Множинний ендокринний неопластичний синдром I типу

Множинний ендокринний неопластичний синдром, або МЕН I типу (множинний ендокринний аденоматоз I типу, синдром Вермера), являє собою спадкове захворювання, що характеризується пухлинами в паращитовидних залозах, в підшлунковій залозі і в гіпофізі. Клінічні прояви виражені гіперпаразітізмом і безсимптомній гіперкальціємією. Для визначення носіїв захворювання необхідно вивчення генома пацієнта. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причини синдрому МЕН I типу

Найімовірніше, причиною МЕН I типу служать мутації гена супресії пухлин. Цей ген кодує білок Менінь, який регулює проліферацію клітин.

Близько 40% випадків захворювань МЕН I типу включають пухлини трьох залоз - паращитовидной, підшлункової та гіпофіза. Можливі практично всі комбінації пухлин і симптомів, описані нижче. Пацієнт з мутацією гена МЕН I типу і пацієнт з пухлиною МЕН I типу схильні до ризику розвитку пухлини в майбутньому. Вік прояви хвороби варіює від 4 до 81 року, але пік припадає на жінок 20летнего віку і чоловіків 30 років. Жінки хворіють в два рази частіше за чоловіків.

[7], [8]

Симптоми синдрому МЕН I типу

Клінічна картина захворювання залежить від порушених залізистих елементів.

Форми

[9], [10], [11], [12], [13]

Паращитовидної залози

Гиперпаратиреоидизм присутній в 90% випадків. Найбільш частим проявом є асимптоматическая гиперкальциемия: близько 25% пацієнтів страждають сечокам'яної хвороби або тубуломедуллярним літіазом. На відміну від спорадичних випадків гіперпаратиреоїдизму дифузна гіперплазія або множинна аденома зустрічаються частіше, ніж поодинокі аденоми.

[14], [15], [16], [17]

Підшлункова залоза

Пухлини в панкреатичних острівцях відзначаються в 30-74% випадків даного синдрому. Зазвичай пухлини багатоцентрові, часто зустрічаються дифузні гіперплазії або множинні аденоми. У 30% випадків пухлини в панкреатичних острівцях злоякісні зі схильністю до метастазування. Злоякісні пухлини в панкреатичних острівцях, викликані МЕН I типу, частіше мають доброякісний перебіг, ніж випадкові злоякісні пухлини в панкреатичних острівцях.

Близько 40% пухлин в панкреатичних острівцях відбуваються з Р клітин і припадають на пухлини, секретирующие інсулін і характеризуються стійкою гіпоглікемією. Клітинні пухлини частіше зустрічаються у пацієнтів молодше 40 років. Решта 60% припадають на частку поза клітинних елементів і зустрічаються у людей старше 40 років. Позаклітинні пухлини найімовірніше є злоякісними.

Більшість пухлин в панкреатичних острівцях виділяють панкреатичний поліпептид, клінічна важливість якого не встановлена. Гастрін виділяється поза клітинними пухлинами (підвищена секреція гастрину при МЕН I типу виникає з дванадцятипалої кишки). Підвищена секреція гастрину підвищує кислотність шлункового соку, який може інактивувати панкреатическую липазу, викликаючи діарею і стеаторею. Підвищена секреція гастрину також призводить до пептическим виразок у більш ніж 50% пацієнтів з синдромом МЕН I типу. Зазвичай виразки є множинними і атиповими по розташуванню, з часто вираженими кровотечами і перфорацією виразок. Виразкова хвороба може бути невиліковною і ускладненою). Серед пацієнтів з синдромом Золлінгера-Еллісона 20-60% страждають синдромом МЕН I типу.

Може розвинутися сильна секреторна діарея і викликати зменшення кількості рідини і електролітів з поза клітинних пухлин. Цей комплекс, іменований синдромом рідкого стільця, гіпокаліємії і ахлоргідрії (синдром рідкого стільця, гіпокаліємії і ахлоргідрії; підшлункової холери), був приписаний вазоактивного інтестинального поліпептид, хоча і інші гормони або засоби, які посилюють секрецію (в тому числі простагландини), можуть вплинути на процес. Підвищена секреція глюкагону, соматостатину, хромогранина або кальцитоніну, ектопічна секреція АКТГ (викликаючи синдром Кушинга), а також гіперсекреція гормону росту - гормону вивільнення (викликаючи акромегалію) іноді зустрічаються у поза клітинних пухлинах.

Гіпофіз

Пухлини гіпофіза зустрічаються у 15-42% пацієнтів з синдромом МЕН I типу. 25-90% є пролактиномами. Близько 25% пухлин гіпофіза секретують гормон росту або гормон росту і пролактин. У пацієнтів спостерігається  акромегалія, клінічна картина якої не відрізняється від спорадично виникають акромегалией. Близько 3% пухлин секретують АКТГ, викликаючи синдром Кушинга. Решта є нефункціональними. Місцеве розширення пухлини може призвести до зорового розладу, головного болю і Гипопитуитаризм.

Інші симптоми

Аденоми і аденоматозний гіперплазія щитовидної залози і надниркових залоз іноді зустрічається у пацієнтів з синдромом МЕН I типу. В результаті секреція гормонів рідко порушується, і важливість таких порушень є невизначеною. Карциноїдної пухлини, особливо ті, які розвинулися в ембріологічною передній кишці, зустрічаються в одиничних випадках. Також можуть зустрічатися множинні підшкірні і вісцеральні ліпоми.

Діагностика синдрому МЕН I типу

Для діагностики захворювання використовуються аналіз крові на гормони і різні види обстежень.

Пацієнти з пухлинами паращитовидних залоз, підшлункової залози і гіпофіза, особливо з сімейною історією ендокринопатії, повинні проходити клінічні обстеження на інші пухлини МЕН I типу. Таке обстеження включає питання, що стосуються симптомів виразкової хвороби, проносу, сечокам'яної хвороби, гіпоглікемії і гіпопітуїтаризму; перевірку дефектів, галактореи у жінок і ознак акромегалії і підшкірні жировиків; вимір рівня сироваткового Са, неускладненого гормону околощітовідной залози (ПТГ), гастрину і пролактину.

Додаткові лабораторні або радіологічні дослідження повинні бути проведені, якщо результати скринінгових тестів припускають наявність ендокринних аномалій, пов'язаних з синдромом МЕН I типу. Секреції інсуліну клітин пухлини підшлункової залози діагностується шляхом виявлення гіпоглікемії натще з підвищеним рівнем інсуліну в плазмі.

Гастрінсекретірующей поза клітини пухлини підшлункової залози і дванадцятипалої кишки діагностуються підвищеним основним рівнем гастрину плазми, підвищенням рівня гастрину на вливання Са і парадоксальним зростанням рівня гастрину після вливання секретину. Підвищений основний рівень панкреатичного поліпептиду або гастрину або перебільшена реакція цих гормонів на стандартну їжу можуть бути ранньою ознакою ураження підшлункової залози. КТ або МРТ надає допомогу в локалізації пухлини. Так як ці пухлини часто малі і важко локалізуемое, необхідно використовувати інші дослідження з отриманням зображень (наприклад, сцинтиграфічної дослідження соматостатина, ендоскопічне УЗД, ультразвукове интраоперационное дослідження).

Акромегалія діагностується підвищеним рівнем гормону росту, яка не пригнічується введенням глюкози і підвищеним рівнем інсуліноподібного чинника зростання 1 плазми.

У пацієнтів з 2 або більше ендокринними порушеннями, пов'язаними з синдромом МЕН I типу, які не є родичами (індекс випадок), пряме визначення послідовності ДНК гена синдрому МЕН I типу вказує на характерну мутацію в 80-90% випадків. При виявленні індекс випадку родичам в першому поколінні рекомендується пройти генетичне або клінічне обстеження. Щорічне клінічне обстеження необхідно для родичів в першому поколінні, результати клінічного тестування яких виявилися позитивними. Лиця з мінімальними симптомами захворювання, які не пройшли генетичного тестування, або у яких тестування індекс випадку не виявило характерну мутацію, повинні проходити щорічне обстеження.

[18], [19], [20], [21], [22]

Лікування синдрому МЕН I типу

Лікування паращитовидних залоз і поразок гіпофіза в основному хірургічне. Пухлини в панкреатичних острівцях важче лікувати, оскільки ураження нерідко малі і важко локалізуемое, ураження часто має багато вогнищ. Якщо одна пухлина не може бути знайдена, може знадобитися загальна резекція підшлункової залози для належного контролю за інсуліновим шоком. Диазоксид може бути корисним доповненням в лікуванні гіпоглікемії; стрептозоціна і інші цитотоксичні препарати можуть поліпшити симптоми пухлини, зменшуючи навантаження.

Лікування гастрінсекретірующей поза клітинами пухлини є складним процесом. Необхідно зробити спроби локалізації і видалення пухлини. Якщо локалізація неможлива, інгібітор протонового насоса часто полегшує перебіг виразкової хвороби. При наявності цих лікарських засобів необхідність резекції шлунка вкрай рідкісна.

Октреотід, аналог соматостатину, може блокувати секрецію гормону з негастріновихсекретірующіхопухолей підшлункової залози і добре переноситься, особливо якщо застосовується як препарат тривалої дії кожні 4 тижні. Паліативне лікування метастазів пухлин підшлункової залози включає емболізацію печінкової артерії і інтерферон а (в поєднанні з октреотидом).