Міорелаксанти

Міорелаксанти (MP) - це ліки, які розслаблюють поперечнополосатую (довільну) мускулатуру і застосовуються для створення штучної міоплегія в анестезіології-реаніматології. На початку свого застосування міорелаксантів іменувалися курареподібними прпарати. Це пов'язано з тим, що перший миорелаксант - тубокурарину хлорид є основним алкалоїдом трубчастого кураре. Перші відомості про кураре проникли в Європу понад 400 років тому після повернення експедиції Колумба з Америки, де американські індіанці використовували кураре для змащування наконечників стріл при стрільбі з лука. У 1935 р Кінг виділив з кураре його основний природний алкалоїд - тубокурарин. Вперше тубокурарину хлорид був використаний в клініці 23 січня 1942 у Монреальському гомеопатичному госпіталі доктором Гарольдом Гриффітом і його резидентом Енід Джонсоном при операції апендектомії 20-річному водопровідникові. Цей момент з'явився революційним для анестезіології. Саме з появи в арсеналі медичних засобів міорелаксантів хірургія отримала бурхливий розвиток, яке дозволило їй досягти сьогоднішніх висот і проводити оперативні втручання на всіх органах у хворих різного віку, починаючи з періоду новорож-денности. Саме використання міорелаксантів дозволило створити концепцію багатокомпонентної анестезії, що дало можливість підтримувати на високому рівні безпеку хворого в ході операції та анестезії. Прийнято вважати, що саме з цього моменту анестезіологія стала існувати як самостійна спеціальність.

Відмінностей серед міорелаксантів безліч, але принципово їх можна згрупувати за механізмом дії, швидкості настання ефекту, тривалості дії.

Найчастіше міорелаксанти поділяються залежно від механізму їх дії на дві великі групи: деполярізующіе і не деполярізующіе, або конкурентні.

За походженням і хімічною структурою недеполяризуючі релаксанти можна розділити на 4 категорії:

• природного походження (тубокурарину хлорид, метокурін, алькуроній - в даний час в Росії не використовуються);
• стероїди (бромистий панкурніум, кумулятивний бромід, бромистий пікеркурон, бромут рокуронію);
• бензилизохинолина (атракурію безілат, цісатракурія безілат, мівакурія хлорид, доксакурія хлорид);
• інші (галламін - в даний час не застосовується).

Більше 20 років тому John Savarese розділив міорелаксанти в залежності від тривалості їх дії на ліки тривалої дії (початок дії через 4-6 хв після введення, початок відновлення нейром'язового блоку (НМБ) через 40-60 хв), середньої тривалості дії (початок дії - 2-3 хв, початок відновлення - 20-30 хв), короткодействующие (початок дії - 1-2 хв, відновлення через 8-10 хв) і ультракороткої дії (початок дії - 40-50 сек, відновлення через 4-6 хв) .

Класифікація м'язовихрелаксантів за механізмом і тривалості дії:

• деполярізующіе релаксанти:
• ультракороткої дії (суксаметонію хлорид);
• недеполяризуючі релаксанти:
• короткої дії (мівакурія хлорид);
• середньої тривалості дії (атракурію безілат, векуронію бромід, рокуронію бромід, цісатракурія безілат);
• тривалої дії (піпекуронію бромід, панкуронію бромід, тубокурарину хлорид).

[1], [2], [3], [4], [5],

Міорелаксанти: місце в терапії

В даний час можна виділити основні показання до застосування MP в анестезіології (мова не йде про свідчення для їх застосування в інтенсивній терапії):

• полегшення інтубації трахеї;
• запобігання рефлекторної активності довільної мускулатури протягом операції та наркозу;
• полегшення проведення ШВЛ;
• можливість адекватного виконання хірургічних операцій (верхнеабдомінальних і торакальних), ендоскопічних процедур (бронхоскопії, лапароскопії та ін.), маніпуляцій на кістках і зв'язках;
• створення повної іммобілізації при мікрохірургічних операціях; запобігання тремтіння при штучної гіпотермії;
• зменшення потреби в анестетических агентів. Вибір MP в значній мірі залежить від періоду загальної анестезії: індукції, підтримки і відновлення.

Індукція

Швидкість настання ефекту і виникають при цьому умови для інтубації головним чином служать для визначення вибору MP при індукції. Також необхідно враховувати тривалість процедури і необхідну глибину міоплегія, а також статус пацієнта - анатомічні особливості, стан кровообігу.

Міорелаксанти для індукції повинні мати швидкий початок. Суксаметонію хлорид в цьому відношенні залишається неперевершеним, але його застосування обмежують численні побічні ефекти. Багато в чому йому на зміну прийшов рокуронію бромід - при його використанні інтубація трахеї може бути проведена в кінці першої хвилини. Інші недеполяризуючі міорелаксанти (мівакурія хлорид, векуронію бромід, атракурію безілат і цісатракурія безілат) дозволяють інтубувати трахею протягом 2-3 хв, що при відповідній техніці індукції також забезпечує оптимальні умови для безпечної інтубації. Міорелаксанти тривалої дії (панкуронію бромід і піпекуронію бромід) не раціонально використовувати для інтубації.

Підтримка анестезії

При виборі MP для підтримки блоку важливі такі фактори, як передбачувана тривалість операції і НМБ, його передбачуваність, використовувана техніка для релаксації.

Останні два фактори в значній мірі визначають керованість НМБ протягом анестезіологічної допомоги. Ефект MP не залежить від способу введення (інфузія або болюси), але при інфузійному введенні MP середньої тривалості забезпечують гладку міоплегії і передбачуваність ефекту.

Коротка тривалість дії мівакурія хлориду використовується при хірургічних маніпуляціях, які потребують виключення спонтанного дихання на короткий термін (наприклад, ендоскопічних операціях), особливо в амбулаторних умовах і стаціонарі одного дня, або при операціях, коли термін закінчення операції важко передбачуваний.

Застосування MP середньої тривалості дії (векуронію бромід, рокуронію бромід, атракурію безілат і цісатракурія безілат) дозволяє домогтися ефективної міоплегія, особливо при їх постійної інфузії при операціях самої різної тривалості. Застосування довготривалих MP (тубокурарину хлорид, панкуронію бромід і піпекуронію бромід) виправдано при тривалих операціях, а також у випадках заздалегідь відомого переходу в ранньому післяопераційному періоді на продовжену ШВЛ.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки і нирок більш раціонально використовувати міорелаксанти з органонезавісімим метаболізмом (атракурію безілат і цісатракурія безілат).

Відновлення

Період відновлення найбільш небезпечний розвитком ускладнень в зв'язку з введенням MP (залишкова курарізаціі і рекурарізація). Найбільш часто вони зустрічаються після використання довготривалих MP. Так, частота післяопераційних легеневих ускладнень у однакових груп пацієнтів при застосуванні довготривалих MP склала 16,9% в порівнянні з MP середньої тривалості дії - 5,4%. Тому використання останніх зазвичай супроводжується більш гладким періодом відновлення.

Рекурарізація, пов'язана з проведенням декурарізаціі неостигмін, також частіше за все необхідна при використанні тривалих MP. Крім того, слід зазначити, що застосування неостигміну саме може привести до розвитку серйозних побічних явищ.

При використанні MP в даний час також доводиться враховувати і питання вартості ЛЗ. Не вдаючись в подробиці розбору фармакоекономіки MP і добре розуміючи, що не тільки і навіть не стільки ціна визначає справжні витрати при лікуванні пацієнтів, слід зазначити, що ціна ультракороткого ЛЗ суксаметонію хлориду і MP тривалої дії істотно нижче, ніж міорелаксанти короткої та середньої тривалості дії.

На закінчення наводимо рекомендації одного з провідних фахівців в області дослідження MP доктора J. Viby-Mogensen за вибором MP:

• інтубація трахеї:
  • суксаметонію хлорид;
  • бромут рокуронію;
• процедури невідомої тривалості:
  •  мівакурія хлорид;
• дуже короткі процедури (менше 30 хв)
  • операції, де слід уникати використання антихолінестеразних засобів:
  • мівакурія хлорид;
• операції середньої тривалості (30-60 хв):
  • будь-MP середньої тривалості дії;
• тривалі операції (понад 60 хв):
  • цис-тетрациклін безилат;
  • один з MP середньої тривалості дії;
• пацієнти з серцево-судинними захворюваннями:
  • сукцинімід бромид або бісліт цис-тетрацикліну;
• пацієнти із захворюваннями печінки і / або нирок:
  • цис-тетрациклін безилат;
  • бесилатное притягання;
• у випадках, коли необхідно уникнути викиду гістаміну (наприклад, при алергії або бронхіальної астми):
  • цис-тетрациклін безилат;
  • сукцинат бромид;
  • бромут рокуронію.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Для того щоб уявити механізм дії міорелаксантів, необхідно розглянути механізм нейром'язової провідності (НМП), який був детально описаний Bowman.

Типовий моторний нейрон включає тіло клітини з легко помітним ядром, багато дендритів і одиночний міелінізірованних аксон. Кожна гілочка аксона закінчується на одному м'язовому волокні, утворюючи нейром'язовий синапс. Він являє собою мембрани нервового закінчення і м'язового волокна (пресинаптическая мембрана і моторна кінцева платівка з никотіночувствітельнимі холинорецепторами), розділені синаптичної щілиною, заповненої міжклітинної рідиною, за складом наближається до плазми крові. Пресинаптическая термінальна мембрана являє собою Нейросекреторні апарат, в закінченнях якого в саркоплазматических вакуолях діаметром близько 50 нм міститься медіатор ацетилхолін (АХ). У свою чергу нікотин-чутливі холінорецептори постсинаптичної мембрани мають високу спорідненість до АХ.

Для синтезу АХ необхідні холін і ацетат. Вони потрапляють в вакуолі з омиває екстрацеллюлярной рідини і потім зберігаються в мітохондріях у вигляді ацетілкоензіма-А. Інші молекули, які використовуються для синтезу і зберігання АХ, синтезуються в тілі клітини і транспортуються до закінчення нерва. Головним ферментом, що каталізує синтез АХ в закінченні нерва, є холін-О-ацетилтрансфераза. Вакуолі розташовуються в трикутних масивах, вершина яких включає потовщену частину мембрани, відому як активна зона. Місця розвантаження вакуолей знаходяться на будь-якій стороні цих активних зон, вирівнюють точно по протилежних плечах - вигнутий на постсинаптичні мембрані. Постсинаптические рецептори сконцентровані саме на цих плечах.

Сучасне розуміння фізіології НМП підтверджує квантову теорію. У відповідь на що надходить нервовий імпульс реагують на напругу кальцієві канали відкриваються, і іони кальцію швидко входять в закінчення нерва, з'єднуючись з кальмодулином. Комплекс кальцію і кальмодулина викликає взаємодія везикул з мембраною закінчення нерва, що, в свою чергу, призводить до викиду АХ в синаптичну щілину.

Швидка зміна збудження вимагає, щоб нерв збільшив кількість АХ (процес, відомий як мобілізація). Мобілізація включає транспорт холіну, синтез ацетілкоензіма-А і руху вакуолей до місця випуску. При нормальних умовах нерви здатні мобілізувати посередник (в даному випадку - АХ) досить швидко, щоб замінити той, який був реалізований в результаті попередньої передачі.

Звільнений АХ перетинає синапс і зв'язується з холинорецепторами постсинаптичної мембрани. Ці рецептори складаються з 5 субодиниць, 2 з яких (а-субодиниці) здатні зв'язувати молекули АХ і утримують місця для його зв'язування. Утворення комплексу АХ і рецептора призводить до конформаційних змін асоційованого специфічного білка, в результаті чого відкриваються катіонні канали. Через них іони натрію і кальцію рухаються всередину клітини, а іони калію з клітки, виникає електричний потенціал, який передається на сусідню м'язову клітку. Якщо цей потенціал перевищує необхідний поріг для суміжного м'яз, виникає потенціал дії, який проходить через мембрану м'язового волокна і ініціалізує процес скорочення. При цьому відбувається деполяризація синапсу.

Потенціал дії моторної пластинки поширюється уздовж мембрани м'язової клітини і системи так званих Т-трубочок, в результаті чого відкриваються натрієві канали і відбувається викид кальцію з саркоплазматической мережі. Цей вивільнений кальцій викликає взаємодія скорочувальних білків актину і міозину, і відбувається скорочення м'язового волокна.

Величина скорочення м'яз не залежить від збудження нерва і величини потенціалу дії (будучи процесом, відомим як «все або нічого»), але залежить від кількості м'язових волокон, залучених до процесу скорочення. У нормальних умовах кількість викидається АХ і постсинаптичних рецепторів значно перевищує поріг, необхідний для м'язового скорочення.

АХ протягом декількох мілісекунд припиняє свою дію в зв'язку з руйнуванням його ацетилхолінестеразою (вона носить назву специфічної, або істинної, холінестерази) на холін і оцтову кислоту. Ацетилхолінестеразою знаходиться в синаптичної щілини в складках постсинаптичної мембрани і постійно присутня в синапсі. Після руйнування комплексу рецептора з АХ і біодеградації останнього під впливом ацетилхолінестерази іонні канали закриваються, відбувається реполяризация постсинаптичної мембрани і відновлюється її здатність до відповіді на наступний болюс ацетилхоліну. У м'язовому волокні з припиненням поширення потенціалу дії натрієві канали в м'язовому волокні закриваються, кальцій надходить назад в саркоплазматическим мережу, і м'яз розслабляється.

Механізм дії недеполяризуючих міорелаксантів полягає в тому, що вони мають спорідненість до ацетилхолінових рецепторів і конкурують за них з АХ (саме тому вони ще називаються конкурентними), перешкоджаючи його доступу до рецепторів. В результаті такого впливу моторна кінцева платівка тимчасово втрачає здатність до деполяризації, а м'язове волокно до скорочення (тому ці міорелаксанти називаються недеполяризуючими). Так, в присутності тубокурарину хлориду мобілізація передавача замедленна, викид АХ не в змозі забезпечити темп надходять команд (стимулів) - в результаті м'язовий відповідь падає або припиняється.

Припинення НМБ, викликаного недеполяризуючими миорелаксантами, може бути прискорене за допомогою застосування антихолінестеразних засобів (неостигміну метил-сульфату), які, блокуючи холіноестеразу, призводять до накопичення АХ.

Міопаралітіческій ефект деполяризуючих міорелаксантів пов'язаний з тим, що вони діють на синапс подібно АХ завдяки структурному схожості з ним, викликаючи деполяризацію синапсу. Тому вони й називаються деполярізуется. Однак, тому що деполярізующіе міорелаксанти з сайту не видаляються з рецептора негайно і не гідролізуються ацетіхолінестеразой, вони блокують доступ АХ до рецепторів і тим знижують чутливість кінцевої пластинки до АХ. Ця відносно стійка деполяризація супроводжується розслабленням м'язового волокна. При цьому реполяризация кінцевої пластинки неможлива доти, поки деполяризуючих міорелаксантів пов'язаний з холинорецепторами синапсу. Використання антихолінестеразних засобів при такому блоці неефективно, тому що накопичується АХ тільки посилюватиме деполяризацию. Деполяризуючі міорелаксанти досить швидко розщеплюються псевдохолінестеразой сироватки крові, тому вони не мають антидотів, крім свіжої крові або свіжозамороженої плазми.

Такий НМБ, заснований на деполяризації синапсу, називають першою фазою деполяризующего блоку. Однак у всіх випадках навіть одноразового введення деполяризуючих міорелаксантів, не кажучи вже про введення повторних доз, на кінцевий пластині виявляються такі зміни, викликані вихідної деполярізуется блокадою, які потім призводять до розвитку блокади недеполяризуючої типу. Це так звана друга фаза дії (за старою термінологією - «подвійний блок») деполяризуючих міорелаксантів. Механізм другої фази дії залишається однією з загадок фармакології. Друга фаза дії може усуватися антіхолінестеразнимі ЛЗ і посилюватися недеполяризуючими миорелаксантами.

Для характеристики НМБ при застосуванні міорелаксантів використовуються такі показники, як початок дії (час від закінчення введення до настання повного блоку), тривалість дії (тривалість повного блоку) та період відновлення (час до відновлення 95% нейром'язової провідності). Точна оцінка наведених характеристик проводиться на підставі Міографічний дослідження з електростимуляцією і в значній мірі залежить від дози миорелаксанта.

Клінічно початок дії - це час, через яке може бути проведена інтубація трахеї в комфортних умовах; тривалість блоку - це час, через яке потрібно наступна доза введення миорелаксанта для продовження ефективної міоплегія; період відновлення - це час, коли може бути виконана екстубація трахеї і хворий буде здатний до адекватної самостійної вентиляції.

Для судження про потенції миорелаксанта введена величина «ефективна доза» - ED95, тобто доза MP, необхідна для 95% придушення скорочувальної реакції відводить м'язи великого пальця у відповідь на роздратування ліктьового нерва. Для інтубації трахеї зазвичай використовується 2 або навіть 3 ED95.

Фармакологічні ефекти недеполяризуючих м'язових релаксантів

Єдиним представником групи деполяризуючих міорелаксантів є суксаметонію хлорид. Він також є єдиним JIC ультракороткої дії.

Ефективні дози м'язовихрелаксантів

ліки	EDg5, мг / кг (дорослі)	Рекомендовані дози для інтубації, мг / кг
Панцуроний бромид	0,067	0,06-0,08
тубокурарину хлорид	0,48	0,5
Гекса бромід	0,043	0,1
Привабливість займити	0,21	0,4-0,6
Мівакурія хлорид	0,05	0,07
Цис-тетрациклін безилат	0,305	0,2
Рокурон бромід	0,29	0,15
суксаметонію хлорид	1-2	0,6

Розслаблення скелетної мускулатури є основним фармакологічним ефектом цього ЛЗ. Міорелаксуючу дію, що викликається суксаметонію хлоридом, характеризується наступним: і повний НМБ виникає протягом 30- 40 сек. Тривалість блокади досить коротка, зазвичай 4-6 хв;

• перша фаза деполяризующего блоку супроводжується судорожними посмикуваннями і скороченнями м'язів, які починаються з моменту їх введення і затихають приблизно через 40 сек. Ймовірно, цей феномен пов'язаний з одночасною деполяризацією здебільшого нейром'язових синапсів. М'язові фібриляції можуть викликати ряд негативних наслідків для хворого, і тому для їх запобігання використовуються (з більшим чи меншим успіхом) різні методи попередження. Найчастіше це попереднє введення невеликих доз недеполяризуючих релаксантів (так звана прекурарізаціі). Головні негативні наслідки м'язових фібриляції полягають в двох наступних особливостях ЛЗ цієї групи:
  • поява у хворих післяопераційних м'язових болів;
  • після введення деполяризуючих міорелаксантів відбувається вивільнення калію, що при початковій гіперкаліємії може привести до серйозних ускладнень, аж до зупинки серця;
  • розвиток другої фази дії (розвиток недеполяризуючої блоку) може проявлятися не прогнозованим подовженням блоку;
  • надмірне подовження блоку також спостерігається при якісній або кількісній недостатності псевдохолінестерази - ферменту, що руйнує суксаметонію хлорид в організмі. Така патологія зустрічається у 1 з 3000 пацієнтів. Концентрація псевдохолінестерази може знижуватися при вагітності, захворюваннях печінки і під впливом деяких ЛЗ (неостигміну метил сульфату, циклофосфаміду, мехлоретаміна, триметафан). Крім впливу на скоротність скелетної мускулатури суксаметонію хлорид викликає і інші фармакологічні ефекти.

Деполяризуючі релаксанти можуть підвищувати внутрішньоочний тиск. Тому вони повинні використовуватися з обережністю у хворих з глаукомою, а у хворих з проникаючими пораненнями ока їх застосування треба по можливості уникати.

Введення суксаметонію хлориду може провокувати наступ злоякісної гіпертермії - гострого гиперметаболической синдрому, вперше описаного в 1960 р Вважається, що він розвивається внаслідок надлишкового вивільнення іонів кальцію з саркоплазматичного ретикулума, що супроводжується ригідністю м'язів і посиленням теплопродукції. Основою для розвитку злоякісної гіпертермії є генетичні дефекти кальцій-які звільняють каналів, що мають аутосомно-домінантний характер. В якості безпосередніх провокують патологічний процес стимулів можуть виступати деполярузующіе міорелаксанти типу суксаметонію хлориду і деякі інгаляційні анестетики.

Суксаметонію хлорид стимулює не тільки Н-холінорецептори нейром'язового синапсу, а й холінорецептори інших органів і тканин. Особливо це проявляється в його впливі на ССС у вигляді збільшення або зменшення артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Метаболіт суксаметонію хлориду, сукцінілмонохолін, стимулює М-холінорецептори синоатріального вузла, що викликає брадикардію. Іноді суксаметонію хлорид викликає вузлову брадикардію і шлуночкові ектопічні ритми.

Суксаметонію хлорид частіше за інших міорелаксантів згадується в літературі в зв'язку з виникненням випадків анафілаксії. Вважається, що він може діяти як справжній алерген і викликати в організмі людини утворення антигенів. Зокрема, наявність IgE-антитіл (IgE - імуноглобуліни класу Е) до груп четвертинного амонію молекули суксаметонію хлориду вже доведено.

Фармакологічні ефекти недеполяризуючих м'язових релаксантів

До недеполяризуючих відносяться міорелаксанти короткого, середньої тривалості і тривалої дії. В даний час найчастіше в клінічній практиці використовуються ЛЗ стероїдного і бензілізохінолінового рядів. Міорелаксуючу дію недеполяризуючих міорелаксантів характеризується наступним:

• більш повільне в порівнянні з суксаметонію хлоридом наступ НМБ: протягом 1-5 хв залежно від виду ЛЗ і його дози;
• значна тривалість НМБ, що перевершує тривалість дії недеполяризуючих ЛЗ. Тривалість дії становить від 12 до 60 хв і залежить в значній мірі від виду ЛЗ;
• на відміну від недеполяризуючих блокаторів, введення ЛЗ недеполяризуючої ряду не супроводжується м'язовими фібриляції і внаслідок цього післяопераційними м'язовими болями і вивільненням калію;
• закінчення НМБ з його повним відновленням може бути прискорене за допомогою введення антихолінестеразних ЛЗ (неостигміну метилсульфат). Цей процес отримав назву декурарізаціі - відновлення нейром'язової функції за допомогою введення інгібіторів холінестерази;
• одним з недоліків більшості недеполяризуючих міорелаксантів є більший чи менший кумулюванню всіх ЛЗ цієї групи, що тягне за собою погано прогнозоване збільшення тривалості блоку;
• іншим істотним недоліком цих ЛЗ є залежність характеристик викликається НМБ від функції печінки та / або нирок в зв'язку з механізмами їх елімінації. У хворих з порушенням функцій цих органів тривалість блоку і особливо відновлення НМП можуть значно збільшитися;
• застосування недеполяризуючих міорелаксантів може супроводжуватися явищами залишкової курарізаціі, тобто продовженням НМБ після відновлення НМП. Цей феномен, суттєво ускладнює перебіг анестезії, пов'язаний з наступним механізмом.

При відновленні НМП кількість постсинаптичних холінергічних рецепторів набагато перевершує їх число, необхідне для відновлення м'язової активності. Так, навіть при нормальних показниках респіраторної сили, життєвої ємності легень, тесту підняття голови на 5 сек і інших класичних тестах, що вказують на повне припинення НМБ, до 70-80% рецепторів може бути ще окуповано недеполяризуючими миорелаксантами, внаслідок чого збережуться можливість повторного розвитку НМБ . Таким чином, клінічне та молекулярне відновлення НМП не однаково. Клінічно воно може бути 100%, але до 70% рецепторів постсинаптичної мембрани при цьому окуповано молекулами MP, і, хоча клінічно відновлення повне, його ще немає на молекулярному рівні. При цьому міорелаксанти середньої тривалості значно швидше звільняють рецептори на молекулярному рівні, в порівнянні з ЛЗ тривалої дії. Розвиток толерантності до дії MP відзначається тільки при їх застосуванні в умовах інтенсивної терапії при їх тривалому (протягом декількох діб) постійному введенні.

Недеполяризуючі міорелаксанти надають в організмі і інші фармакологічні ефекти.

Так само, як і суксаметонію хлорид, вони здатні стимулювати викид гістаміну. Цей ефект може бути пов'язаний з двома основними механізмами. Перший, досить рідкісний, обумовлений розвитком імунологічної реакції (анафилактической). При цьому антиген - MP зв'язується зі специфічними імуноглобулінами (Ig), зазвичай IgE, який фіксований на поверхні огрядних клітин, і стимулює виділення ендогенних вазоактивних субстанцій. Комплементний каскад при цьому не втягується. Крім гіс-Таміна до ендогенних вазоактивних речовин відносяться протеази, окислювальні ензими, аденозин, тріптаза і гепарин. Як крайній прояв у відповідь на це розвивається анафілактичний шок. При цьому викликана цими агентами депресія міокарда, периферична вазодилатація, різке збільшення проникності капілярів і спазм коронарної артерії є причиною глибокої гіпотензії і навіть зупинки серця. Імунологічна реакція зазвичай спостерігається, якщо раніше цей миорелаксант вводився хворому і, отже, продукція антитіл вже стимульована.

Викид гістаміну при введенні недеполяризуючих MP головним чином пов'язаний з другим механізмом - прямим хімічним впливом ЛЗ на огрядні клітини без залучення у взаємодію поверхневих Ig (анафілактоїдна реакція). Для цього не потрібно попередньої сенсибілізації.

Серед усіх причин алергічних реакцій при загальній анестезії MP стоять на 1-му місці: 70% всіх алергічних реакцій в анестезіології пов'язано з MP. Великий мультицентрового аналіз важких алергічних реакцій в анестезіології у Франції показав, що життєво небезпечні реакції відбуваються з частотою приблизно від 1: 3500 до 1: 10 000 анестезій (частіше 1: 3500), причому половина з них була викликана імунологічними реакціями і половина хімічними.

При цьому 72% імунологічних реакцій спостерігалося у жінок і 28% у чоловіків, і 70% цих реакцій було пов'язано з введенням MP. Найчастіше (у 43% випадків) причиною імунологічних реакцій був суксаметонію хлорид, 37% випадків було пов'язано з введенням ванкуроніуму, 6,8% - з введенням атракурію безилату і 0,13% - панкуронію броміду.

Практично всі міорелаксанти можуть чинити більший або менший вплив на систему кровообігу. Гемодинамічні порушення при застосуванні різних MP можуть мати такі причини:

• гангліонарний блок - депресія поширенняімпульсів в симпатичних гангліях і вазодилатація артеріол з чніженіем АТ і ЧСС (тубокурарину хлорид);
• блок мускаринових рецепторів - ваголітичні дію з зменшенням частоти серцевих скорочень (панкуронію бромід, рокуронію бромід);
• вагоміметіческій ефект - підвищення ЧСС і аритмії (суксаметонію хлорид);
• блокада ресинтезу норадреналіну в симпатичних синапсах і міокарді з підвищенням ЧСС (панкуронію бромід, векуронію бромід);
• ліберація гістаміну (суксаметонію хлорид, тубокурарину хлорид, мівакурія хлорид, атракурію безілат).

Фармакокінетика

Всі четвертинні амонієві похідні, до яких відносяться недеполяризуючі міорелаксанти, погано всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, але досить добре з м'язової тканини. Швидкий ефект досягається при в / в шляху введення, який є основним в анестезіологічної практиці. Дуже рідко використовується введення суксаметонію хлориду в / м або під язик. У цьому випадку початок його дії подовжується в 3-4 рази в порівнянні з в / в. З системного кровотоку міорелаксанти повинні пройти через екстрацелюлярний простору до свого місця дії. З цим пов'язана певна затримка в швидкості розвитку їх міопаралітіческого ефекту, що є певним обмеженням четвертинних амонієвих похідних в разі екстреної інтубації.

Міорелаксанти швидко розподіляються по органам і тканинам організму. Так як міорелаксанти надають свій ефект переважно в області нейром'язових синапсів, при розрахунку їх дози головне значення має м'язова маса, а не загальна вага тіла. Тому у огрядних пацієнтів частіше небезпечна передозування, а у худих - недостатня доза.

Суксаметонію хлорид відрізняється найшвидшим початком дії (1 1,5 хв), що пояснюється його низькою жиророзчинні. Серед недеполяризуючих MP найбільшу швидкість розвитку ефекту має рокуронію бромід (1-2 хв). Це пов'язано з швидким досягненням рівноваги між концентрацією ЛЗ в плазмі і постсинаптическими рецепторами, що і забезпечує швидкий розвиток НМБ.

В організмі суксаметонію хлорид швидко гідролізується псевдохолінестеразой сироватки крові в холін і бурштинову кислоту, з чим пов'язана надзвичайно коротка тривалість дії цього ЛЗ (6-8 хв). Метаболізм порушується при гіпотермії і дефіциті псевдохолінестерази. Причиною такого дефіциту можуть бути спадкові чинники: у 2% пацієнтів одна з двох алелей гена псевдохолінестерази може бути патологічної, що подовжує тривалість ефекту до 20-30 хв, а у одного на 3000 зустрічається порушення обох алелей, в результаті чого НМБ може тривати до 6 -8 ч. Крім того, зниження активності псевдохолінестерази може спостерігатися при захворюваннях печінки, вагітності, гипотиреодизм, захворюваннях нирок і штучному кровообігу. У цих випадках тривалість дії ЛЗ також збільшується.

Швидкість метаболізму мівакурія хлориду так само, як і суксаметонію хлориду, головним чином залежить від активності плазмової холінестерази. Саме це дозволяє вважати, що міорелаксанти не накопичуються в організмі. В результаті метаболизации утворюються четвертинний моноефіри, четвертинний спирт і дікарбоксідная кислота. Тільки невелика кількість активного ЛЗ виділяється в незміненому вигляді з сечею і жовчю. Мівакурія хлорид складається з трьох стереоізомерів: транс-транс і цис-транс, що становлять близько 94% його потенції, і цис-цис ізомери. Особливості фармакокінетики двох головних ізомерів (транс-транс і цис-транс) мівакурія хлориду полягають у тому, що вони мають дуже високий кліренс (53 і 92 мл / хв / кг) і низький обсяг розподілу (0,1 і 0,3 л / кг), завдяки чому Т1 / 2 цих двох ізомерів становить близько 2 хв. Цис-цис ізомер, що має менше 0,1 від потенції двох інших ізомерів, має низький об'єм розподілу (0,3 л / кг) і низький кліренс (тільки 4,2 мл / хв / кг), в зв'язку з чим його Т1 / 2 становить 55 хв, але, як правило, не порушує характеристики блоку.

Векуронію бромід в значній мірі метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту - 5-гід-роксівекуронія. Однак навіть при багаторазовому введенні кумуляція ЛЗ не спостерігалося. Векуронію бромід відноситься до MP середньої тривалості дії.

Фармакокінетика атракурію безилату унікальна в зв'язку з особливостями його метаболізму: при фізіологічних умовах (нормальній температурі тіла і рН) в організмі молекула атракурію безилату піддається спонтанної біодеградації за механізмом саморуйнування без будь-якої участі ферментів, так що Т1 / 2 становить близько 20 хв. Цей механізм спонтанної біодеградації ЛЗ відомий як елімінація Хофманна. Хімічна структура атракурію безилату включає ефірну групу, тому близько 6% ЛЗ піддається ефірному гідролізу. Оскільки елімінація атракурію безилату є в основному органонезавісімим процесом, його фармакокінетичні показники мало відрізняються у здорових пацієнтів і у хворих з печінковою або нирковою недостатністю. Так, Т1 / 2 у здорових пацієнтів і хворих в термінальній стадії печінкової або ниркової недостатності становить відповідно 19,9, 22,3 і 20,1 хв.

Слід зазначити, що атракурію безілат необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 ° С, тому що при кімнатній температурі кожен місяць зберігання знижує потужність ЛЗ в зв'язку з елімінацією Хофманна на 5-10%.

Жоден з які виникають метаболітів не володіє блокуючим нервово-м'язовим дією. Разом з тим один з них - лауданозину при введенні його в дуже високих дозах щурам і собакам володіє судомної активністю. Однак у людей концентрація лауданозину навіть при багатомісячних инфузиях була в 3 рази нижче порогової для розвитку конвульсій. Конвульсивні ефекти лауданозину можуть мати клінічне значення при використанні надмірно високих доз або у пацієнтів з печінковою недостатністю, тому що він піддається метаболізму в печінці.

Цісатракурія безілат є одним з 10 ізомерів атракурію (11-цис-11'-цис-ізомер). Тому в організмі цісатракурія безілат також піддається органонезавісімой елімінації Хофманна. Фармакокінетичніпараметри в основному схожі з такими у атракурію безилату. Оскільки це більш потужний міорелаксант, ніж атракурію безілат, він вводиться в менших дозах, і, отже, лауданозину продукується в меншій кількості.

Близько 10% панкуронію броміду і пі-пекуронія бромида метаболізуються в печінці. Один із метаболітів панкуронію броміду і піпекуронію броміду (3-гідроксіпанкуроній і 3-гідроксіпіпекуроній) володіє приблизно половинної активністю вихідного ЛЗ. Це може бути однією з причин кумулятивного ефекту цих ЛЗ та їх тривалого міопаралітіческого дії.

Процеси елімінації (метаболізм і екскреція) багатьох MP пов'язані з функціональним станом печінки та нирок. Важкі ураження печінки можуть затримувати елімінацію таких ЛЗ, як векуронію бромід і рокуронію бромід, збільшуючи їх Т1 / 2. Нирки є основним шляхом екскреції панкуронію броміду і піпекуронію броміду. Наявні захворювання печінки і нирок слід враховувати і при застосуванні суксаметонію хлориду. Засобами вибору при цих захворюваннях є атракурію безілат і цісатракурія безілат завдяки характерною для них органонезавісімой елімінації.

Протипоказання і застереження

Абсолютних протипоказань до застосування MP при використанні в ході анестезіологічної допомоги ШВЛ, крім відомої гіперчутливості до ЛЗ, немає. Відзначено відносні протипоказання для використання суксаметонію хлориду. Не можна:

• пацієнти з ушкодженнями очей;
• при захворюваннях, що викликають підвищення внутрішньочерепного тиску;
• при дефіциті плазмової холінестерази;
• при важких опіках;
• при травматичної параплегії або пошкодженнях спинного мозку;
• при станах, пов'язаних з ризиком злоякісної гіпертермії (вроджена і дистрофічна міотонія, м'язова дистрофія Дюшенна);
• пацієнти з високим рівнем калію плазми та ризиком серцевих аритмій і зупинки серця;
• діти.

Багато факторів можуть впливати на характеристики НМБ. Крім цього при багатьох захворюваннях, особливо нервової системи і м'язів, реакція на введення MP також може значно змінюватися.

Призначення MP дітям має певні відмінності, пов'язані як з особливостями розвитку нейром'язового синапсу у дітей перших місяців життя, так і з особливостями фармакокінетики MP (збільшення обсягу розподілу і уповільнення елімінації ЛЗ).

При вагітності суксаметонію хлорид слід застосовувати з обережністю, тому що повторні введення ЛЗ, а також можливу наявність атипової псевдохолінестерази в плазмі плода можуть викликати важке пригнічення НМП.

Застосування суксаметонію хлориду у хворих похилого віку не має значущих відмінностей від інших вікових категорій дорослих.

[6], [7], [8]

Переносимість та побічні ефекти

В цілому переносимість MP залежить від таких властивостей ЛЗ, як наявність серцево-судинних ефектів, здатність звільняти гістамін або викликати анафілаксію, здатність до кумуляції, можливість переривання блоку.

Гістаміноліберація і анафілаксія. Вважається, що в середньому анестезіолог може зустрітися з серйозною гістаміну реакцією раз на рік, однак менш серйозні, хімічно обумовлені викидом гістаміну реакції мають місце дуже часто.

Як правило, реакція на викид гістаміну після введення MP обмежується шкірною реакцією, хоча ці прояви можуть бути і значно важчими. Зазвичай ці реакції проявляються почервонінням шкіри обличчя і грудей, рідше уртикарной висипом. Такі грізні ускладнення, як поява тяжкої гіпотензії, розвиток ларинго- і бронхоспазму, розвиваються рідко. Найчастіше вони описані при використанні суксаметонію хлориду і тубокурарину хлориду.

За частотою виникнення гістамін-ефекту нейром'язові блокатори можна розташувати за наступним ранжиру: суксаметонію хлорид> тубокурарину хлорид> мівакурія хлорид> атракурію безілат. Далі йдуть володіють приблизно рівною здатністю до гістамінолібераціі векуронію бромід, панкуронію бромід, піпекуронію бромід, цісатракурія безілат і рокуронію бромід. До цього треба додати, що в основному це стосується анафілактоїднихреакцій. Що стосується справжніх анафілактичнихреакцій, то вони зафіксовані досить рідко і найбільш небезпечними є суксаметонію хлорид і векуронію бромід.

Мабуть, головним для анестезіолога є питання, як уникнути або послабити гістамін-ефект при використанні MP. У пацієнтів з алергічним анамнезом слід застосовувати міорелаксанти, які не викликають значного викиду гістаміну (векуронію бромід, рокуронію бромід, цісатракурія безілат, панкуронію бромід і піпекуронію бромід). Для профілактики гістамін-ефекту рекомендуються такі заходи:

• включення в премедикацію Н1 і Н2-антагоністів, а при необхідності і кортикостероїдів;
• введення MP по можливості в центральну вену;
• нешвидка введення ЛЗ;
• розведення ЛЗ;
• промивання системи фізіологічним розчином після кожного введення MP;
• недопущення змішування MP в одному шприці з іншими фармакологічними ЛЗ.

Використання цих простих прийомів при будь анестезії дозволяє різко знизити число випадків гістамінних реакцій в клініці навіть у пацієнтів з алергічним анамнезом.

Дуже рідкісним, мало передбачуваним і небезпечним для життя ускладненням суксаметонію хлориду є злоякісна гіпертермія. Вона майже в 7 разів частіше зустрічається у дітей, ніж у дорослих. Синдром характеризується швидким підвищенням температури тіла, значним підвищенням споживання кисню і продукцією вуглекислоти. При розвитку злоякісної гіпертермії рекомендується провести швидке охолодження тіла, інгалювати 100% кисень і контролювати ацидоз. Вирішальне значення для лікування синдрому злоякісної гіпертермії має застосування дантролена. Препарат блокує вивільнення іонів кальцію з саркоплазматичного ретикулума, зменшує м'язовий тонус і теплопродукція. За кордоном в останні два десятиліття було відзначено значне зниження частоти летальних випадків при розвитку злоякісної гіпертермії, що пов'язують із застосуванням дантролена.

Крім алергічних і гіпертермічних реакцій суксаметонію хлорид має цілий ряд інших побічних ефектів, які обмежують його застосування. Це м'язові болі, гіперкаліємія, підвищення внутрішньоочного тиску, збільшення ВЧД, кардіоваскулярні ефекти. У зв'язку з цим виділяються протипоказання для його використання.

Значною мірою безпека застосування MP в ході анестезіологічної допомоги може бути забезпечена моніторингом НМП.

Взаємодія

MP завжди застосовують у вигляді різних комбінацій з іншими фармакологічними засобами і ніколи не використовують в чистому вигляді, тому що вони забезпечують єдиний компонент загальної анестезії - міоплегії.

Сприятливі поєднання

Все інгаляційні анестетики в тій чи іншій мірі потенцируют ступінь НМБ, викликаного як деполярізуется, так і недеполяризуючими агентами. Найменше цей ефект виражений у дінітроген оксиду. Галотан викликає подовження блоку на 20%, а енфлуран і ізофлуран - на 30%. У зв'язку з цим при використанні інгаляційних анестетиків в якості компонента анестезіологічної допомоги необхідно відповідно зменшувати дозування MP як при інтубації трахеї (якщо інгаляційний анестетик застосовувався для індукції), так і при веденні підтримують болюсов або розрахунку швидкості постійної інфузії MP. При застосуванні інгаляційних анестетиків зазвичай дози MP зменшуються на 20-40%.

Вважається, що використання для анестезії кетаміну також викликає потенціювання дії недеполяризуючих MP.

Таким чином, подібні поєднання дозволяють зменшити дозування застосовуваних MP і, отже, зменшити ризик можливих побічних ефектів і витрата цих засобів.

[9], [10], [11], [12], [13]

Сполучення, що вимагають особливої уваги

Інгібітори холінестерази (неостигміну метілсульфат) застосовують для декурарізаціі при використанні недеполяризуючих MP, однак вони значно подовжують першу фазу деполяризующего блоку. Тому їх застосування виправдане тільки при другій фазі деполяризующего блоку. Слід зазначити, що робити це рекомендується у виняткових випадках через небезпеку рекурарізаціі. Рекурарізація - повторний параліч скелетних м'язів, поглиблення залишкового дії MP під впливом несприятливих факторів після відновлення адекватного самостійного дихання і тонусу скелетних м'язів. Найбільш частою причиною рекурарізаціі є саме використання антихолінестеразних засобів.

Слід зазначити, що при застосуванні неостигміну метилсульфат для декуріі-ризації крім небезпеки розвитку рекурарізаціі також може спостерігатися ряд серйозних побічних ефектів, таких як:

• брадикардія;
• збільшення секреції;
• стимуляція гладкої мускулатури:
  • кишкова перистальтика;
  • бронхоспазм;
• нудота і блювота;
• центральні ефекти.

Багато антибіотики можуть порушувати механізм НМП і підсилювати НМБ при використанні MP. Найсильніше дія робить поліміксин, який блокує іонні канали ацетилхолінових рецепторів. Аміноглікозиди знижують чутливість постсинаптичної мембрани до АХ. Тобраміцин може надавати пряму дію на м'язи. Подібним дією володіють і такі антибіотики, як лінкоміцин і кліндаміцин. У зв'язку з цим слід по можливості уникати призначення вищеперелічених антибіотиків безпосередньо перед оперативним втручанням або під час нього, використовуючи замість них інші ЛЗ цієї групи.

Слід враховувати, що НМБ потенцируют наступні ЛЗ:

• антиаритмічні засоби (антагоністи кальцію, хінідин, прокаїнамід, пропраналол, лідокаїн);
• серцево-судинні засоби (нітрогліцерин - впливає тільки на ефекти панкуронію броміду);
• діуретики (фуросемід і, можливо, тіазидні діуретики і манітол);
• місцеві анестетики;
• магнію сульфат і літію карбонат.

Навпаки, в разі тривалого попереднього застосування антіконвульсантной ЛЗ фенітіон або карбамазепіну дію недеполяризуючих MP слабшає.

[14], [15], [16], [17]

Небажані поєднання

Так як міорелаксанти є слабкими кислотами, то при змішуванні їх з лужними розчинами між ними можуть відбуватися хімічні взаємодії. Така взаємодія відбувається при введенні в одному шприці миорелаксанта і гіпнотіка тіопенталу натрію, що часто викликає важку депресію кровообігу.

У зв'язку з цим не слід змішувати міорелаксанти з будь-якими іншими ліками, за винятком рекомендованих розчинників. Більш того, перед і після введення миорелаксанта необхідно промивати голку або канюлю нейтральними розчинами.