Місцеві анестетики

Місцеві анестетики – це селективні препарати, які цілеспрямовано забезпечують оборотне переривання переважно больових імпульсів у провідниках периферичної нервової системи.

Можливість вибіркової зміни больової чутливості та досягнення місцевої тканинної анестезії вперше була відзначена В. К. Анрепом (1878), який описав місцевий анестезуючий ефект кокаїну, виділеного майже 20 роками раніше німецьким хіміком Німаном (1860) з листя Erythroxylum coca. А незабаром Карл Коллер (К. Роллер, 1984) успішно використав розчин кокаїну для знеболення маніпуляцій на рогівці ока. Наступні два десятиліття стали вражаючою демонстрацією широких можливостей клінічного використання кокаїну для місцевої анестезії різних ділянок. Такі перспективи постійно підживлювалися невпинним інтересом клініцистів до пошуку альтернативи рано усвідомленим небезпекам маскової анестезії.

Поява прокаїну (Айнхорн, 1904), а пізніше синтез інших, менш токсичних препаратів з місцевою анестезуючою активністю (тетракаїн - 1934, лідокаїн - 1946, бупівакаїн - 1964, ропівахін - 1994 та ін.), поряд з розробкою та вдосконаленням різних технічних методів, що забезпечують досягнення блокади больових провідників для різних ділянок тіла, зробила такий підхід до еволюції місцевої анестезії цілком виправданим на цьому етапі розвитку анестезіології.

В даний час місцева анестезія є окремою галуззю анестезіології, що охоплює як різні методики введення місцевих анестетиків, так і операційну патофізіологію, за яку відповідають фармакологічні ефекти цих препаратів, і використовується як основний або спеціальний компонент анестезії. З точки зору застосування ефектів місцевих анестетиків прийнято розрізняти:

• аплікаційна анестезія;
• інфільтраційна анестезія;
• внутрішньовенна регіональна ін'єкція під джгут за А. Біром;
• блокади провідності периферичних нервів;
• блоки провідності нервових сплетінь;
• епідуральна анестезія;
• субарахноїдальна анестезія.

Наявність та доступність високоефективних місцевих анестетиків, але різних за спектром основної дії, зробила вибір препаратів для місцевої анестезії справді самостійною проблемою. Це розмаїття клінічних проявів основної фармакологічної дії справедливо пов'язують як з гістоморфологічними та фізіологічними особливостями нервових структур, так і з фізико-хімічними властивостями самого препарату, що визначає унікальність фармакодинаміки та фармакокінетики кожного препарату та різні варіанти місцевої анестезії. Тому вибір місцевого анестетика слід розглядати як перший крок до досягнення раціональної та безпечної місцевої анестезії.

Хімічні сполуки з місцевоанестезуючою активністю мають певні спільні структурні особливості. Люфгрен першим зазначив, що майже всі місцеві анестетики складаються з гідрофільного та гідрофобного (ліпофільного) компонентів, розділених проміжним ланцюгом. Гідрофільна група зазвичай є вторинним або третинним аміном, а гідрофобна група зазвичай є ароматичним залишком. Класифікація місцевих анестетиків базується на відмінностях у структурі сполуки з ароматичною групою. Місцеві анестетики з ефірним зв'язком між ароматичним залишком і проміжним ланцюгом відомі як аміноестери. Прикладами місцевих анестетиків цієї групи є кокаїн, прокаїн і тетракаїн. Місцеві анестетики з амідним зв'язком між ароматичною групою і проміжним ланцюгом відомі як аміноаміди і представлені такими анестетиками, як лідокаїн, тримекаїн, бупівакаїн та інші відомі препарати. Тип сполуки з ароматичною групою визначає метаболічні шляхи місцевих анестетиків; ефірні сполуки легко гідролізуються в плазмі псевдохолінестеразою, тоді як амідні місцеві анестетики повільніше метаболізуються ферментами печінки.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Місцеві анестетики: місце в терапії

Здатність місцевих анестетиків викликати повну блокаду провідності та регіонарну анестезію або вибірково вимикати симпатичну чи сенсорну іннервацію сьогодні широко використовується в анестезіологічній практиці як для проведення різних хірургічних втручань, так і з лікувальною та діагностичною метою. При цьому блокада провідності реалізується або як основний, або як спеціальний компонент анестезії.

Доцільно розрізняти варіанти периферичної та центральної, або сегментарної, анестезії. Термін «анестезія» передбачає досягнення блокади всіх видів чутливості, тоді як аналгезія характеризує вимкнення переважно сенсорної чутливості. Поняття блокади також несе подібне термінологічне навантаження, тоді як термін «блокада» слід використовувати для позначення техніки деяких, зокрема провідникових, варіантів місцевої анестезії. У вітчизняній літературі термін «регіонарна анестезія» охоплює виключно техніку провідникових блокад. Однак, як підкреслюється в усіх сучасних посібниках, це справедливо для всіх варіантів місцевої анестезії. Термін «тривала провідникова анестезія» передбачає використання техніки катетеризації параневральних структур з метою підтримки блокади шляхом повторних ін'єкцій або вливання розчинів місцевих анестетиків як в інтра-, так і в післяопераційному періодах:

• Аплікаційна анестезія досягається шляхом нанесення (розпилення) високоефективних місцевих анестетиків (наприклад, 2-10% розчин лідокаїну) на шкіру або слизові оболонки (наприклад, інтратрахеальна анестезія Bonica). Цей вид анестезії включає введення місцевого анестетика в порожнини, покриті серозною оболонкою, багатою на рецепторний апарат (наприклад, міжплевральна анестезія);
• Інфільтраційна анестезія передбачає послідовне введення розчину місцевого анестетика в м’які тканини в області передбачуваної операції. Найбільш ефективним варіантом такої анестезії вважається анестезія методом повзучого інфільтрату за А. В. Вишневським;
• Провідникова анестезія периферичних нервів включає точну перевірку анатомічних структур з метою точного створення компактного депо місцевого анестетика. Найбільше практичне значення мають блокади великих нервових стовбурів кінцівок;
• В/в регіонарну анестезію за Біру застосовують для операцій тривалістю до 100 хв на верхніх та нижніх кінцівках нижче периферичного джгута. Місцеві анестетики (0,5% розчини лідокаїну або прилокаїну без додавання адреналіну) вводять у периферичну вену після накладання двопросвітного пневматичного джгута в об'ємі до 50 мл для верхньої кінцівки або до 100 мл для нижньої кінцівки. Ця анестезія краща для операцій на м'яких тканинах. Операції на кістках і нервах за цих умов можуть бути болючими. Різновидом в/в регіонарної анестезії є внутрішньокісткова анестезія 0,5% розчином лідокаїну в дозі до 6 мг/кг, коли місцеві анестетики вводять у трубчасті кістки в місцях, де є тонкий кортикальний шар;
• Провідкова блокада нервових сплетень базується на створенні компактного депо місцевого анестетика всередині анатомічного футляра, що містить нервові стовбури. Враховуючи анатомічні особливості будови різних нервових сплетень, для досягнення ефективної блокади розрізняють кілька рівнів (наприклад, пахвовий, підключичний, надключичний та міждрабинчастий доступи до плечового сплетення);
• епідуральна анестезія досягається шляхом введення анестетичних розчинів в епідуральний простір, що викликає блокаду спинномозкових корінців або спинномозкових нервів, що проходять через нього;
• спінальна (субарахноїдальна) анестезія виникає в результаті введення розчину місцевого анестетика в спинномозкову рідину субарахноїдального простору спинного мозку;
• Комбінована спінально-епідуральна анестезія – це поєднання спінальної та епідуральної блокади, коли голка для проколу епідурального простору (голка типу Туохі) служить напрямним для введення тонкої (26G) голки з метою субарахноїдального введення місцевого анестетика та подальшої катетеризації епідурального простору.

Принципові відмінності у показаннях до застосування того чи іншого місцевого анестетика стосовно конкретної техніки його введення полягають у відповідності фармакологічних властивостей препарату характеру хірургічного втручання. Короткі операції, що часто проводяться амбулаторно, вимагають використання місцевих анестетиків з короткою тривалістю дії, таких як новокаїн та лідокаїн. Такий вибір препарату забезпечує короткий період відновлення пацієнта та скорочує тривалість його перебування в медичному закладі. І навпаки, для операцій тривалістю понад 2 години показано використання бупівакаїну та ропівакаїну. Терміновість клінічної ситуації змушує вибирати не тільки місцеві анестетики з коротким латентним періодом, але й методику, яка має таку перевагу, наприклад, субарахноїдальну анестезію 0,5% бупівакаїном або 0,5% тетракаїном для екстреного кесаревого розтину.

Крім того, особливості акушерської практики змушують анестезіолога вибирати місцевий анестетик з мінімальною системною токсичністю. Останнім часом таким препаратом став ропівакаїн для знеболення як вагінальних пологів, так і кесаревих розтинів.

Досягнення спеціальних ефектів регіональних блокад (регіональна симпатична блокада, післяопераційне знеболення, лікування хронічного болю) забезпечується використанням низьких концентрацій розчинів місцевих анестетиків. Найпопулярнішими препаратами для цих цілей є 0,125-0,25% розчини бупівакаїну та 0,2% розчин ропівакаїну.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Об'єктом інтересу місцевих анестетиків є периферична нервова система. Вона включає корінці, гілки та стовбури як черепних, так і спинномозкових нервів, а також компоненти вегетативної нервової системи. Периферичну та центральну нервові системи можна розділити на загальні анатомічні та гістологічні компоненти відповідно до двох стадій розвитку місцевої анестезії. Загальна анатомічна структура нервового утворення визначає латентний період блокади препарату, що застосовується до певної ділянки. Навпаки, гістологічна структура, окрім супутніх нейрофізіологічних факторів (біль, запалення), що впливають на дію препарату, визначає проникаючу здатність препарату через оболонки нервового волокна до того, як його функція буде порушена.

Нервове волокно – це функціональна одиниця периферичного нерва. Цей термін стосується виключно аксона, що походить від центрально розташованого нейрона, але часто використовується в ширшому значенні, маючи на увазі, крім нейрона, також оболонку шваннівських клітин, яка його оточує. Ця оболонка виконує структурні та допоміжні функції, але її найважливіша функція – участь у передачі імпульсів.

Існує два типи розташування нервових волокон. У першому типі випинання з однієї шваннівської клітини оточує кілька аксонів, які описуються як немієлінізовані. У місцях з'єднання шваннівські клітини, максимальна довжина яких становить 500 мікрон, просто частково перекривають кожну наступну. Інший тип розташування полягає у випинанні з кожної шваннівської клітини, яке багаторазово обвиває один аксон. Такий аксон оточений «трубкою», утвореною кількома подвійними шарами фосфоліпідної клітинної мембрани – мієліновою оболонкою. Кожна шваннівська клітина простягається на 1 мм або більше, а в місцях з'єднання (вузли Ранв'є) мієлін відсутній. Водночас значні проміжки між відростками окремих клітин перекриваються випинаннями, завдяки чому аксональні мембрани мають додаткову оболонку. Аксоплазма містить звичайні органели, такі як мітохондрії та везикули, необхідні для нормального клітинного метаболізму. Існує ймовірність того, що деякі хімічні «медіатори» переходять в аксоплазму.

Відмінності в гістоморфологічній будові волокон, що складають нерв, дозволяють досягти диференційованої блокади волокон, що несуть специфічне функціональне навантаження. Це стає можливим при впливі на нерв різних місцевих анестетиків у різних концентраціях, що часто необхідно в клінічній практиці регіональних блокад.

Найважливішою структурою для передачі нервових імпульсів є аксональна мембрана. Її основна структура являє собою подвійний фосфоліпідний лист, орієнтований таким чином, що полярні гідрофільні фосфатні групи контактують з інтерстиціальною та внутрішньоклітинною рідиною. Гідрофобні ліпідні групи спрямовані, навпаки, до центру мембрани. До складу мембрани входять великі молекули білка. Деякі з них мають структурну функцію, інші є активними та функціонують як ферменти, рецептори гормонів та ліків або як канали для руху іонів у клітину та з неї.

Найважливішими для дії місцевих анестетиків є ці білкові іонні канали. Кожен з них має пору, через яку рухаються іони. Існує кілька різних типів фільтрів, які роблять канал специфічним для певного іона. Ця специфічність може ґрунтуватися на діаметрі пори, або на електростатичних властивостях каналу, або на обох факторах. Багато каналів також мають затвори, які регулюють рух іонів через них. Це пов'язано з сенсорним механізмом, який викликає структурні зміни в білку, щоб відкрити або закрити затвор. Місцеві анестетики викликають зниження проникності клітинної мембрани для іонів натрію, так що, хоча потенціали спокою та порогові потенціали зберігаються, спостерігається помітне зниження швидкості деполяризації мембрани, що робить її недостатньою для досягнення порогового потенціалу. Тому поширення потенціалу дії не відбувається, і розвивається блок провідності.

Встановлено, що збільшення проникності для натрію пов'язане з деполяризацією клітинної мембрани та забезпечується відкриттям воріт або пор (натрієвого каналу) в ній. Виходу натрію з клітини через пори перешкоджає надлишок іонів кальцію. Відкриття натрієвого каналу пояснюється переміщенням кальцію в позаклітинну рідину під час деполяризації. У стані спокою іони кальцію сприяють тому, щоб канал залишався закритим. Ці ідеї є основою гіпотези про те, що місцеві анестетики конкурують з іонами кальцію за розміщення в натрієвому каналі, тобто вони конкурують з кальцієм за рецептор, який контролює проникність мембрани для іонів натрію.

Точний механізм дії місцевих анестетиків досі є предметом дискусій. Обговорюються три основні механізми блокади нервової провідності, спричиненої цими препаратами:

• рецепторна теорія, згідно з якою місцеві анестетики взаємодіють з рецепторами натрієвих каналів нервової мембрани, блокуючи провідність по нерву;
• Теорія розширення мембрани припускає, що місцеві анестетики викликають розширення нервової мембрани, стискаючи натрієві канали, тим самим блокуючи нервову провідність;
• Теорія поверхневого заряду базується на тому факті, що ліпофільна частина місцевого анестетика зв'язується з гідрофільним ланкою кінця нервової мембрани. Це забезпечує перевищення позитивного заряду, внаслідок чого трансмембранний потенціал зростає. Наближаючийся імпульс здатний знизити потенціал до порогових рівнів, що призводить до блокування провідності.

Багато біотоксинів (наприклад, тетродотоксин, сакситоксин), фенотіазини, бета-блокатори та деякі опіоїди здатні блокувати натрієві канали за умов їх застосування in vitro. Однак у клінічній практиці для блокади нервової провідності використовуються лише місцеві анестетики, оскільки вони здатні проникати крізь нервову оболонку та відносно вільні від місцевої та системної токсичності. Основою механізму дії цих препаратів є їхня хімічна поведінка в розчині. Усі клінічно використовувані місцеві анестетики мають спільні структурні елементи: ароматичне кільце та аміногрупу, з'єднані проміжним ланцюгом. Окрім блокування проведення больових імпульсів, місцеві анестетики мають клінічно значущий супутній вплив на центральну нервову систему, серцево-судинну систему та нервово-м'язову передачу.

Вплив на центральну нервову систему

Місцеві анестетики легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр, викликаючи стимуляцію ЦНС, а при перевищенні доз – її пригнічення. Виразність реакції ЦНС корелює з концентрацією препарату в крові. При так званих терапевтичних концентраціях анестетика в плазмі спостерігаються мінімальні ефекти. Незначні симптоми токсичності проявляються у вигляді оніміння язика та шкіри навколо рота, що може супроводжуватися дзвоном у вухах, ністагмом та запамороченням. Постійне зростання концентрації анестетика в плазмі викликає збудження ЦНС у вигляді тривоги та тремору. Ці симптоми свідчать про те, що концентрація препарату близька до токсичного рівня, що проявляється судомами, комою та зупинкою кровообігу та дихання.

Вплив на серцево-судинну систему

Місцеві анестетики викликають розширення периферичних артеріол та пригнічення міокарда. Концентрації лідокаїну в плазмі від 2 до 5 мкг/мл викликають незначну або взагалі не викликають периферичну вазодилатацію та незначні зміни скоротливості, діастолічного об'єму або CO. Концентрації лідокаїну від 5 до 10 мкг/мл прогресивно погіршують скоротливість міокарда, збільшують діастолічний об'єм та знижують CO. Концентрації вище 10 мкг/мл викликають зниження загального периферичного судинного опору та помітне зниження скоротливості міокарда, що призводить до вираженої гіпотензії. Серцево-судинні ефекти місцевих анестетиків зазвичай не проявляються при застосуванні більшості регіональних анестетиків, якщо не відбувається випадкового внутрішньосудинного введення, що створює високі концентрації в крові. Така ситуація поширена при епідуральних анестетиках в результаті абсолютного або відносного передозування.

Деякі місцеві анестетики мають антиаритмічну дію на серце. Прокаїн збільшує рефрактерний період, підвищує поріг збудливості та збільшує час провідності. Хоча прокаїн не використовується як антиаритмічний препарат, прокаїнамід залишається популярним у лікуванні серцевих аритмій.

Вплив на нервово-м'язову провідність

Місцеві анестетики можуть впливати на нервово-м’язову провідність і в певних ситуаціях посилювати дію деполяризуючих та недеполяризуючих міорелаксантів. Крім того, є поодинокі повідомлення, що пов’язують розвиток злоякісної гіпертермії із застосуванням бупівакаїну.

Фармакокінетика

Фізико-хімічні властивості

Структурні зміни в молекулі суттєво впливають на фізико-хімічні властивості препарату, які контролюють ефективність та токсичність місцевого анестетика. Розчинність у жирах є важливим фактором, що визначає ефективність анестетика. Зміни в ароматичній або амінній частині місцевого анестетика можуть змінювати розчинність у ліпідах і, отже, ефективність анестетика. Крім того, подовження проміжної ланки збільшує ефективність анестетика, доки вона не досягне критичної довжини, після чого ефективність зазвичай знижується. Збільшення ступеня зв'язування з білками збільшує тривалість активності місцевого анестетика. Таким чином, додавання бутильної групи до ароматичного залишку ефіру місцевого анестетика прокаїну збільшує розчинність у ліпідах і здатність до зв'язування з білками. Таким чином, було отримано тетракаїн, який є високоактивним і має тривалу тривалість дії.

Таким чином, тяжкість основної фармакологічної дії місцевих анестетиків залежить від їхньої розчинності в ліпідах, здатності зв'язуватися з білками плазми та pKa.

Розчинність у жирах

Високорозчинні у ліпідах препарати легко проникають через клітинну мембрану. Загалом, найбільш розчинні у ліпідах місцеві анестетики є потужнішими та мають тривалішу дію.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Зв'язування з білками

Збільшена тривалість анестетичної дії корелює з високою здатністю залишатися в плазмі. Хоча зв'язування з білками зменшує кількість вільного препарату, здатного до дифузії, воно забезпечує відкладення препарату для підтримки місцевої анестезії. Крім того, зв'язування більшої маси активного препарату з білками плазми знижує ймовірність системної токсичності місцевого анестетика.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Константа дисоціації

Ступінь іонізації відіграє головну роль у розподілі препарату та значною мірою визначає тяжкість його основної фармакологічної дії, оскільки лише його неіонізовані форми легко проходять через клітинні мембрани. Ступінь іонізації речовини залежить від природи речовини (кислота чи основа), pKa та pH середовища, в якому вона знаходиться. pKa препарату – це значення pH, при якому 50% препарату знаходиться в іонізованій формі. Слабка основа іонізована більшою мірою в кислому розчині, тому зниження pH збільшить іонізацію основи. Місцеві анестетики – це слабкі основи зі значеннями pKa від 7,6 до 8,9. Місцеві анестетики зі значенням pKa, близьким до фізіологічного pH (7,4), представлені в розчині вищою концентрацією неіонізованої форми молекул (яка легше дифундує через нервові оболонки та мембрани до місця їхньої дії), ніж місцеві анестетики з вищим pKa. Препарати з високим значенням pKa дисоціюють більше при фізіологічному pH, і тому для проникнення крізь нервову оболонку та мембрану доступно менше неіонізованого препарату. Ось чому місцеві анестетики зі значеннями pKa, близькими до фізіологічного pH, як правило, мають швидший початок дії (лідокаїн - 7,8; мепівакаїн - 7,7).

У світлі вищесказаного, стають зрозумілішими причини низької ефективності аміноестерів – прокаїну та тетракаїну. Як видно з таблиці 6.2, прокаїн характеризується низькою розчинністю в ліпідах, слабкою здатністю зв’язуватися з білками та дуже високим значенням pKa. З іншого боку, тетракаїн, на перший погляд, принаймні за двома показниками, наближається до ідеального місцевого анестетика. Це підтверджується фактом, добре відомим клініцистам – його високою активністю. Можна було б змиритися з тривалим латентним періодом тетракаїну, який визначається високим pKa, але недостатньо високе зв’язування препарату з білками відповідає за високу концентрацію активної речовини в крові. Якщо прокаїн характеризується просто слабким місцевим анестезуючим ефектом, то тетракаїн слід вважати надзвичайно токсичним місцевим анестетиком. Як наслідок, сьогодні використання тетракаїну допустиме лише для аплікаційної та субарахноїдальної анестезії.

Навпаки, сучасні місцеві анестетики, доступні сьогодні аміноаміди (лідокаїн, ультракаїн та бупівакаїн), вигідно відрізняються від прокаїну та тетракаїну своїми фізико-хімічними властивостями, що зумовлює їх високу ефективність та достатню безпеку. Раціональне поєднання фізико-хімічних властивостей, властивих кожному з цих препаратів, зумовлює широкий спектр клінічних можливостей при їх використанні.

Поява високоефективних місцевих анестетиків (артикаїну та ропівакаїну) розширює можливості вибору місцевого анестетика при різних блоках провідності. Артикаїн – новий місцевий анестетик з незвичайними фізико-хімічними властивостями: pKa = 8,1; розчинність у ліпідах – 17; зв’язування з білками – 94%. Це пояснює його мінімальну токсичність та особливості клінічної фармакології – короткий латентний період та відносно тривалу тривалість дії.

Знання фармакокінетичних законів поведінки місцевих анестетиків в організмі має життєво важливе значення при проведенні місцевої анестезії (табл. 6.3), оскільки системна токсичність та тяжкість терапевтичного ефекту цих препаратів залежать від балансу між процесами їх всмоктування та системного розподілу. З місця ін'єкції місцевий анестетик проникає в кров через стінки кровоносних судин і потрапляє в системний кровообіг. Активне кровопостачання центральної нервової системи та серцево-судинної системи, а також висока розчинність місцевих анестетиків у ліпідах сприяють швидкому розподілу та зростанню концентрацій до потенційно токсичних рівнів у цих системах. Цьому протидіють процеси іонізації (катіони не перетинають мембрану), зв'язування з білками (зв'язані препарати також не здатні перетинати мембрану), біотрансформації та ниркової екскреції. Подальший перерозподіл препаратів до інших органів і тканин відбувається залежно від регіональних кровотоків, градієнтів концентрації та коефіцієнтів розчинності.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Поглинання

Фармакокінетику місцевих анестетиків можна розділити на два основні процеси – кінетику всмоктування та кінетику системного розподілу та виведення.

Більшість фармакокінетичних досліджень місцевих анестетиків у людей включали вимірювання їх концентрації в крові в різні моменти часу після введення препарату. Концентрації препарату в плазмі залежать від абсорбції з місця ін'єкції, розподілу в інтерстиціалі та елімінації (метаболізму та екскреції). Фактори, що визначають ступінь системної абсорбції, включають фізико-хімічні властивості місцевого анестетика, дозу, шлях введення, додавання вазоконстриктора до розчину, вазоактивні властивості місцевого анестетика та патофізіологічні зміни, спричинені основними захворюваннями.

Таким чином, системне всмоктування після епідуральної ін'єкції можна представити як двофазний процес – формування депо місцевого анестетика та саме всмоктування. Наприклад, всмоктування з епідурального простору тривалої дії, добре розчинного в жирах анестетика з високою здатністю зв'язуватися з білками відбуватиметься повільніше. Це, ймовірно, пояснюється більшою затримкою препарату в жировій та інших тканинах епідурального простору. Зрозуміло, що вазоконстрикторний ефект адреналіну матиме незначний вплив на всмоктування та тривалість дії препарату тривалої дії. Водночас повільне всмоктування препарату тривалої дії спричиняє меншу системну токсичність.

Місце ін'єкції також впливає на системне всмоктування препарату, оскільки кровотік та наявність тканинних білків, здатних зв'язувати місцеві анестетики, є важливими елементами, що визначають активність всмоктування препарату з місця ін'єкції. Найвищі концентрації в крові були виявлені після міжреберної блокади, і вони зменшувалися в такому порядку: каудальна блокада, епідуральна блокада, блокада плечового сплетення, блокада стегнового та сідничного нервів, а також підшкірна інфільтрація розчину місцевого анестетика.

[ 17 ], [ 18 ]

Розподіл та виведення

Після всмоктування місцевих анестетиків з місця ін'єкції та потрапляння в системний кровотік, місцеві анестетики переважно переходять з крові в інтерстиціальну та внутрішньоклітинну рідини, а потім виводяться переважно шляхом метаболізму та в невеликих кількостях через ниркову екскрецію.

На розподіл препарату впливають його фізико-хімічні властивості, такі як розчинність у ліпідах, зв'язування з білками плазми та ступінь іонізації, а також фізіологічні умови (регіональний кровотік). Амідні місцеві анестетики тривалої дії зв'язуються з білками плазми більшою мірою, ніж короткодіючі амідні та ефірні місцеві анестетики. Крім того, ці місцеві анестетики також зв'язуються з еритроцитами, а співвідношення концентрації в крові/плазмі обернено пропорційне зв'язуванню з плазмою. Основним зв'язуючим білком для більшості основних амідних місцевих анестетиків є α-глікопротеїнова кислота, а зниження зв'язування з мепівакаїном у новонароджених пояснюється, зокрема, низькою кількістю α1-глікопротеїнової кислоти в них.

Анестетики амідного типу метаболізуються переважно в печінці, тому їх кліренс знижується при таких захворюваннях, як серцева недостатність, цироз печінки та зниження кровотоку в печінці.

Естерні анестетики розщеплюються як у плазмі, так і в печінці, швидко гідролізуючись плазмовою холінестеразою. Швидкість метаболізму значно варіюється для різних препаратів. Хлорпрокаїн має найвищу швидкість гідролізу (4,7 мкмоль/мл х год), прокаїн - 1,1 мкмоль/мл х год та тетракаїн - 0,3 мкмоль/мл х год. Це пояснює їхню різницю в токсичності; хлорпрокаїн є найменш токсичним препаратом естерної групи, а тетракаїн - найбільш токсичним анестетиком. Виведення місцевих анестетиків здійснюється нирками та печінкою переважно у вигляді метаболітів та меншою мірою у незміненому стані.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Протипоказання

Протипоказаннями для застосування місцевих анестетиків є:

• ознаки алергічних реакцій на місцеві анестетики;
• наявність інфекції в зоні їх передбачуваного введення.

До відносних протипоказань належать усі стани, пов'язані з гіпопротеїнемією, анемією, метаболічним ацидозом та гіперкапнією.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Переносимість та побічні ефекти

Алергічні реакції

Алергія на місцеві анестетики зустрічається досить рідко та може проявлятися як місцевий набряк, кропив'янка, бронхоспазм та анафілаксія. Дерматит може виникати після нанесення на шкіру або як контактний дерматит у стоматології. Похідні ефірних анестетиків – похідні параамінобензойної кислоти – викликають більшість реакцій гіперчутливості, а гіперчутливість до амідних місцевих анестетиків зустрічається вкрай рідко, хоча описані поодинокі спостереження гіперчутливості до лідокаїну.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Місцева токсичність

Прикладом місцевої токсичності є розвиток синдрому «кінського хвоста» в практиці субарахноїдальної анестезії при використанні лідокаїну. Основною причиною шкідливої дії цього широко використовуваного препарату є слабкі дифузійні бар'єри між анестетиком та субарахноїдальними нервовими структурами. Використання більш концентрованих розчинів, ніж рекомендовано для кожної методики, може призвести до розвитку неврологічного дефіциту, що є проявом місцевої токсичності місцевих анестетиків стосовно відповідних варіантів місцевої анестезії.

Системна токсичність

Надмірне всмоктування місцевих анестетиків у кров є причиною системних токсичних реакцій. Найчастіше це випадкове внутрішньосудинне введення та/або абсолютне чи відносне, зумовлене наявністю супутніх патологічних змін, передозування препарату. Тяжкість токсичності місцевого анестетика тісно корелює з концентрацією препарату в плазмі артеріальної крові. До факторів, що визначають концентрацію препарату в плазмі крові, а отже, і токсичність анестетика, належать місце ін'єкції та швидкість введення, концентрація введеного розчину та загальна доза препарату, використання вазоконстриктора, швидкість перерозподілу в різних тканинах, ступінь іонізації, ступінь зв'язування з білками плазми та тканин, а також швидкість метаболізму та виведення.

Клінічна картина токсичних реакцій

Токсичний вплив місцевих анестетиків проявляється змінами з боку серцево-судинної системи (ССС) та центральної нервової системи (ЦНС). Існує 4 фази проявів токсичної реакції на місцевий анестетик як з боку ЦНС, так і з боку ССС.

Вагітні жінки особливо чутливі до токсичної дії бупівакаїну на серцево-судинну систему. Серцево-судинна система більш стійка до токсичної дії місцевих анестетиків, ніж центральна нервова система, але потужні місцеві анестетики, зокрема бупівакаїн, можуть спричинити серйозне порушення її функції. Описано випадки шлуночкової аритмії.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Лікування токсичної реакції

Рання та своєчасна діагностика токсичних реакцій та негайний початок лікування є запорукою безпеки пацієнта під час регіональної анестезії. Наявність та готовність до використання всього обладнання та ліків для лікування токсичних реакцій є обов'язковою. Існує два основних правила:

• завжди використовувати кисень, а за необхідності штучну вентиляцію легень через маску;
• зупинити судоми, якщо вони тривають більше 15-20 секунд, шляхом внутрішньовенного введення 100-150 мг тіопенталу або 5-20 мг діазепаму.

Деякі фахівці воліють вводити 50-100 мг суксаметонію, що швидко зупиняє судоми, але вимагає інтубації трахеї та штучної вентиляції легень. Прояви токсичної реакції можуть зникнути так само швидко, як і з'явилися, але в цей час необхідно прийняти рішення: або відкласти операцію та повторити блокаду провідності, використовуючи іншу методику (наприклад, спінальна анестезія замість епідуральної), або перейти на загальний наркоз.

Якщо виникають ознаки гіпотензії або пригнічення міокарда, необхідно застосувати вазопресор з альфа- та бета-адренергічною активністю, зокрема ефедрин у дозі 15-30 мг внутрішньовенно. Слід пам'ятати, що використання місцевих анестезуючих розчинів, що містять адреналін, повністю виключає інгаляцію фторотану під час анестезії, оскільки це викликає сенсибілізацію міокарда до катехоламінів з подальшим розвитком тяжкої аритмії.

Зупинка серця, спричинена передозуванням місцевих анестетиків, вимагає тривалих та інтенсивних реанімаційних заходів, часто безуспішних. Це диктує необхідність дотримання запобіжних заходів та не нехтування всіма заходами щодо запобігання інтоксикації. Інтенсивну терапію слід розпочинати на самих ранніх стадіях її розвитку.

Взаємодія

У контексті місцевої анестезії, що проводиться лідокаїном, завжди існує ризик абсолютного або відносного передозування препаратом у разі спроб використання лідокаїну для лікування шлуночкових екстрасистолій, що може призвести до розвитку системної токсичності.

Перегляд необхідності припинення прийому бета-адреноблокаторів диктує необхідність обережного використання місцевих анестетиків для регіональних блокад через ризик розвитку загрозливої брадикардії, яка може маскуватися ефектами регіональної симпатичної блокади. Аналогічно, ризик брадикардії та гіпотензії присутній при застосуванні препаратів з альфа-адренолітичною активністю (дроперидол) при регіональних блокадах.

Вазоконстриктори

Використання вазопресорів при регіональних блокадах має щонайменше два незалежних аспекти. Загальновизнано, що вазоконстриктори можуть посилювати ефекти та підвищувати безпеку регіональної блокади, уповільнюючи всмоктування місцевих анестетиків у зоні ін'єкції. Це стосується як центральних (сегментарних), так і периферичних нервових блокад. Останнім часом великого значення надається механізму прямої адреноміметичного впливу адреналіну на адренергічну антиноцицептивну систему желатинозної речовини спинного мозку. Завдяки цій прямій дії потенціюється основний фармакологічний ефект місцевого анестетика. Цей механізм має більше значення при спінальній, ніж при епідуральній анестезії. Водночас, через особливості кровопостачання спинного мозку, не слід забувати про небезпеку його ішемічного пошкодження з серйозними неврологічними наслідками в результаті місцевої дії надлишкових концентрацій адреналіну на артерії спинного мозку. Розумним рішенням у цій ситуації видається або використання офіцинальних розчинів, що містять фіксовану дозу адреналіну (5 мкг/мл), або відмова від його додавання до місцевого анестетика ex tempore. Останній висновок визначається тим, що в клінічній практиці часто допускається грубе дозування адреналіну краплями, що згадується у вітчизняних статтях, посібниках, а іноді й в анотаціях до місцевого анестетика. Безпечна практика приготування такого розчину передбачає розведення адреналіну до концентрації не менше 1:200 000, що відповідає додаванню 0,1 мл 0,1% розчину адреналіну до 20 мл розчину місцевого анестетика. Очевидно, використання такої комбінації виправдане при одноетапній техніці епідуральної блокади, тоді як при тривалій інфузії анестетика, техніці, досить популярній в акушерстві, ймовірність неврологічних ускладнень багаторазово зростає. При виконанні периферичних блокад допустимо, зокрема в стоматологічній практиці, використовувати адреналін у розведенні 1:100 000.

Місцеві анестетики ефірної групи гідролізуються, утворюючи пара-амінобензойну кислоту, яка є антагоністом фармакологічної дії сульфаніламідів. Аміноестери можуть пролонгувати дію суксаметонію, оскільки метаболізуються тим самим ферментом. Антихолінестеразні препарати підвищують токсичність звичайних доз прокаїну, пригнічуючи його гідроліз. Метаболізм новокаїну також знижений у пацієнтів з вродженою патологією плазмової холінестерази.

Застереження

Токсичних реакцій у більшості випадків можна уникнути, дотримуючись низки правил:

• Не розпочинайте анестезію без забезпечення інгаляції кисню за допомогою маски;
• Завжди використовуйте лише рекомендовані дози;
• Завжди проводите аспіраційні проби перед введенням місцевого анестетика через голку або катетер;
• використовуйте тестову дозу розчину, що містить адреналін. Якщо голка або катетер знаходяться в просвіті вени, тестова доза викличе швидке збільшення частоти серцевих скорочень через 30-45 секунд після ін'єкції. Тахікардія швидко минає, але в цій ситуації необхідний постійний моніторинг ЕКГ;
• якщо є потреба використовувати великі об’єми ліків або вводити їх внутрішньовенно (наприклад, внутрішньовенна регіональна анестезія), слід використовувати препарати з мінімальною токсичністю та забезпечити повільний розподіл препарату в організмі;
• Завжди вводьте повільно (не швидше 10 мл/хв) та підтримуйте усний контакт з пацієнтом, який може негайно повідомити про мінімальні прояви токсичної реакції.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]