Сінглон

Лікування препаратом Сінглон покращує денні та нічні симптоми астми, доповнює клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів, зменшує щорічну частоту загострень астми та потребу в застосуванні бета-агоністів.

Показання до застосування Сінглона

Жувальні таблетки «Сінглон» по 4 мг кожна показані дітям віком від 2 до 5 років.

Жувальні таблетки «Сінглон» по 5 мг показані дітям віком від 6 до 14 років.

Лікування бронхіальної астми.

• Як додаткова терапія бронхіальної астми у пацієнтів з персистуючою легкою та середньою формою астми, недостатньо контрольованою інгаляційними кортикостероїдами, а також у пацієнтів з недостатнім клінічним контролем астми за допомогою агоністів β-адренорецепторів короткої дії, що застосовуються за потреби.
• Як альтернативне лікування низькодозованим інгаляційним кортикостероїдам для пацієнтів з персистуючою легкою астмою, які нещодавно не мали тяжкого нападу бронхіальної астми, що потребує пероральних кортикостероїдів, і не можуть використовувати інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Терапія та дози»).

Профілактика астми.

Профілактика астми, переважним компонентом якої є бронхоспазм, викликаний фізичним навантаженням, у пацієнтів віком від 2 років.

Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.

Ризики нейропсихіатричних симптомів у пацієнтів з алергічним ринітом можуть перевищувати користь від препарату Сінглон, тому Сінглон слід використовувати як резервний препарат у пацієнтів з недостатньою відповіддю або непереносимістю альтернативних методів лікування.

Форма випуску

1 жувальна таблетка 4 мг містить 4 мг монтелукасту (у формі монтелукасту натрію – 4,16 мг);

1 жувальна таблетка 5 мг містить 5 мг монтелукасту (у формі монтелукасту натрію – 5,2 мг);

Інші інгредієнти: маніт (Е 421), мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, кроскармелоза натрію, вишневий ароматизатор (мальтодекстрин, модифікований крохмаль, мальтол), аспартам (Е 951), жовтий оксид заліза (Е 172).

Жувальні таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

• Сінглон, жувальні таблетки, 4 мг: кремового кольору, овальні, двоопуклі, жувальні таблетки з рельєфним написом «R 13» з одного боку; приблизно 11 мм завдовжки, приблизно 8 мм завширшки;
• Сінглон, жувальні таблетки, 5 мг: кремового кольору, круглі, двоопуклі, жувальні таблетки, з рельєфним написом «R 14» з одного боку; з можливою наявністю рідкісних темніших цяток; діаметром приблизно 10 мм.

Фармакодинаміка

Цистеїнілові лейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) – це потужні ейкозаноїди запалення, що секретуються різними клітинами, включаючи тучні клітини та еозинофіли. Ці важливі проастматичні медіатори зв'язуються з рецепторами цистеїніллейкотрієну (CysLT), присутніми в дихальних шляхах людини, та викликають такі реакції, як бронхоспазм, секреція слизу, підвищення проникності судин та збільшення кількості еозинофілів.

Перорально прийнятий монтелукаст – це активна сполука, яка зв’язується з рецепторами CysLT1 з високою селективністю та хімічною спорідненістю. Відомо, що монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD4 у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігається протягом 2 годин після перорального застосування; цей ефект є адитивним до бронходилатації, індукованої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст знижував кількість еозинофілів у периферичній крові у дорослих пацієнтів та дітей порівняно з плацебо. Відомо, що застосування монтелукасту значно знижувало кількість еозинофілів у дихальних шляхах (за даними аналізу мокротиння) та периферичній крові, одночасно покращуючи клінічний контроль бронхіальної астми.

Фармакокінетика

Поглинання

Монтелукаст швидко всмоктується після перорального застосування. Після перорального застосування 10 мг таблеток, вкритих плівковою оболонкою, дорослим натщесерце середня максимальна концентрація (Cmax) у плазмі досягалася через 3 години (Tmax). Середня біодоступність при пероральному прийомі становила 64%. Споживання звичайної їжі не впливало на біодоступність та Cmax під час перорального застосування препарату. Безпека та ефективність були підтверджені під час клінічних досліджень, проведених з 10 мг таблетками, вкритими плівковою оболонкою, незалежно від часу прийому їжі.

Для жувальних таблеток по 5 мг C max у дорослих досягалася через 2 години після перорального застосування натщесерце. Середня біодоступність при пероральному застосуванні становить 73% і знижується до 63% при застосуванні зі звичайною їжею.

Після прийому жувальних таблеток 4 мг натщесерце у дітей віком від 2 до 5 років значення Cmax досягається через 2 години після прийому препарату. Середнє значення Cmax на 66% вище, а середнє значення Cmin нижче, ніж у дорослих після прийому таблеток 10 мг.

Розповсюдження

Більше 99% монтелукасту зв'язується з білками плазми крові. Об'єм розподілу монтелукасту в рівноважному стані становить в середньому від 8 до 11 літрів. У дослідженнях на щурах з використанням радіоактивно міченого монтелукасту проникнення через гематоенцефалічний бар'єр було мінімальним. Крім того, концентрації радіоізотопно міченого матеріалу в усіх інших тканинах через 24 години після введення також були мінімальними.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. У дослідженнях з терапевтичними дозами метаболіти монтелукасту не виявляються в плазмі (у рівноважному стані) у дорослих та дітей дитячого віку.

Цитохром P450 2C8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP ZA4 та 2C9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP ZA4) не змінював фармакокінетичні параметри монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту. Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, терапевтичні концентрації монтелукасту у плазмі не інгібують цитохроми P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 та 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту мінімальна.

Висновок

Кліренс монтелукасту з плазми крові у здорових дорослих добровольців становить у середньому 45 мл/хв. Після перорального застосування ізотопно міченого монтелукасту 86% речовини виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% з сечею. Цей факт, у поєднанні з даними про біодоступність монтелукасту при пероральному застосуванні, вказує на те, що монтелукаст та його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних групах пацієнтів

Пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки, а також пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна. Дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Оскільки монтелукаст та його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не вважається необхідною. Дані щодо фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (більше 9 балів за класифікацією Чайлда-П'ю) відсутні.

При прийомі високих доз монтелукасту (у 20 та 60 разів перевищуючи дозу, рекомендовану для дорослих) спостерігалося зниження концентрації теофіліну у плазмі. Цей ефект не спостерігався при прийомі рекомендованої дози 10 мг один раз на день.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Для перорального застосування. Таблетки слід розжовувати перед ковтанням.

Пацієнтам з бронхіальною астмою та алергічним ринітом (сезонним та цілорічним) слід приймати 1 жувальну таблетку 4 мг один раз на день. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому слід коригувати індивідуально.

Сінглон, жувальні таблетки 4 мг

Препарат слід застосовувати дітям під наглядом дорослих. Дітям, які мають проблеми зі вживанням жувальних таблеток, не слід давати цей препарат.

Сінглон, жувальні таблетки 4 мг, не слід застосовувати дітям віком до 2 років. Безпека та ефективність Сінглону, жувальних таблеток 4 мг, для дітей віком до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза для дітей віком від 2 до 5 років становить 4 мг (1 жувальна таблетка) на день, ввечері. Застосування під час їжі: Сінглон, жувальні таблетки 4 мг, слід приймати за 1 годину до або через 2 години після їжі. Немає потреби коригувати дозування для цієї вікової групи.

Сінглон, жувальні таблетки 5 мг

Сінглон, жувальні таблетки 5 мг, не слід застосовувати дітям віком до 6 років. Безпека та ефективність Сінглону, жувальних таблеток 5 мг, для дітей віком до 6 років не встановлені.

Рекомендоване дозування для дітей віком від 6 до 14 років становить 5 мг (1 жувальна таблетка) на день, ввечері. Застосування під час їжі: Сінглон, жувальні таблетки 5 мг, слід застосовувати за 1 годину до або через 2 години після їжі. Немає потреби коригувати дозування для цієї вікової групи.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містять 10 мг монтелукасту, показані дорослим та підліткам віком від 15 років.

Загальні рекомендації: Терапевтичний ефект препарату Сінглон щодо контролю бронхіальної астми настає протягом 1 дня. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати прийом препарату Сінглон навіть після досягнення контролю астми та під час періодів загострення астми.

Спеціальні групи пацієнтів: Коригування дози не потрібне пацієнтам з легким та помірним порушенням функції нирок або печінки. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Для хлопчиків та дівчаток застосовують однакові дози.

Застосування препарату Сінглон як альтернативи низьким дозам інгаляційних кортикостероїдів для лікування персистуючої легкої бронхіальної астми. Монтелукаст не рекомендується як монотерапія для пацієнтів з персистуючою астмою середнього ступеня тяжкості. Застосування монтелукасту як альтернативи низьким дозам інгаляційних кортикостероїдів для дітей з персистуючою легкою бронхіальною астмою слід розглядати лише для пацієнтів, які не мали нещодавно в анамнезі тяжких нападів бронхіальної астми, що вимагали пероральних кортикостероїдів, і не відповідають вимогам. Персистуюча легка бронхіальна астма визначається як виникнення симптомів астми більше одного разу на тиждень, але рідше одного разу на день, виникнення нічних симптомів більше двох разів на місяць, але рідше одного разу на тиждень, та нормальна функція легень у періоди між епізодами бронхіальної астми. Якщо адекватного контролю астми не досягнуто, необхідність додаткової або іншої протизапальної терапії слід визначити пізніше (зазвичай протягом 1 місяця) на основі послідовного лікування симптомів бронхіальної астми. Пацієнтів слід періодично обстежувати на предмет контролю бронхіальної астми.

Застосування жувальних таблеток Сінглон 4 мг для профілактики бронхіальної астми у пацієнтів віком від 2 до 5 років, у яких основним компонентом бронхіальної астми є бронхоспазм, викликаний фізичним навантаженням. Сінглон рекомендується пацієнтам віком від 2 до 5 років для профілактики бронхоспазму, викликаного фізичним навантаженням, який може бути основним проявом персистуючої бронхіальної астми, що потребує інгаляційних кортикостероїдів. Пацієнтів слід обстежити через 2-4 тижні лікування монтелукастом. Якщо адекватної відповіді не досягнуто, слід розглянути додаткову або іншу терапію.

Лікування препаратом Сінглон залежно від інших методів лікування бронхіальної астми. Якщо Сінглон застосовується як додаткова терапія до інгаляційних кортикостероїдів, Сінглон не повинен кардинально замінювати інгаляційні кортикостероїди (див. «Особливості застосування»).

Діти.

Препарат Сінглон, жувальні таблетки, не рекомендується застосовувати дітям віком до 2 років, оскільки безпека та ефективність не встановлені.

Препарат Сінглон, жувальні таблетки по 4 мг, застосовувати дітям віком від 2 до 5 років.

Препарат Сінглон, жувальні таблетки по 5 мг, застосовувати дітям віком від 6 до 14 років.

Використання Сінглона під час вагітності

Вагітність: Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу на вагітність або ембріональний/плодовий розвиток.

Наявні дані опублікованих проспективних та ретроспективних когортних досліджень застосування монтелукасту вагітними жінками, які оцінюють наявність значних вроджених вад розвитку у дітей, не встановили ризику, пов'язаного із застосуванням препарату. Наявні дослідження мають методологічні обмеження, включаючи невеликі розміри вибірки, в деяких випадках ретроспективний збір даних та несумісні групи порівняння.

Препарат Сінглон слід застосовувати під час вагітності лише за умови нагальної потреби.

Грудне вигодовування. Дослідження на щурах показали, що монтелукаст проникає в молоко. Невідомо, чи виводиться монтелукаст з грудним молоком у жінок.

Сінглон можна використовувати під час грудного вигодовування лише у випадку крайньої необхідності.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до монтелукасту або будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Діти віком до 2 років.

Побічна дія Сінглона

Таблиця частоти побічних реакцій

Клас систем органів	Побічні реакції	Частота*
Інфекції та зараження	Інфекції верхніх дихальних шляхів	Дуже часто
Розлади кровоносної та лімфатичної системи	Підвищена схильність до кровотеч	Одинокі
	Тромбоцитопенія	Рідкісний
Імунна система	Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію	Нечасто
	Еозинофільна інфільтрація печінки	Рідкісний
З психічного боку	Розлади сну, включаючи нічні кошмари, безсоння, сомнамбулізм, тривога, збудження, включаючи агресивну поведінку або ворожість, депресія, психомоторна гіперактивність (включаючи дратівливість, неспокій, тремор)	Нечасто
	Синдром дефіциту уваги, порушення пам'яті, тики.	Одинокі
	Галюцинації, дезорієнтація, суїцидальні думки та поведінка (суїцидальність), обсесивно-компульсивний розлад, дисфемія	Рідкісний
Нервова система	Головний біль	Часті
	Запаморочення, сонливість, парестезія/гіпестезія, судоми	Нечасто
З боку серця	Серцебиття	Одинокі
Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння.	Носова кровотеча	Нечасто
	Синдром Чурґа-Штрауса (див. розділ «Особливості застосування»)	Рідкісний
	Легенева еозинофілія	Рідкісний
Шлунково-кишковий тракт	Діарея, нудота, блювання, біль у животі.	Часті
	Сухість у роті, диспепсія.	Нечасто
Гепатобіліарна система	Підвищені рівні сироваткових трансаміназ СГПТ (АЛТ), СГОТ (АСТ).	Часті
	Гепатит (включаючи холестатичне, гепатоцелюлярне та змішане захворювання печінки)	Рідкісний
Шкіра та підшкірні тканини	Висип ‡	Часті
	Схильність до синців, кропив'янки, свербіння	Нечасто
	Ангіодемія	Одинокі
	Вузлова еритема, багатоформна еритема	Рідкісний
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артралгія, міалгія, включаючи м'язові спазми	Нечасто
Розлади нирок та сечовивідних шляхів	Енурез у дітей	Нечасто
Загальні розлади та побічні реакції, спричинені прийомом препарату	Гіпертермія ‡, спрага	Часті
	Астенія/підвищена втома, нездужання, набряки	Нечасто

*Частоту визначали відповідно до частоти повідомлень у базі даних клінічних випробувань: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000).

†Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «дуже часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, та у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних випробувань.

‡Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, а також у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних випробувань.

§Частота "однини".

Передозування

Немає конкретної інформації щодо передозування препарату Сінглон. У дослідженнях хронічної бронхіальної астми монтелукаст застосовували дорослим пацієнтам у дозах до 200 мг/добу протягом 22 тижнів, а в короткострокових дослідженнях – у дозах до 900 мг/добу протягом приблизно 1 тижня; ці дози не викликали жодних клінічно значущих побічних реакцій.

Повідомлялося про гостре передозування монтелукастом під час післяреєстраційного застосування та під час клінічних випробувань. До них належало застосування препарату дорослим та дітям у дозах, що перевищували 1000 мг (приблизно 61 мг/кг у 42-місячної дитини). Клінічні та лабораторні дані відповідали профілю безпеки у дорослих пацієнтів та дітей. У більшості випадків передозування побічних реакцій не повідомлялося. Найчастішими побічними реакціями, що узгоджуються з профілем безпеки монтелукасту, були біль у животі, сонливість, спрага, головний біль, блювання та психомоторна гіперактивність.

Невідомо, чи виводиться монтелукаст шляхом перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Сінглон можна застосовувати разом з іншими препаратами, що зазвичай використовуються для профілактики або тривалого лікування бронхіальної астми. У дослідженнях лікарської взаємодії клінічна доза монтелукасту не мала суттєвого клінічного впливу на фармакокінетику таких препаратів: теофілін, преднізон, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин та варфарин.

У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для монтелукасту зменшувалася приблизно на 40%. Оскільки монтелукаст метаболізується CYP ZA4, 2C8 та 2C9, слід бути обережним, особливо дітям, якщо монтелукаст призначають одночасно з індукторами CYP ZA4, 2C8 та 2C9, такими як фенітоїн, фенобарбітал та рифампіцин.

Дослідження in vitro показали, що монтелукаст є потужним інгібітором CYP 2C8. Однак дані клінічного дослідження лікарської взаємодії за участю монтелукасту та розиглітазону (маркерного субстрату; препарат метаболізується CYP 2C8) показали, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo. Таким чином, монтелукаст суттєво не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуються цим ферментом (наприклад, паклітакселу, розиглітазону та репаглініду).

Під час досліджень in vitro було виявлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 та меншою мірою 2C9 та ZA4. Під час клінічного дослідження лікарської взаємодії з монтелукастом та гемфіброзилом (інгібітор CYP 2C8 та 2C9) гемфіброзил посилював системний ефект монтелукасту у 4,4 раза. У разі одночасного застосування з гемфіброзилом або іншими потужними інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик побічних реакцій.

Виходячи з результатів досліджень in vitro, клінічно значущих взаємодій з менш потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, триметопримом) не очікується. Супутнє застосування монтелукасту з ітраконазолом, потужним інгібітором CYPZA4, суттєво не збільшувало системну експозицію монтелукасту.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25°C в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Пацієнтів слід попередити, що Сінглон для перорального застосування ніколи не слід використовувати для лікування гострих нападів бронхіальної астми, і що вони повинні завжди мати при собі відповідні ліки для невідкладної допомоги. У разі гострого нападу слід використовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнтам слід якомога швидше звернутися до лікаря, якщо їм потрібна більша доза β-агоніста короткої дії, ніж зазвичай.

Терапію інгаляційними або пероральними кортикостероїдами не слід різко замінювати монтелукастом.

Немає даних, які б підтверджували можливість зменшення дози пероральних кортикостероїдів при одночасному застосуванні з монтелукастом.

В окремих випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні препарати, включаючи монтелукаст, може спостерігатися системна еозинофілія, яка іноді супроводжується клінічними проявами васкуліту (так званий синдром Чарга-Штросса), що лікується системними кортикостероїдами. Такі випадки зазвичай (але не завжди) пов'язані зі зниженням дози або припиненням прийому пероральних кортикостероїдів. Можливий зв'язок між антагоністами лейкотрієнових рецепторів та виникненням синдрому Чарга-Штросса не може бути спростований або підтверджений. Клініцисти повинні знати про можливість виникнення у пацієнтів еозинофілії, васкулітичного висипу, погіршення легеневих симптомів, серцевих ускладнень та/або нейропатії. Пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід повторно обстежити, а режим їх лікування переглянути.

Лікування монтелукастом не дозволяє пацієнтам з бронхіальною астмою, чутливою до ацетилсаліцилової кислоти, використовувати ацетилсаліцилову кислоту або інші нестероїдні протизапальні препарати.

У дорослих, дітей та підлітків, які приймали препарат Сінглон, повідомлялося про нейропсихіатричні реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Лікарі та пацієнти повинні знати про можливість виникнення нейропсихіатричних реакцій. Пацієнтам та/або спостерігачам слід доручити повідомляти свого лікаря про виникнення таких змін. Лікарі повинні ретельно оцінити ризики та переваги продовження лікування препаратом Сінглон у разі розвитку таких реакцій.

Сінглон, жувальні таблетки 4 мг, містить 1,2 мг аспартаму в кожній таблетці, що еквівалентно 0,674 мг фенілаланіну на дозу.

Сінглон, жувальні таблетки 5 мг, містить 1,5 мг аспартаму в кожній таблетці, що еквівалентно 0,842 мг фенілаланіну на дозу.

Аспартам гідролізується у шлунково-кишковому тракті при пероральному прийомі. Одним з основних продуктів гідролізу є фенілаланін, який може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Ці препарати містять менше 1 ммоль (23 мг) натрію на жувальну таблетку, тобто вони практично не містять натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Не очікується впливу монтелукасту на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Однак у окремих пацієнтів можуть виникати сонливість та запаморочення, таким пацієнтам слід утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами під час прийому препарату Сінглон.

Термін придатності

2 роки.