомерів: транс-транс та цис-транс, які складають близько 94% його активності, та цис-цис ізомеру. Фармакокінетичні особливості двох основних ізомерів (транс-транс та цис-транс) мівакурію хлориду полягають у тому, що вони мають дуже високий кліренс (53 та 92 мл/хв/кг) та низький об'єм розподілу (0,1 та 0,3 л/кг), завдяки чому T1/2 цих двох ізомерів становить близько 2 хв. Цис-цис-ізомер, активність якого становить менше ніж 0,1 від активності двох інших ізомерів, має низький об'єм розподілу (0,3 л/кг) та низький кліренс (лише 4,2 мл/хв/кг), тому його T1/2 становить 55 хв, але, як правило, не впливає на блокувальні характеристики.

Векуронію бромід значною мірою метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту, 5-гідроксивекуронія. Однак, навіть при багаторазовому введенні, кумуляції препарату не спостерігалося. Векуронію бромід є лікарським засобом середньої дії.

Фармакокінетика атракуріуму бесилату є унікальною завдяки особливостям його метаболізму: за фізіологічних умов (нормальна температура тіла та pH) в організмі молекула атракуріуму бесилату піддається спонтанному біорозкладу за механізмом самознищення без будь-якої участі ферментів, так що T1/2 становить близько 20 хв. Цей механізм спонтанного біорозкладу препарату відомий як елімінація Гофмана. Хімічна структура атракуріуму бесилату включає ефірну групу, тому близько 6% препарату піддається ефірному гідролізу. Оскільки елімінація атракуріуму бесилату є переважно органонезалежним процесом, його фармакокінетичні параметри мало відрізняються у здорових пацієнтів та у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю. Таким чином, T1/2 у здорових пацієнтів та пацієнтів з термінальною печінковою або нирковою недостатністю становить 19,9, 22,3 та 20,1 хв відповідно.

Слід зазначити, що атракурію безилат слід зберігати за температури від 2 до 8°C, оскільки за кімнатної температури кожен місяць зберігання знижує активність препарату внаслідок елімінації за Гофманом на 5-10%.

Жоден з утворених метаболітів не має нейром'язового блокуючого ефекту. Однак один з них, лауданозин, має судомну активність при введенні у дуже високих дозах щурам та собакам. Однак у людей концентрація лауданозину, навіть при багатомісячних інфузіях, була в 3 рази нижчою за поріг розвитку судом. Судомні ефекти лауданозину можуть бути клінічно значущими при застосуванні надмірно високих доз або у пацієнтів з печінковою недостатністю, оскільки він метаболізується в печінці.

Цизатракурію безилат є одним з 10 ізомерів атракурію (11-цис-11'-цис-ізомер). Таким чином, в організмі цизатракурію безилат також піддається органонезалежному виведенню за методом Гофмана. Фармакокінетичні параметри в основному подібні до параметрів атракурію безилату. Оскільки він є потужнішим міорелаксантом, ніж атракурію безилат, його призначають у нижчих дозах, і тому лауданозин виробляється в менших кількостях.

Близько 10% панкуронію броміду та піпекуронію броміду метаболізується в печінці. Один з метаболітів панкуронію броміду та піпекуронію броміду (3-гідроксипанкуроній та 3-гідроксипіпекуроній) має приблизно половину активності вихідного препарату. Це може бути однією з причин кумулятивного ефекту цих препаратів та їхньої тривалої міопаралітичної дії.

Процеси елімінації (метаболізму та виведення) багатьох ЛП пов'язані з функціональним станом печінки та нирок. Тяжке ураження печінки може затримувати елімінацію таких препаратів, як векуронію бромід та рокуронію бромід, збільшуючи їх T1/2. Нирки є основним шляхом виведення панкуронію броміду та піпекуронію броміду. При застосуванні суксаметонію хлориду також слід враховувати існуючі захворювання печінки та нирок. Препаратами вибору при цих захворюваннях є атракуріуму безилат та цисатракуріуму безилат через їх характерну органонезалежну елімінацію.

Протипоказання та застереження

Абсолютних протипоказань до застосування МП при штучній вентиляції легень під час анестезії немає, окрім відомої гіперчутливості до лікарських засобів. Відносні протипоказання до застосування суксаметонію хлориду не зазначені. Заборонено:

• пацієнти з травмами очей;
• при захворюваннях, що викликають підвищення внутрішньочерепного тиску;
• при дефіциті холінестерази плазми;
• при сильних опіках;
• при травматичній параплегії або пошкодженні спинного мозку;
• при станах, пов'язаних з ризиком злоякісної гіпертермії (вроджена та дистрофічна міотонія, м'язова дистрофія Дюшена);
• пацієнти з високим рівнем калію в плазмі та ризиком серцевих аритмій та зупинки серця;
• діти.

На характеристики НМБ може впливати багато факторів. Крім того, при багатьох захворюваннях, особливо нервової системи та м'язів, реакція на введення МП також може суттєво змінюватися.

Застосування МП у дітей має певні відмінності, пов'язані як з особливостями розвитку нервово-м'язового синапсу у дітей перших місяців життя, так і з фармакокінетикою МП (збільшений об'єм розподілу та повільніше виведення препарату).

Під час вагітності суксаметонію хлорид слід застосовувати з обережністю, оскільки багаторазове введення препарату, а також можлива наявність атипової псевдохолінестерази у плазмі плода, можуть спричинити тяжке пригнічення ЛУТ.

Застосування суксаметонію хлориду у пацієнтів літнього віку суттєво не відрізняється від інших вікових категорій дорослих.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Переносимість та побічні ефекти

Загалом, переносимість МП залежить від таких властивостей препарату, як наявність серцево-судинних ефектів, здатність вивільняти гістамін або викликати анафілаксію, здатність до накопичення та можливість переривання блоку.

Вивільнення гістаміну та анафілаксія. За оцінками, середньостатистичний анестезіолог стикається із серйозною реакцією на гістамін раз на рік, але менш серйозні хімічно опосередковані реакції на вивільнення гістаміну трапляються дуже часто.

Як правило, реакція на вивільнення гістаміну після введення МП обмежується шкірною реакцією, хоча ці прояви можуть бути значно важчими. Зазвичай ці реакції проявляються почервонінням шкіри обличчя та грудей, рідше уртикарним висипом. Такі серйозні ускладнення, як виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії, розвиток ларинго- та бронхоспазму, розвиваються рідко. Найчастіше вони описуються при застосуванні суксаметонію хлориду та тубокурарину хлориду.

За частотою виникнення гістамінового ефекту нейром'язові блокатори можна розташувати в такому порядку: суксаметонію хлорид > тубокурарину хлорид > мівакуріуму хлорид > атракуріуму безилат. Далі йдуть векуронію бромід, панкуронію бромід, піпекуронію бромід, цисатракуріуму безилат та рокуронію бромід, які мають приблизно однакову здатність до вивільнення гістаміну. Слід додати, що це стосується переважно анафілактоїдних реакцій. Що стосується справжніх анафілактичних реакцій, то вони реєструються досить рідко, і найнебезпечнішими є суксаметонію хлорид та векуронію бромід.

Мабуть, найважливіше питання для анестезіолога полягає в тому, як уникнути або зменшити ефект гістаміну при використанні МП. Пацієнтам з алергією в анамнезі слід використовувати міорелаксанти, які не викликають значного вивільнення гістаміну (векуронію бромід, рокуронію бромід, цисатракурію безилат, панкуронію бромід та піпекуронію бромід). Для запобігання ефекту гістаміну рекомендуються такі заходи:

• включення антагоністів H1- та H2-рецепторів до премедикації, а за необхідності – кортикостероїдів;
• введення МП у центральну вену, якщо можливо;
• повільне введення ліків;
• розведення ліків;
• промивання системи ізотонічним розчином після кожного введення МП;
• уникаючи змішування МП в одному шприці з іншими фармакологічними препаратами.

Використання цих простих методик під будь-якою анестезією може різко зменшити частоту гістамінових реакцій у клініці, навіть у пацієнтів з алергією в анамнезі.

Дуже рідкісним, непередбачуваним та небезпечним для життя ускладненням суксаметонію хлориду є злоякісна гіпертермія. Вона зустрічається майже в 7 разів частіше у дітей, ніж у дорослих. Синдром характеризується швидким підвищенням температури тіла, значним збільшенням споживання кисню та вироблення вуглекислого газу. При розвитку злоякісної гіпертермії рекомендується швидке охолодження тіла, вдихання 100% кисню та контроль ацидозу. Застосування дантролену має вирішальне значення для лікування синдрому злоякісної гіпертермії. Препарат блокує вивільнення іонів кальцію із саркоплазматичного ретикулуму, знижує м'язовий тонус та теплопродукцію. За кордоном за останні два десятиліття відзначається значне зниження частоти летальних випадків при розвитку злоякісної гіпертермії, що пов'язано із застосуванням дантролену.

Окрім алергічних та гіпертермічних реакцій, суксаметонію хлорид має низку інших побічних ефектів, що обмежують його застосування. Це м’язовий біль, гіперкаліємія, підвищення внутрішньоочного тиску, підвищення внутрішньочерепного тиску та серцево-судинні ефекти. У зв’язку з цим виділяються протипоказання до його застосування.

Значною мірою безпеку використання МП під час анестезії можна забезпечити шляхом моніторингу НМП.

Взаємодія

МП завжди використовуються в різних комбінаціях з іншими фармакологічними засобами та ніколи не використовуються в чистому вигляді, оскільки вони забезпечують єдиний компонент загальної анестезії – міоплегію.

Сприятливі комбінації

Усі інгаляційні анестетики певною мірою посилюють ступінь НМБ, спричиненої як деполяризуючими, так і недеполяризуючими агентами. Найменш виражений цей ефект у оксиду азоту. Галотан викликає 20% подовження блоку, а енфлуран та ізофлуран – на 30%. У зв'язку з цим, при використанні інгаляційних анестетиків як компонента анестезії, необхідно відповідно зменшити дозування МП як під час інтубації трахеї (якщо інгаляційний анестетик використовувався для індукції), так і при введенні підтримуючих болюсів або розрахунку швидкості безперервної інфузії МП. При використанні інгаляційних анестетиків дози МП зазвичай зменшують на 20-40%.

Вважається також, що використання кетаміну для анестезії посилює дію недеполяризуючих мікропротеїнів.

Таким чином, такі комбінації дозволяють зменшити дозування використовуваних ЛЗ і, як наслідок, зменшити ризик можливих побічних ефектів та споживання цих засобів.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбінації, що потребують особливої уваги

Інгібітори холінестерази (неостигміну метилсульфат) використовуються для декураризації при застосуванні недеполяризуючого МП, але вони значно подовжують першу фазу деполяризуючої блокади. Тому їх використання виправдане лише у другій фазі деполяризуючої блокади. Слід зазначити, що це рекомендується у виняткових випадках через ризик рекураризації. Рекураризація – це повторний параліч скелетних м’язів, поглиблення залишкової дії МП під впливом несприятливих факторів після відновлення адекватного спонтанного дихання та тонусу скелетних м’язів. Найчастішою причиною рекураризації є застосування антихолінестеразних засобів.

Слід зазначити, що при використанні неостигміну метилсульфату для декураризації, крім ризику розвитку рекураризації, може спостерігатися також ряд серйозних побічних ефектів, таких як:

• брадикардія;
• підвищена секреція;
• Стимуляція гладких м'язів:
  • перистальтика кишечника;
  • бронхоспазм;
• нудота та блювота;
• центральні ефекти.

Багато антибіотиків можуть порушувати механізм дії НМП та посилювати НМБ при застосуванні МП. Найсильніший ефект має поліміксин, який блокує іонні канали ацетилхолінових рецепторів. Аміноглікозиди знижують чутливість постсинаптичної мембрани до АХ. Тобраміцин може мати прямий вплив на м'язи. Такі антибіотики, як лінкоміцин та кліндаміцин, також мають подібний ефект. У зв'язку з цим необхідно уникати призначення вищезазначених антибіотиків безпосередньо перед або під час операції, використовуючи замість них інші препарати цієї групи.

Слід враховувати, що НМБ посилюється такими препаратами:

• антиаритмічні препарати (антагоністи кальцію, хінідин, прокаїнамід, пропранолол, лідокаїн);
• серцево-судинні засоби (нітрогліцерин – впливає лише на ефекти панкуронію броміду);
• діуретики (фуросемід та, можливо, тіазидові діуретики та маніт);
• місцеві анестетики;
• сульфат магнію та карбонат літію.

Навпаки, у разі тривалого попереднього застосування протисудомних препаратів фенітіону або карбамазепіну, ефект недеполяризуючих МП послаблюється.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Небажані комбінації

Оскільки міорелаксанти є слабкими кислотами, між ними можуть виникати хімічні взаємодії при змішуванні з лужними розчинами. Такі взаємодії виникають, коли міорелаксант та снодійний засіб тіопентал натрію вводяться в один шприц, що часто викликає сильне пригнічення кровообігу.

Тому міорелаксанти не слід змішувати з будь-якими іншими ліками, окрім рекомендованих розчинників. Крім того, голку або канюлю слід промивати нейтральними розчинами до та після введення міорелаксанта.