Онкаспар

Онкаспар – протипухлинний засіб, що містить компонент пегаспаргазу, яка утворюється в результаті ковалентного синтезу природної L-аспарагінази, що з'являється під впливом Escherichia coli, та монометоксиполіетиленгліколю.

У більшості людей з гострим лейкозом (особливо лімфатичним) виживання злоякісних клітин визначається активністю зовнішнього джерела елемента L-аспарагіну. Здорові клітини самі можуть синтезувати компонент L-аспарагін, і ефект швидкого виведення ферментом L-аспарагіназою щодо них слабший. У цьому полягає унікальний терапевтичний принцип, який використовується препаратом – заснований на метаболічному дефекті під час зв'язування L-аспарагіну з певними типами злоякісних клітин.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Показання до застосування Онкаспара

Його використовують у поєднанні з іншими протипухлинними засобами для реіндукційного лікування в гострій стадії лімфолейкозу, якщо у пацієнта розвивається непереносимість відносно природних форм L-аспарагіназного компонента.

Форма випуску

Компонент випускається у формі рідини для внутрішньовенних та внутрішньом'язових ін'єкцій, всередині коробки знаходиться 1 флакон рідини.

[ 4 ]

Фармакодинаміка

Пегаспаргаза діє подібно до природної L-аспарагінази – вона ферментативно руйнує амінокислоту L-аспарагін, яка знаходиться всередині плазми крові.

Існує думка, що ця амінокислота незамінна для активності пухлинних лімфобластів (це відрізняє їх від нормальних клітин), оскільки вони не можуть самостійно зв'язувати L-аспарагін, який їм потрібен для стабільної життєдіяльності. Коли ця амінокислота руйнується пегаспаргазою в плазмі крові, у пухлинних лімфобластах розвивається дефіцит L-аспарагіну. В результаті порушується зв'язування з білками, і пухлинні клітини гинуть.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фармакокінетика

Значення Cmax пегаспаргази у плазмі крові після внутрішньовенного введення корелюють з розміром використаної порції. Значення об'єму розподілу препарату еквівалентні його рівню у плазмі.

Період напіввиведення пегаспаргази з плазми становить 5,73±3,24 дня, що довше за період напіввиведення природної аспарагінази, який становить приблизно 1,28±0,35 дня.

Після завершення 60-хвилинної інфузії (в/в) препарату L-аспарагін у плазмі крові не спостерігається; рівні L-аспарагінази у плазмі, доступні для реєстрації, продовжують підтримуватися протягом щонайменше ще 15 днів з моменту першого введення пегаспаргази.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат часто використовується в комбінації з іншими цитостатиками. Ліки можна використовувати для консолідації, індукції та підтримуючих процедур.

У монотерапії речовина використовується для індукції лише тоді, коли неможливо використовувати інші хіміотерапевтичні препарати, що входять до комплексних схем лікування (наприклад, метотрексат, доксорубіцин з вінкристином, даунорубіцин та цитарабін) – через їх токсичність, або через інші фактори, зумовлені особливостями пацієнта.

Терапію проводить лікар з досвідом проведення хіміотерапії, який знає про всі ризики та наслідки, що розвиваються під час терапевтичних процедур.

Якщо лікар не призначив інакше, використовуються схеми дозування та плани лікування, описані нижче.

Рекомендована доза становить 2500 МО (приблизно 3,3 мл препарату)/м² ^з 14-денними інтервалами.

Дітям, площа поверхні тіла яких перевищує 0,6 м² ^, також вводять 2500 МО/м² ^з 14-денним інтервалом.

Для дітей з площею поверхні тіла менше 0,6 ^м2 застосовують 82,5 ME (0,11 мл речовини)/кг. Після досягнення ремісії проводять підтримуючі процедури, попередньо розглянувши питання про використання Онкаспару в цьому лікуванні.

Ліки слід вводити внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Рекомендується використовувати внутрішньом'язові ін'єкції для зменшення ймовірності коагулопатії, гепатотоксичності та порушень, пов'язаних з нирками та травною діяльністю, порівняно з внутрішньовенними ін'єкціями.

Для внутрішньовенного застосування препарат вводять за допомогою крапельниці – процедура триває 1-2 години. Речовину розчиняють у 5% рідині декстрози або 0,9% NaCl (0,1 л).

Для внутрішньом’язових ін’єкцій кількість речовини, що вводиться за один раз, не повинна перевищувати 2 мл (діти) або 3 мл (дорослі). Якщо потрібна більша доза, її вводять кількома ін’єкціями в різні ділянки.

Якщо утворюється осад або лікарська рідина помутніє, її використовувати заборонено. Також не струшуйте речовину.

[ 16 ], [ 17 ]

Використання Онкаспара під час вагітності

Онкаспар не слід призначати під час грудного вигодовування або вагітності.

Немає даних про те, чи може речовина проникати в грудне молоко, тому, якщо необхідно застосовувати препарат, грудне вигодовування слід припинити на час терапії.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• наявність панкреатиту на момент початку терапії або його наявність в анамнезі;
• в анамнезі тяжкі геморагічні ускладнення, що виникли внаслідок лікування L-аспарагіназою;
• наявність в анамнезі симптомів алергії (важкої) на активний інгредієнт або допоміжні елементи ліків (набряк гортані, генералізована кропив'янка, зниження артеріального тиску та бронхоспазм), а також інших побічних реакцій, пов'язаних з прийомом ліків та що мають тяжкий перебіг.

Побічна дія Онкаспара

Побічні ефекти включають:

• зміни в даних лабораторних аналізів: часто підвищується рівень амілази в крові;
• порушення, пов'язані з гемостазом, лімфою та системою кровообігу: часто виникає мієлосупресія, що вражає всі 3 зачатки кровотворення (від легкої до помірної інтенсивності), кровотечі, порушення згортання крові через зміни зв'язування з білками, тромбози та ДВЗ-синдром. Близько половини тромбозів та сильних кровотеч розвиваються в ділянці судин головного мозку та можуть спричиняти судоми, а також інсульт з головним болем та втратою свідомості. Анемія гемолітичного характеру виникає самостійно;
• прояви, що впливають на роботу нервової системи: часто спостерігається розлад центральної нервової системи – стан депресії, відчуття збудження або сплутаності свідомості, а також галюцинації або сонливість (помірні розлади свідомості), а крім цього, зміна значень ЕЕГ (зниження активності α-хвиль та підвищення ефективності θ- та δ-хвиль) – ймовірно, пов’язано з розвитком гіперамоніємії. Рідко виникають судоми та тяжкі розлади свідомості (наприклад, кома) або синдром спинномозкової невралгії. Тремор, що вражає пальці рук, виникає спорадично;
• Ураження шлунково-кишкового тракту: розвиваються переважно шлунково-кишкові розлади (легкого або середнього ступеня тяжкості) – нудота, діарея, анорексія, спастичний біль у животі, блювання та втрата ваги. Часто також з'являються розлади екзокринної функції підшлункової залози (на їх фоні виникає діарея) та гострий панкреатит. Іноді спостерігається паротит. Зрідка розвивається панкреатит некротичного або геморагічного характеру. Поодиноко відзначаються панкреатит з летальним результатом або супроводжується гострою стадією паротиту, а також псевдокісти в підшлунковій залозі;
• розлади, що впливають на урогенітальний тракт: зрідка виникає гостра ниркова недостатність;
• ураження підшкірних тканин та епідермісу: часто розвиваються алергічні симптоми. ТЕН спостерігається спорадично;
• проблеми з ендокринною функцією: часто виникають порушення ендокринної діяльності підшлункової залози, при яких розвивається діабетичний кетоацидоз, а крім того, виникає гіперглікемія гіперосмолярного типу;
• порушення обміну речовин: переважно відбуваються зміни рівня ліпідів у крові (підвищення або зниження рівня холестерину, підвищення рівня ЛПДНЩ та тригліцеридів, а також підвищення активності ліпопротеїнліпази та зниження рівня ЛПНЩ). Зазвичай такі порушення не викликають розвитку клінічних симптомів. Також через позаниркові порушення обміну речовин (часто) підвищується рівень сечовини в крові (не залежить від розміру порції). Іноді виникає гіперурикемія або -амоніємія;
• інфекційні або інвазивні захворювання: можуть виникати інфекції;
• Системні розлади та ознаки у місці ін'єкції: зазвичай виникають набряк та біль. Часто спостерігається біль у суглобах, спині та животі, а також підвищується температура. Гіперпірексія, яка може загрожувати життю, трапляється рідко;
• імунні прояви: часто з'являються ознаки алергії (гіпертермія, кропив'янка, міалгія, місцева еритема, свербіж, задишка та набряк Квінке), тахікардія, анафілаксія, бронхіальні спазми та зниження артеріального тиску;
• проблеми, пов'язані з функцією гепатобіліарної системи: головним чином зміни активності печінкових ферментів (підвищення рівня трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази та активності ЛДГ у сироватці крові незалежно від розміру порції) та розвиток жирової інфільтрації печінки або гіпоальбумінемії, що може спричиняти різні симптоми, включаючи набряк. Рідко виникають жовтяниця, холестаз, некроз, що вражає клітини печінки, та печінкова недостатність, що може призвести до смерті.

[ 15 ]

Передозування

Препарат не має антидоту. Якщо виникають симптоми анафілаксії, слід негайно ввести глюкокортикостероїди, адреналін та антигістамінні препарати, а також застосувати кисень.

Трьом пацієнтам ввели 10 000 МО/м2 препарату внутрішньовенно крапельно ^. У одного пацієнта спостерігалося незначне підвищення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, тоді як у другого через 10 хвилин після інфузії з'явився висип, який зник після уповільнення процедури та застосування антигістамінних препаратів. Третій учасник не мав жодних негативних симптомів.

[ 18 ], [ 19 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Через зниження рівня білка сироватки крові під впливом пегаспаргази може підвищитися токсичність інших агентів, синтезованих з білками.

Водночас, пригнічення зв'язування з білками та реплікації клітин призводить до того, що пегаспаргаза може змінювати активність метотрексату, терапевтичні властивості якого пов'язані з процесами реплікації клітин.

Пегаспаргаза може посилювати токсичну дію інших ліків, впливаючи на функцію печінки.

Пегаспаргаза може впливати на метаболічні процеси інших препаратів, особливо внутрішньопечінкових.

Застосування пегаспаргази сприяє змінам показників факторів згортання крові, що підвищує ймовірність тромбозу або кровотечі. У зв'язку з цим необхідно з особливою обережністю застосовувати Онкаспар у поєднанні з речовинами, що впливають на агрегацію тромбоцитів та згортання крові (дипіридамол, кумарин з аспірином, НПЗЗ та гепарин).

Введення вінкристину до або разом з пегаспаргазою підвищує токсичну активність та збільшує ймовірність розвитку анафілактичних реакцій.

Застосування преднізолону разом з препаратом підвищує ймовірність порушень у системі згортання крові (включаючи зниження рівня антитромбіну-3, а також фібриногену в сироватці крові).

Цитарбін з метотрексатом може розвивати взаємодію з пегаспаргазою кількома способами: при попередньому застосуванні цих препаратів ефект пегаспаргази синергічно посилюється; у разі їх застосування після препарату може виникнути антагоністичне зниження ефекту.

При проведенні вакцинації живими вакцинами проведення складних сеансів хіміотерапії збільшує ймовірність розвитку важких інфекцій, які також можуть бути пов'язані з дією самого захворювання. З цієї причини імунізацію живими вакцинами слід проводити щонайменше через 3 місяці після завершення циклу протипухлинного лікування.

Під час терапії препаратом Онкаспар заборонено вживати алкогольні напої.

[ 20 ]

Умови зберігання

Онкаспар слід зберігати в темному місці, недоступному для дітей. Забороняється заморожувати рідину. Температурні значення знаходяться в діапазоні 2-8°C.

Термін придатності

Онкаспар можна використовувати протягом 2 років з дати виробництва терапевтичного засобу.

Аналоги

Аналогами препарату є Сегідрин, Гліцифон з Бораміланом та Рефнот.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]