Множинний ендокринний неопластичний синдром I типу

Множинний ендокринний неопластичний синдром, або МЕН I типу (множинний ендокринний аденоматоз I типу, синдром Вермера), – спадкове захворювання, що характеризується пухлинами в паращитовидних залозах, підшлунковій залозі та гіпофізі. Клінічні прояви виражаються гіперпаразитизмом та безсимптомною гіперкальціємією. Для визначення носіїв захворювання необхідно вивчити геном пацієнта.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини синдрому МЕН I типу

МЕН I, найімовірніше, спричинений мутаціями в гені-супресорі пухлини. Цей ген кодує білок менін, який регулює проліферацію клітин.

Близько 40% випадків МЕН I пов'язані з пухлинами трьох залоз – паращитоподібної, підшлункової та гіпофіза. Можливі майже всі комбінації пухлин та симптомів, описаних нижче. Пацієнт з мутацією гена МЕН I та пацієнт з пухлиною МЕН I мають ризик розвитку пухлини в майбутньому. Вік початку захворювання коливається від 4 до 81 року, але пік припадає на жінок віком 20 років та чоловіків віком 30 років. Жінки уражаються вдвічі частіше, ніж чоловіки.

[ 7 ], [ 8 ]

Симптоми синдрому МЕН I типу

Клінічна картина захворювання залежить від уражених залозистих елементів.

Форми

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Паращитоподібна залоза

Гіперпаратиреоз присутній у 90% випадків. Найпоширенішим проявом є безсимптомна гіперкальціємія: близько 25% пацієнтів страждають на нефролітіаз або тубуломедулярний літіаз. На відміну від спорадичних випадків гіперпаратиреозу, дифузна гіперплазія або множинні аденоми зустрічаються частіше, ніж поодинокі аденоми.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Підшлункова залоза

Пухлини в острівцях підшлункової залози спостерігаються у 30-74% випадків цього синдрому. Пухлини зазвичай мультицентричні, поширена дифузна гіперплазія або множинні аденоми. У 30% випадків пухлини в острівцях підшлункової залози є злоякісними зі схильністю до метастазування. Злоякісні пухлини в острівцях підшлункової залози, спричинені МЕН I типу, частіше є доброякісними, ніж випадкові злоякісні пухлини в острівцях підшлункової залози.

Близько 40% пухлин у острівцях підшлункової залози походять з P-клітин і є інсулінсекретуючими пухлинами, що характеризуються стійкою гіпоглікемією. Клітинні пухлини частіше зустрічаються у пацієнтів віком до 40 років. Решта 60% є позаклітинними елементами та зустрічаються у людей старше 40 років. Позаклітинні пухлини частіше є злоякісними.

Більшість пухлин острівців підшлункової залози секретують панкреатичний поліпептид, клінічне значення якого невідоме. Гастрин секретується позаклітинно пухлинами (підвищена секреція гастрину при МЕН I походить з дванадцятипалої кишки). Підвищена секреція гастрину підвищує кислотність шлунка, що може інактивувати панкреатичну ліпазу, викликаючи діарею та стеаторею. Підвищена секреція гастрину також призводить до пептичних виразок у понад 50% пацієнтів із синдромом МЕН I. Виразки зазвичай множинні та нетипові за розташуванням, зі значною кровотечею та перфорацією виразки. Пептична виразка може бути невиліковною та ускладненою. Серед пацієнтів із синдромом Золлінгера-Еллісона 20-60% мають синдром МЕН I.

Може розвинутися сильна секреторна діарея, яка спричиняє виснаження рідини та електролітів у позаклітинних пухлинах. Цей комплекс, що називається синдромом водянистого стільця, гіпокаліємії та ахлоргідрії (синдром водянистого стільця, гіпокаліємії та ахлоргідрії; панкреатична холера), пояснюється вазоактивним кишковим поліпептидом, хоча можуть бути задіяні й інші гормони або секретагоги (включаючи простагландини). При позаклітинних пухлинах іноді спостерігається підвищена секреція глюкагону, соматостатину, хромограніну або кальцитоніну, ектопічна секреція АКТГ (що спричиняє синдром Кушинга) та гіперсекреція гормону росту, що вивільняє гормон (що спричиняє акромегалію).

Гіпофіз

Пухлини гіпофіза зустрічаються у 15–42 % пацієнтів із синдромом МЕН I. Від двадцяти п'яти до 90 % – це пролактиноми. Близько 25 % пухлин гіпофіза секретують гормон росту або гормон росту та пролактин. У пацієнтів спостерігається акромегалія, клінічна картина якої не відрізняється від спорадичної акромегалії. Близько 3 % пухлин секретують АКТГ, що спричиняє синдром Кушинга. Решта є нефункціональними. Локальне поширення пухлини може призвести до порушень зору, головного болю та гіпопітуїтаризму.

Інші симптоми

Аденоми та аденоматозна гіперплазія щитовидної залози та надниркових залоз іноді спостерігаються у пацієнтів із синдромом МЕН I. В результаті секреція гормонів рідко порушується, і значення таких аномалій невідоме. Карциноїдні пухлини, особливо ті, що виникають в ембріологічній передній кишці, зустрічаються рідко. Також можуть зустрічатися множинні підшкірні та вісцеральні ліпоми.

Діагностика синдрому МЕН I типу

Для діагностики захворювання використовуються аналізи крові на гормони та різні види обстежень.

Пацієнти з пухлинами паращитоподібних залоз, підшлункової залози та гіпофіза, особливо ті, у кого в сімейному анамнезі є ендокринопатія, повинні пройти клінічне обстеження на наявність інших пухлин MEN I. Таке обстеження включає питання щодо симптомів виразкової хвороби, діареї, нефролітіазу, гіпоглікемії та гіпопітуїтаризму; перевірку на наявність дефектів, галактореї у жінок та ознак акромегалії та підшкірних ліпом; а також вимірювання рівня Ca у сироватці крові, неускладненого паратиреоїдного гормону (ПТГ), гастрину та пролактину.

Додаткові лабораторні або радіологічні дослідження слід провести, якщо результати скринінгових тестів свідчать про ендокринні порушення, пов'язані із синдромом МЕН I. Секреція інсуліну пухлинними клітинами підшлункової залози діагностується шляхом виявлення гіпоглікемії натщесерце з підвищеним рівнем інсуліну в плазмі.

Позаклітинні пухлини підшлункової залози та дванадцятипалої кишки, що секретують гастрин, діагностуються за підвищеним базальним рівнем гастрину в плазмі, підвищеним рівнем гастрину у відповідь на інфузію кальцію та парадоксальним підвищенням рівня гастрину після інфузії секретину. Підвищений базальний рівень панкреатичного поліпептиду або гастрину або перебільшена реакція цих гормонів на стандартні прийоми їжі може бути ранньою ознакою ураження підшлункової залози. КТ або МРТ можуть бути корисними для локалізації пухлини. Оскільки ці пухлини часто малі та їх важко локалізувати, слід використовувати інші методи візуалізації (наприклад, сцинтиграфію із соматостатином, ендоскопічне ультразвукове дослідження, інтраопераційне ультразвукове дослідження).

Акромегалія діагностується за підвищеним рівнем гормону росту, який не пригнічується введенням глюкози, та підвищеним рівнем інсуліноподібного фактора росту 1 у плазмі крові.

У пацієнтів з 2 або більше ендокринними розладами, пов'язаними із синдромом МЕН I, які не є спорідненими (індексні випадки), пряме секвенування ДНК гена синдрому МЕН I ідентифікує характерну мутацію у 80–90 % випадків. Якщо виявлено індексний випадок, родичам першого ступеня спорідненості рекомендується пройти генетичне або клінічне тестування. Щорічне клінічне тестування необхідне для родичів першого ступеня спорідненості, які мають позитивні результати клінічного тестування. Особи з мінімальними симптомами, які не проходили генетичне тестування або у яких тестування індексного випадку не виявляє характерної мутації, повинні проходити щорічне тестування.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Лікування синдрому МЕН I типу

Лікування уражень паращитоподібних залоз та гіпофіза переважно хірургічне. Пухлини в острівцях підшлункової залози лікувати важче, оскільки ураження часто малі та їх важко локалізувати, а ураження часто має багато вогнищ. Якщо неможливо знайти одну пухлину, може знадобитися тотальна панкреатектомія для адекватного контролю інсулінового шоку. Діазоксид може бути корисним допоміжним засобом у лікуванні гіпоглікемії; стрептозоцин та інші цитотоксичні препарати можуть покращити симптоми пухлини, зменшуючи пухлинне навантаження.

Лікування позаклітинних пухлин, що секретують гастрин, є складним. Необхідно спробувати локалізувати та видалити пухлину. Якщо локалізація неможлива, інгібітор протонної помпи часто полегшує перебіг виразки. Завдяки наявності цих препаратів потреба в гастректомії є надзвичайно рідкою.

Октреотид, аналог соматостатину, може блокувати секрецію гормонів пухлинами підшлункової залози, що не секретують гастрин, і добре переноситься, особливо при застосуванні у вигляді препарату тривалої дії кожні 4 тижні. Паліативне лікування метастатичних пухлин підшлункової залози включає емболізацію печінкової артерії та інтерферон а (у поєднанні з октреотидом).