Місцеві анестетики

Місцеві анестетики - ліки селективного дії, цілеспрямовано забезпечують оборотне переривання в першу чергу больових імпульсів в провідниках периферичної нервової системи.

Вперше на можливість вибірково змінити больову чутливість і досягти місцевої анестезії тканин звернув увагу В.К. Анреп (1878), який описав місцевоанестезуючу дію кокаїну, виділеного майже за 20 років до цього німецьким хіміком розумінням (Niemann, 1860) з листя Erythroxylum coca. А незабаром Карл Коллер (К. Roller, 1984) з успіхом використовував розчин кокаїну для знеболювання маніпуляцій на рогівці ока. Наступні два десятиліття стали вражаючою демонстрацією широких можливостей клінічного використання кокаїну для локального знеболення різних областей. Такого роду перспективи постійно підігрівалися неослабним інтересом клініцистів до пошуків альтернативи рано усвідомленим небезпекам масочного наркозу.

Поява прокаїну (Einhorn, 1904), а пізніше і синтез інших, менш токсичних ЛС з місцевоанестезуючу активністю (тетракаїн - 1934 р, лідокаїн - 1946 р, бупівакаїн - 1964 р, ропівакін -1994 р. Та ін) поряд з розробкою і вдосконаленням різноманітних технічних прийомів, що забезпечують досягнення блокади больових провідників для різних регіонів тіла, зробили на цьому етапі розвитку анестезіології цілком обгрунтованим такий підхід в еволюції місцевої анестезії.

В даний час місцева анестезія являє окрему галузь анестезіології, що охоплює як різноманітну техніку введення місцевих анестетиків, так і операційну патофизиологию, за яку відповідальні фармакологічні ефекти цих ЛЗ, і використовується як основний або спеціальний компонент анестезіологічної допомоги. З позицій додатки ефектів місцевого анестетика прийнято розрізняти:

• аплікаційну анестезію;
• инфильтрационную анестезію;
• в / в реґіонарну під джгутом по А. Біру;
• провідникові блокади периферичних нервів;
• провідникові блокади нервових сплетінь;
• епідуральну анестезію;
• субарахноїдальний анестезію.

Наявність і доступність високоефективних, але відрізняються за спектром основного дії місцевих анестетиків зробило вибір ЛЗ для проведення місцевої анестезії дійсно самостійною проблемою. Це різноманітність клінічних проявів основного фармакологічного дії справедливо пов'язують як з Гистоморфологические і фізіологічними особливостями нервових структур, так і з фізико-хімічними властивостями самого ЛЗ, що визначає своєрідність фармакодинамики і фармакокінетики кожного з ЛЗ і різних варіантів місцевої анестезії. Тому вибір місцевого анестетика слід розглядати як перший крок до досягнення раціонального і безпечного місцевого знеболювання.

Хімічні сполуки, які мають місцевоанестезуючу активністю, мають певні загальні структурні особливості. Lufgren вперше зазначив, що майже всі місцеві анестетики складаються з гідрофільної і гідрофобної (ліпофільній) складових, розділених проміжної ланцюжком. Гідрофільна група - це в основному вторинні або третинні аміни, а гідрофобна група - зазвичай ароматичний залишок На відмінностях в будові з'єднання з ароматичною групою побудована класифікація місцевих анестетиків. Місцеві анестетики з ефірним з'єднанням між ароматичним залишком і проміжної ланцюжком відомі як аміноефіри. Прикладами місцевих анестетиків цієї групи є кокаїн, новокаїн і тетракаїн. Місцеві анестетики з амідних з'єднанням між ароматичної групою і проміжної ланцюжком відомі як аміноаміди і представлені такими анестетиками, як лідокаїн, тримекаин, бупивакаин і іншими відомими ЛЗ. Тип з'єднання з ароматичною групою визначає шляхи метаболізму місцевих анестетиків; ефірні сполуки легко гідролізуються в плазмі псевдохолінестеразой, в той час як амідні місцеві анестетики більш повільно метаболізуються ферментами печінки.

[1], [2], [3], [4], [5]

Місцеві анестетики: місце в терапії

Можливість місцевоанестезуючих засобів викликати тотальний провідникової блок і регіонарних анестезію або вибірково вимикати симпатичну або сенсорну іннервацію сьогодні широко використовується в анестезіологічної практиці як для забезпечення різноманітних хірургічних втручань, так і з лікувальною і діагностичною метою. При цьому провідникова блокада реалізується або як основний, або як спеціальний компонент анестезіологічної допомоги.

Доцільно розрізняти варіанти периферичної та центральної, або сегментарної, анестезії. Термін «анестезія» передбачає досягнення блокади всіх видів чутливості, тоді як аналгезия характеризує вимикання переважно сенсорної чутливості. Подібну термінологічну навантаження несе і поняття блок, тоді як термін «блокада» повинен використовуватися для позначення техніки деяких, зокрема провідникових, варіантів місцевої анестезії. У вітчизняній літературі термін «регіонарна анестезія» охоплює виключно техніку провідникових блокад. Однак він справедливий, як підкреслюється у всіх сучасних посібниках, для всіх варіантів місцевої анестезії. Термін «продовжена провідникова анестезія» має на увазі використання техніки катетеризації параневральних структур з метою підтримки блоку шляхом повторних ін'єкцій або інфузії розчинів місцевих анестетиків як в інтра-, так і в післяопераційному періоді:

• аплікаційна анестезія досягається нанесенням (розпиленням) високоефективних місцевих анестетиків (наприклад, 2-10% розчину лідокаїну) на шкіру або слизові (наприклад, інтратрахеально анестезія по Бонік). До цього виду анестезії слід віднести введення місцевого анестетика в порожнині, вкриті серозною оболонкою, багатою рецепторним апаратом (наприклад, інтраплеврально анестезія);
• інфільтраційна анестезія передбачає послідовне введення розчину місцевого анестетика в м'які тканини в зоні передбачуваної операції. Найбільш ефективним варіантом такої анестезії вважають анестезію за методом повзучого інфільтрату по А.В. Вишневському;
• провідникова анестезія периферичних нервів включає точну верифікацію анатомічних структур з метою прецизійного створення компактного депо місцевого анестетика. Найбільше практичне значення мають блокади великих нервових стовбурів кінцівок;
• в / в регіонарна анестезія по Біру використовується при операціях тривалістю до 100 хв на верхніх і нижніх кінцівках нижче периферичного турнікета. Місцеві анестетики (0,5% розчини лідокаїну або прилокаїну без додавання адреналіну) вводяться в периферичну вену після накладення двопросвічуюча пневматичного турнікета в обсязі до 50 мл для верхньої кінцівки або до 100 мл для нижньої. Ця анестезія краща при операціях на м'яких тканинах. Операції на кістках і нервах в цих умовах можуть бути болючі. Різновидом в / в регіонарної анестезії є внутрішньокісткова анестезія 0,5% розчином лідокаїну в дозі до 6 мг / кг, коли місцеві анестетики вводять в трубчасті кістки в місцях, де є тонкий кортикальний шар;
• провідникова блокада нервових сплетінь заснована на створенні компактного депо місцевого анестетика в межах анатомічного футляра, що містить нервові стовбури. З урахуванням анатомічних особливостей будови різних нервових сплетінь розрізняють кілька рівнів для досягнення ефективної блокади (наприклад, пахвовий, підключичний, надключичні і межлестнічний доступи до плечового сплетіння);
• епідуральна анестезія досягається введенням розчинів анестетиків в епідуральний простір з розвитком блокади спінальних корінців або спінальних нервів, що проходять через нього;
• спінальна (субарахноїдальний) анестезія виникає в результаті введення розчину місцевого анестетика в спинномозкову рідину спинального субарахноїдального простору;
• комбінована спінальної-епідуральна анестезія являє собою поєднання спінальної і епідуральної блокад, коли голка для пункції епідурального простору (голка типу «Туохи») служить провідником для введення тонкої (26G) голки з метою субарахноїдальної ін'єкції місцевого анестетика і подальшої катетеризації епідурального простору.

Принциповими відмінностями в показаннях для використання того чи іншого місцевого анестетика стосовно конкретної техніці його введення є відповідність фармакологічних властивостей ЛЗ характеру оперативного втручання. Нетривалі операції, часто виконуються в амбулаторних умовах, вимагають використання місцевих анестетиків з низькою тривалістю дії, таких як новокаїн і лідокаїн. Такий вибір ЛЗ забезпечує короткий період відновлення пацієнта і скорочує терміни його перебування в лікувальному закладі. І навпаки, при операціях, що продовжуються більше 2 ч, показано використання бупивакаина і ропівакаіна. Екстреність клінічної ситуації змушує вибирати не тільки місцеві анестетики з коротким латентним періодом, але також і техніку, що відрізняється такою перевагою, наприклад субарахноїдальний анестезію 0,5% розчином бупівакаїну або 0,5% розчином тетракаїну для виконання екстреного кесаревого розтину.

Крім того, особливості акушерської практики змушують анестезіолога вибирати місцевий анестетик з мінімальною системною токсичністю. Останнім часом таким ЛЗ став ропівакаїн для знеболювання і вагінальних пологів і кесаревого розтину.

Досягнення спеціальних ефектів регіонарних блокад (регіонарний симпатичний блок, післяопераційне знеболювання, лікування хронічного болю) забезпечується використанням низьких концентрацій розчинів місцевих анестетиків. Найбільш популярними ЛЗ для цих цілей є 0,125-0,25% розчини бупивакаина і 0,2% розчин ропівакаіна.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Об'єктом інтересу місцевих анестетиків є периферична нервова система. Вона включає корінці, гілки та стовбури як черепно-мозкових, так і спінальних нервів, а також компоненти автономної нервової системи. Периферична і центральна нервова система можуть бути розділені на грубу анатомічну і гістологічну складові відповідно до двох етапами розвитку місцевої анестезії. Грубе анатомічна будова нервового утворення визначає латентний період блокади ЛЗ, яке аппліціровано в даному місці. На противагу цьому гістологічну будову, на додаток до супутніх нейрофизиологическим факторів (біль, запалення), який впливає на дію ЛЗ, визначає пенетрирующих здатність ЛЗ через оболонки нервового волокна до того, як його функція буде перервана.

Нервове волокно є функціональною одиницею периферичного нерва. Цей термін відноситься виключно до аксону, що відбувається з центрально розташованого нейрона, але частіше його використовують в якості більш широкого визначення, маючи на увазі крім нейрона і оболонку з шванновских клітин, яка його оточує. Ця оболонка забезпечує структурну і опорну функції, але її найбільш значуща функція - участь у передачі імпульсу.

Розрізняють два типу пристрою нервового волокна. У першому типі випинання з однієї шванівської клітини оточує кілька аксонів, які описуються як безміеліновие. У з'єднаннях шванновские клітини, які мають максимальну довжину 500 мікрон, просто частково перекривають кожну наступну. Інший тип пристрою складається з випинання кожної шванівської клітини, яке багато разів вкутує один аксон. Такий аксон оточений «трубкою», сформованої множинними подвійними шарами фосфоліпідної клітинної мембрани, - мієлінової оболонкою. Кожна шванновскими клітина поширюється на 1 мм або більше, а в місцях їх з'єднання (перехоплення Ранвье) мієлін відсутній. У той же час значні проміжки між відростками окремих клітин перекриваються випинаннями, так що аксональні мембрани мають ще додаткову оболонку. Аксоплазма містить звичайні органели, такі як мітохондрії і везикули, які необхідні для нормального клітинного метаболізму. Існує ймовірність, що деякі хімічні «передавачі» проходять в аксоплазме.

Відмінності в гістоморфологічної структурі волокон, що входять до складу нерва, обумовлюють можливість досягнення диференційованої блокади волокон, що несуть специфічну функціональне навантаження. Це стає можливим при впливі на нерв різними місцевими анестетиками в різної концентрації, що часто необхідно в клінічній практиці регіонарних блокад.

Найбільш важливою структурою передачі нервових імпульсів є аксональна мембрана. Основна структура її - це подвійна пластина фосфоліпідів, орієнтована так, що полярні гідрофільні фосфатні групи знаходяться в контакті з інтерстиціальної і внутрішньоклітинної рідиною. Гідрофобні ліпідні групи спрямовані, навпаки, в центр мембрани. У мембрану включені великі молекули протеїну. Деякі з них несуть структурну функцію, інші активні і функціонують як ензими, рецептори для гормонів і ЛС або як канали для руху іонів з клітки і всередину її.

Для реалізації ефектів місцевих анестетиків найбільш важливі ці протеїнові іонні канали. Кожен має пору, через яку рухаються іони. Існує кілька різних типів фільтрів, які роблять канал специфічним для певного іона. Ця специфічність може бути заснована на діаметрі пори, або на електростатичних властивості каналу, або на тому і іншому. Багато каналів ще мають ворота, які регулюють рух іонів через них. Це пов'язано з сенсорним механізмом, який викликає структурні зміни в протеїні, що супроводжуються відкриттям або закриттям воріт. Місцеві анестетики викликають зниження проникності клітинної мембрани для іонів натрію, так що, хоча потенціал спокою і пороговий потенціал зберігаються, є помітна депресія швидкості деполяризаціїмембрани, що робить її недостатньою для досягнення порогового потенціалу. Тому поширення потенціалу дії не відбувається, розвивається блок провідності.

Було встановлено, що підвищення проникності для натрію пов'язано з деполяризацією клітинної мембрани і забезпечується відкриттям в ній воріт або пір (натрієвий канал). Виходу натрію з клітини через пори перешкоджає надлишок іонів кальцію. Відкриття натрієвого каналу пояснюють переміщенням кальцію в позаклітинне рідина в процесі деполяризації. У стані спокою іони кальцію сприяють тому, що канал залишається закритим. На цих уявленнях заснована гіпотеза, по якій місцеві анестетики конкурують з іонами кальцію за розміщення в натриевом каналі, тобто вони конкурують з кальцієм за рецептор, який контролює проникність мембрани для іонів натрію.

Точний механізм дії місцевого анестетика до теперішнього часу є предметом дискусії. Обговорюються три основних механізми блокади нервового проведення, спричиненої цими ЛЗ:

• рецепторная теорія, згідно з якою місцеві анестетики взаємодіють з рецепторами натрієвих каналів нервової мембрани, блокуючи провідність по нерву;
• теорія розширення мембрани допускає, що місцеві анестетики викликають розширення нервової мембрани, здавлюють натрієві канали, за допомогою чого блокують нервову провідність;
• теорія поверхневого заряду грунтується на тому, що липофильная порція місцевого анестетика зв'язується з гідрофільним ланкою закінчення нервової мембрани. Це забезпечує перевищення позитивного заряду, так що зростає трансмембранний потенціал. Наближення імпульс здатний знизити потенціал до порогових рівнів, і виникає блок провідності.

Багато біотоксини (наприклад, тетродотоксин, саксітоксін), фенотіазини, бета-блокатори і деякі опіоїди здатні блокувати натрієві канали в умовах їх аплікації in vitro. Але тільки місцеві анестетики використовуються в клінічній практиці для блокади нервової провідності, оскільки вони здатні пенетріровать нервову оболонку і відносно вільні від місцевої та системної токсичності. Основу механізму дії цих ЛЗ становить їх хімічну поведінку в розчині. Всі клінічно використовувані місцеві анестетики мають загальні структурні елементи: ароматичне кільце і амінну групу, з'єднані проміжної ланцюжком. Крім блокади проведення больових імпульсів місцеві анестетики мають клінічно значущими супутніми ефектами на ЦНС, ССС і нервово-м'язову передачу.

Вплив на центральну нервову систему

Місцеві анестетики легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр, викликаючи стимуляцію ЦНС, а з перевищенням доз - її депресію. Вираженість відповідних ефектів ЦНС корелює з концентрацією ЛЗ в крові. При так званих терапевтичних концентраціях анестетика в плазмі спостерігаються мінімальні ефекти. Малі симптоми токсичності проявляються у вигляді оніміння язика і шкіри навколо рота, які можуть супроводжуватися дзвоном у вухах, ністагмом і запамороченням. Подальше зростання концентрації анестетика в плазмі викликає збудження ЦНС у вигляді занепокоєння і тремору. Ці симптоми свідчать про близькість концентрації ЛЗ до токсичного рівня, який проявляється судомами, комою і зупинкою кровообігу і дихання.

Вплив на серцево-судинну систему

Місцеві анестетики викликають периферичну артеріолярну дилатацію і депресію міокарда. Концентрація в плазмі лідокаїну, складова від 2 до 5 мкг / мл, викликає слабку периферичну вазодилатацію, відсутність або мінімальні зміни скоротливості, діастолічного обсягу і СВ. Лідокаїн в концентрації від 5 до 10 мкг / мл прогресивно погіршує скоротність міокарда, підвищує діастолічний об'єм і знижує СВ. При концентраціях понад 10 мкг / мл виникає депресія ОПСС і значне зниження скоротливості міокарда, які призводять до глибокої гіпотензії. Серцево-судинні ефекти місцевих анестетиків зазвичай не виявляються при більшості регіонарних анестезій, а то й відбувається випадкової внутрішньосудинної ін'єкції, коли створюється висока концентрація в крові. Така ситуація характерна для епідурального введення анестетиків як результат абсолютної або відносної передозування.

Деякі місцеві анестетики мають антиаритмічну ефектом на серце. Прокаїн збільшує рефрактерний період, підвищує поріг збудливості і збільшує час проведення. Хоча прокаїн не використовується як антиаритмічний ЛЗ, прокаїнамід зберігає популярність в лікуванні порушень серцевого ритму.

Вплив на нервово-м'язову провідність

Місцеві анестетики можуть впливати на нервово-м'язову провідність і в певних ситуаціях підсилювати ефекти недеполяризуючих і недеполяризуючих міорелаксантів. Крім того, є поодинокі повідомлення, що зв'язують розвиток злоякісної гіпертермії з використанням бупівакаїну.

Фармакокінетика

Фізико-хімічні властивості

Структурні зміни в молекулі істотно впливають на фізико-хімічні властивості ЛЗ, які контролюють потужність і токсичність місцевого анестетика. Жиророзчинні - важлива визначальна анестетіческого потужності. Зміни або ароматичної, або аминной частини місцевого анестетика можуть змінювати жиророзчинні і, отже, анестетіческого потужність. Крім того, подовження проміжної ланки призводить до збільшення анестетіческого потужності до тих пір, поки воно не досягне критичної довжини, після якої потужність зазвичай знижується. Підвищення ступеня зв'язування з білками призводить до збільшення тривалості місцевої анестетіческого активності. Так, додавання бутиловой групи до ароматичного залишку ефірного місцевого анестетика прокаїну підвищує жиророзчинні і здатність зв'язуватися з білком. Таким шляхом було отримано тетракаїн, який відрізняється високою активністю і великою тривалістю дії.

Таким чином, вираженість основного фармакологічного дії місцевих анестетиків залежить від їх жирорастворимости, здатності зв'язуватися з білками плазми, а також рКа.

Жиророзчинні

Високожірорастворімие ЛЗ легко пенетрируют клітинну мембрану. В основному найбільш жиророзчинні місцеві анестетики є більш потужними і мають більшу тривалість його дії.

[6], [7], [8]

Зв'язування з білками

Збільшена тривалість анестетіческого дії корелює з високою здатністю затримуватися в плазмі. Хоча зв'язування з протеїном зменшує кількість вільного ЛЗ, яке здатне до дифузії, воно забезпечує депонування ЛЗ для збереження місцевої анестезії. Крім того, зв'язування більшої маси активного ЛЗ з білками плазми крові зменшує ймовірність прояву системної токсичності місцевого анестетика.

[9], [10], [11], [12],

Константа дисоціації

Ступінь іонізації відіграє велику роль у розподілі ЛЗ і багато в чому визначає вираженість його основного фармакологічного дії, тому що тільки неіонізовані форми його легко проходять через клітинні мембрани. Ступінь іонізації речовини залежить від природи цієї речовини (кислота або підстава), рКа і рН середовища, в якій воно знаходиться. РКа ЛЗ - це те значення рН, при якому 50% ЛЗ знаходиться в іонізованій формі. Слабка основа більше іонізується в кислому розчині, тому зниження рН підвищить іонізацію підстави. Місцеві анестетики - це слабкі підстави зі значеннями рКа від 7,6 до 8,9. Місцеві анестетики зі значенням рКа, близьким до фізіологічного рН (7,4), представлені в розчині більшою концентрацією неионизированной форми молекул (яка легше дифундує через нервові футляри та мембрани до місця їх дії), ніж місцеві анестетики з більш високим рКа. ЛЗ з високим рКа будуть більше диссоциировать при фізіологічному значенні рН, і тому є менше неионизированного ЛЗ, здатного пенетріровать нервовий футляр і мембрану. Саме тому місцеві анестетики зі значеннями рКа, близькими до фізіологічних значень рН, виявляють тенденцію до більш швидкого початку дії (лідокаїн - 7,8; мепівакаін - 7,7).

У світлі викладеного стають більш зрозумілі причини низької ефективності аміноефіров - прокаїну і тетракаїну. Як можна бачити в таблиці 6.2, прокаїн відрізняється низькою жиророзчинні, слабкою здатністю зв'язуватися з білками і дуже високим значенням рКа. З іншого боку, тетракаїн на перший погляд, по крайней мере, за двома показниками наближається до ідеального місцевого анестетика. Це підтверджується добре відомим клініцистам фактом - його високою потужністю. Можна було б погодитися з тривалим латентним періодом тетракаїну, який визначається високим рКа, але не досить висока зв'язування ЛЗ з білками відповідально за високу концентрацію активної речовини в крові. Якщо прокаин відрізняється просто слабким місцевоанестезуючу дію, то тетракаїн повинен розглядатися як надзвичайно токсичний місцевий анестетик. Внаслідок цього сьогодні допустимо використання тетракаїну лише для аплікаційної і субарахноїдальний анестезії.

Навпаки, сучасні місцеві анестетики, доступні сьогодні аміноаміди (лідокаїн, ультракаїн і бупівакаїн), вигідно відрізняються від прокаїну і тетракаїну за своїми фізико-хімічними властивостями, що і зумовлює їх високу ефективність і достатню безпеку. Раціональне поєднання фізико-хімічних властивостей, властиве кожній з цих ЛЗ, зумовлює високий спектр клінічних можливостей при їх використанні.

Поява високоефективних місцевих анестетиків (артикаїну і ропівакаі-ну) розширює можливості вибору місцевого анестетика для різних провідникових блокад. Артикаїн - новий місцевий анестетик відрізняється незвичайними фізико-хімічними властивостями: рКа = 8,1; жиророзчинні - 17; зв'язування з білками - 94%. Це пояснює його мінімальну токсичність і особливості клінічної фармакології - короткий латентний період і щодо тривалу тривалість дії.

Знання фармакокінетичних законів поведінки місцевих анестетиків в організмі має життєво важливе значення при проведенні місцевої анестезії (табл. 6.3), тому що системна токсичність і вираженість терапевтичної дії цих ЛЗ залежать від балансу між процесами їх абсорбції та системного розподілу. З місця введення місцевий анестетик проникає в кров через стінки кровоносних судин і потрапляє в кровообіг. Активне кровопостачання ЦНС і ССС, а також висока жиророзчинні місцевих анестетиків привертають до швидкому розподіленню і зростання концентрацій до потенційно токсичних рівнів в цих системах. Протидіють цьому процеси іонізації (катіони не перетинають мембрану), зв'язування з білком (пов'язане ЛЗ також не здатна перетнути мембрану), біотрансформація і ренальная екскреція. Подальше перерозподіл ЛЗ в інші органи і тканини відбувається в залежності від регіонарних кровотоков, градієнтів концентрацій і коефіцієнтів розчинності.

[13], [14], [15], [16]

Поглинання

Фармакокінетика місцевих анестетиків може бути розділена на два основних процеси - кінетику всмоктування (абсорбцію) і кінетику системного розподілу і виведення (елімінацію).

Більшість фармакокінетичних досліджень місцевих анестетиків у людини включали вимірювання їх концентрацій в крові в різні періоди часу після введення ЛЗ. Концентрація ЛЗ в плазмі залежить від абсорбції з місця введення, межтканевого розподілу і елімінації (метаболізм і екскреція). Фактори, що визначають вираженість системної абсорбції, включають фізико-хімічні властивості місцевого анестетика, дозу, спосіб введення, додавання вазоконстриктора до розчину, вазоактивні властивості місцевого анестетика і патофізіологічні зміни, викликані наявними супутніми захворюваннями.

Так, системна абсорбція після епідуральної ін'єкції може бути представлена як двофазний процес - формування депо місцевого анестетика і власне абсорбція. Наприклад, абсорбція з епідурального простору довгостроково діючого, добре жиророзчинного, з високою здатністю зв'язуватися з білками анестетика відбуватиметься повільніше. Це, ймовірно, пояснюється більшою затримкою ЛЗ в жировій і в інших тканинах епідурального простору. Зрозуміло, що судинозвужувальну дію адреналіну буде надавати незначний вплив на абсорбцію і тривалість дії довгостроково діючого ЛЗ. У той же час повільна абсорбція довгостроково діючого ЛЗ обумовлює меншу системну токсичність.

Місце ін'єкції також впливає на системну абсорбцію ЛЗ, тому що кровотік і наявність тканинних білків, здатних зв'язувати місцеві анестетики, представляють важливі елементи, що визначають активність абсорбції ЛЗ з місця введення. Найбільш високі концентрації в крові були виявлені після міжреберних блоку, і вони знижувалися в наступному порядку: каудальная блокада, епідуральна блокада, блокада плечового сплетення, блокади стегнового і сідничного нервів і підшкірна інфільтрація розчином місцевого анестетика.

[17], [18],

Розподіл і виведення

Після абсорбції місцеві анестетики з місця ін'єкції та попадання в системну циркуляцію місцеві анестетики в першу чергу спрямовуються з крові в інтерстиціальну і внутрішньоклітинну рідини, а потім елімінує головним чином шляхом метаболізму і в малих кількостях через ниркову екскрецію.

На розподіл ЛЗ впливають такі його фізико-хімічні властивості, як жиророзчинні, зв'язування з білками плазми і ступінь іонізації, а також фізіологічні умови (регіонарний кровотік). Довготривалі амідні місцеві анестетики більшою мірою зв'язуються протеїном плазми, ніж коротко діючі амідні і ефірні місцеві анестетики. Крім того, ці місцеві анестетики також зв'язуються з еритроцитами, а відношення концентрацій кров / плазма обернено пропорційно зв'язування плазмою. Головним сполучною протеїном для більшості основних амідних місцевих анестетиків є а-глікопротеїновими кислота, і зменшення зв'язування мепівакаіна у новонароджених пояснюють, зокрема, малою кількістю у них a1-глікопротеїновими кислоти.

Анестетики амідного типу метаболізуються головним чином у печінці, тому їх кліренс знижується при таких хворобливих станах, як серцева недостатність, цироз печінки, коли знижений кровотік печінки.

Анестетики ефірного типу розпадаються як в плазмі, так і в печінці, піддаючись швидкому гідролізу холінестеразою плазми. Швидкість метаболізму значно варіює для різних ЛЗ. Хлорпрокаїн має найбільшу швидкість гідролізу (4,7 мкмоль / мл х ч), прокаїн - 1,1 мкмоль / мл х ч і тетракаїн - 0,3 мкмоль / мл х ч. Цим пояснюється їх відмінність в токсичності; хлорпрокаїн - найменш токсична ЛЗ ефірної групи, а тетракаїн - найбільш токсичний анестетик. Екскреція місцевих анестетиків здійснюється нирками і печінкою, головним чином у вигляді метаболітів і в меншій мірі в незміненому стані.

[19], [20], [21], [22]

Протипоказання

Протипоказаннями для використання місцевих анестетиків є:

• вказівки на алергічні реакції на місцеві анестетики;
• наявність інфекції в області передбачуваного їх введення.

До відносних протипоказань слід віднести всі стани, пов'язані з гіпопротеїнемією, анемією, метаболічний ацидоз і гіперкапнією.

[23], [24], [25], [26]

Переносимість та побічні ефекти

Алергічні реакції

Алергія на місцеві анестетики зустрічається досить рідко і може проявлятися як місцевий набряк, кропив'янка, бронхоспазм і анафілаксія. Дерматити можуть виникати після кожних аплікацій або як контактні дерматити в стоматології. Деривати ефірних анестетиків - похідних параамінобензойної кислоти викликають більшу частину реакцій гіперчутливості, а гіперчутливість до амідних місцевих анестетиків проявляється вкрай рідко, хоча окремі спостереження гіперчутливості до лідокаїну були описані.

[27], [28], [29], [30]

Локальна токсичність

Прикладом локальної токсичності може служити розвиток синдрому «кінського хвоста» в практиці субарахноїдальної анестезії при використанні лідокаїну. Основною причиною шкідливої дії цього широко використовуваного ЛЗ є слабкі дифузійні бар'єри, що лежать між анестетиком і субарахноїдальними нервовими структурами. Використання більш концентрованих розчинів, ніж це рекомендується для кожної з технік, може привести до розвитку неврологічного дефіциту, що є проявом локальної токсичності місцевих анестетиків стосовно до відповідних варіантів місцевої анестезії.

Системна токсичність

Надлишкова абсорбція місцевих анестетиків в кров є причиною системних токсичних реакцій. Найбільш часто це випадкова внутрішньосудинна ін'єкція і / або абсолютна або відносна, в силу наявності супутніх патологічних змін, передозування ЛЗ. Тяжкість проявів токсичності місцевих анестетиків тісно корелює з концентрацією ЛЗ в плазмі артеріальної крові. Фактори, які визначають концентрацію ЛЗ в плазмі крові, а отже, і токсичність анестетика, включають місце введення і швидкість ін'єкції, концентрацію розчину, що вводиться і загальну дозу ЛЗ, використання вазоконстриктора, швидкість перерозподілу в різних тканинах, ступінь іонізації, ступінь зв'язування з білками плазми і тканин, а також швидкість метаболізму і екскреції.

Клінічна картина токсичних реакцій

Токсичні ефекти місцевих анестетиків проявляються змінами з боку серцево-судинної системи (ССС) і ЦНС. Розрізняють 4 фази проявів токсичної реакції на місцевий анестетик з боку як центральної нервової системи, так і ССС.

Особливо чутливі до токсичної дії бупівакаїну на ССС вагітні. ССС більш стійка до токсичної дії місцевих анестетиків, ніж ЦНС, але потужні місцеві анестетики, зокрема бупивакаин, здатні викликати важкі порушення її функції. Описані випадки розвитку шлуночкових аритмій.

[31], [32], [33], [34], [35], [36],

Лікування токсичної реакції

Рання, своєчасна діагностика токсичних реакції і негайний початок лікування є запорукою безпеки пацієнта при регионарной анестезії. Обов'язкова наявність і готовність до використання всього обладнання і медикаментів для лікування токсичних реакцій. Існують два основних правила:

• завжди використовувати кисень, а якщо з'являється необхідність, то штучну вентиляцію через маску;
• купірувати судоми, якщо вони тривають більше 15-20 сек, в / в введенням 100-150 мг тіопенталу або 5-20 мг діазепаму.

Деякі фахівці вважають за краще вводити 50-100 мг суксаметонію, який швидко зупиняє судоми, але вимагає інтубації трахеї і ШВЛ. Прояви токсичної реакції можуть зникнути так само швидко, як і з'явилися, але в цей час слід прийняти рішення: або відкласти операцію і повторити провідникову блокаду, використовуючи іншу техніку (наприклад, спинальну анестезію замість епідуральної), або перейти до загальної анестезії.

Якщо виникають ознаки гіпотензії або депресії міокарда, необхідно використовувати вазопрессор з альфа- і бета-адренергічної активністю, зокрема ефедрин в дозі 15-30 мг в / в. Слід пам'ятати, що застосування розчинів місцевих анестетиків, що містять адреналін, повністю виключає інгаляцію фторотан в ході проведення анестезіологічної допомоги, оскільки при цьому відбувається сенсибілізація міокарда до катехоламінів з подальшим розвитком важкої аритмії.

Зупинка серця, викликана передозуванням місцевих анестетиків, вимагає тривалих і інтенсивних реанімаційних заходів, нерідко безуспішних. Це диктує необхідність дотримуватися запобіжних заходів і не нехтувати всіма заходами профілактики інтоксикації. Починати інтенсивну терапію слід на самих ранніх стадіях її розвитку.

Взаємодія

На тлі місцевої анестезії, проведеної лідокаїном, завжди існує небезпека абсолютної або відносної передозування ЛЗ в разі спроб використання лідокаїну для лікування шлуночкових екстрасистолій, що може привести до розвитку системної токсичності.

Перегляд ставлення до необхідності скасування бета-блокаторів диктує необхідність обережного використання місцевих анестетиків для регіонарних блокад через небезпеку розвитку загрозливою брадикардії, здатної маскуватися під ефекти регіонарного симпатичного блоку. Подібним чином небезпека брадикардії і гіпотензії присутній при використанні ЛЗ з альфа-адренолитическими активністю (дроперидол) в умовах регіонарних блокад.

Вазоконстриктори

Застосування вазопресорів при регіонарних блокадах має, принаймні, два самостійних аспекти. Загальновизнано, що вазоконстріктори можуть посилювати ефекти і підвищувати безпеку регионарной блокади, сповільнюючи абсорбцію місцевих анестетиків в зоні ін'єкції. Це стосується як центральних (сегментарних), так і периферичних блокад нервових провідників. Останнім часом велике значення надається і механізму прямого адреноміметичного дії адреналіну на адренергічну антиноцицептивную систему желатинозной субстанції спинного мозку. Завдяки цьому прямої дії відбувається потенціювання основного фармакологічного ефекту місцевого анестетика. Цей механізм має більше значення при спінальної, ніж при епідуральної, анестезії. Разом з тим в силу особливостей кровопостачання спинного мозку не слід забувати про небезпеку ішемічного його пошкодження з серйозними неврологічними наслідками в результаті локальної дії надлишкових концентрацій адреналіну на артерії спинного мозку. Розумним виходом в цій ситуації видається або використання офіцинальними розчинів, що містять фіксовану дозу адреналіну (5 мкг / мл), або відмова від додавання його до місцевого анестетика ex tempore. Останній висновок визначається тим, що в клінічній практиці нерідко допускається грубе дозування адреналіну в краплях, про що згадується в вітчизняних статтях, посібниках, а іноді і в анотаціях до місцевого анестетика. Безпечна практика приготування такого розчину передбачає розведення адреналіну до концентрації не менше ніж 1: 200 000, що відповідає додаванню 0,1 мл 0,1% розчину адреналіну до 20 мл розчину місцевого анестетика. Мабуть, використання такого роду комбінації має право при одномоментної техніці епідуральної блокади, тоді як при тривалій інфузії анестетика, техніки, досить широко популярною в акушерстві, ймовірність неврологічних ускладнень зростає у багато разів. При виконанні периферичних блокад допустимо, зокрема, в стоматологічній практиці використання адреналіну і в розведенні 1: 100 000.

Місцеві анестетики ефірної групи гідролізуються, утворюючи парааминобензойную кислоту, яка є антагоністом фармакологічної дії сульфаніламідів. Аміноефіри можуть пролонгувати ефект суксаметонію, тому що вони метаболізуються одним і тим же ензимом. Антихолінестеразні ЛЗ підвищують токсичність звичайних доз прокаїну, пригнічуючи його гідроліз. Метаболізм новокаїну також знижується у пацієнтів з вродженою патологією холінестерази плазми.

Застереження

Токсичних реакцій можна уникнути в більшості випадків за умови дотримання ряду правил:

• не починати анестезію, не забезпечивши інгаляцію кисню за допомогою маски;
• завжди застосовувати тільки рекомендовані дози;
• перед ін'єкцією місцевого анестетика через голку або катетер завжди проводити аспіраційні проби;
• використовувати тест-дозу розчину, що містить адреналін. Якщо голка або катетер розташовуються в просвіті вени, тест-доза викличе швидке збільшення ЧСС через 30-45 сек після ін'єкції. Тахікардія швидко йде, але в цій ситуації необхідно постійне моніторування ЕКГ;
• якщо є необхідність використовувати великі обсяги ЛЗ або вводити його в / в (наприклад, в / в регіонарна анестезія), слід використовувати ЛЗ з мінімальною токсичністю і забезпечити повільне розподіл ЛЗ в організмі;
• завжди вводити повільно (не швидше 10 мл / хв) і підтримувати вербальний контакт з пацієнтом, який може відразу повідомити про мінімальні проявах токсичної реакції.

[37], [38], [39]