Паклітаксел

Паклітаксел являє собою препарат, що володіє протипухлинними властивостями, вироблений полусинтетическим способом на основі природної сировини одержуваного з Taxus baccata, тиса ягідного - червоного дерева з сімейства тисовий.

Основна область його застосування лежить в площині тих медикаментозних засобів, які призначаються для проведення хіміотерапії пацієнтам з онкологічними захворюваннями. Дане протипухлинний засіб включається в схеми лікування при злоякісних ураженнях легень, гортані, слизових оболонок носоглотки і ротової порожнини, при раку молочної залози, онкології яєчників і т. Д.

Цей препарат, будучи потужним мітотичним інгібітором, виробляє стимулюючий ефект на процеси в яких димерні молекули тубуліну залучаються до складання мікротрубочок. Використання Паклітакселу також сприяє стабілізації їх структури і призводить до зниження темпу динамічної реорганізації на стадії інтерфази, що викликає порушення клітинної міотичної функції. Внаслідок його застосування індукується виникнення створюваних мікротрубочками аномальних скупчень протягом усього циклу життєдіяльності клітин, а крім цього в процесі мітозу утворюються множинні зірчасті скупчення микротрубочек.

Ведуться і подальші розробки нових режимів і комбінаторних особливостей введення цього препарату, який є вельми перспективним в плані того щоб забезпечити високу індивідуалізацію хіміотерапії грунтуючись на молекулярно-генетичному тіпріованіі пухлинних утворень.

[1], [2],

Показання до застосування Паклітаксел

Показання до застосування Паклитаксел обумовлюються високим ступенем його ефективності в якості препарату з числа тих, що використовуються для лікування всілякого роду онкологи.

Так доцільно його застосування при раку яєчників. В даному випадку препарат включається в терапію першої лінії при поширеній формі цього злоякісного ураження, або при залишковому опухолевом утворення, що не перевищує 1-го сантиметра. Крім цього комбінація Паклітакселу і цисплатину застосовується після проведення лапаротомії. Рак яєчників з терапією другої лінії передбачає використання препарату при наявності метастаз і недостатньою досягнутої міру лікувального впливу виробленої стандартними терапевтичними заходами.

Показанням до застосування Паклітакселу може виступати наявність раку молочної залози. В основному, коли мають місце ураження лімфовузлів після закінчення ад'ювантного лікування, стандартної комбінованої терапії; якщо хвороба рецидивировала в піврічний період з того моменту коли було розпочато ад'ювантна терапія. В якості терапії другої лінії - при метастатичних явищах раку молочної залози в тому випадку якщо прийняті стандартні терапевтичні заходи показали свою неспроможність.

Далі, обгрунтуванням для включення даного препарату в схему лікування як терапія другої лінії є відсутність належного ефекту липосомальной антрациклінової терапії в зв'язку з саркомою Капоші при СНІДі.

Паклітаксел має показанням до його застосування також рак легенів в недрібноклітинному формі при терапії першої лінії. Тут в комбінацію з ним включається цістоплатін. Але препарат призначається тільки тим пацієнтам, кому не передбачається лікування хірургічним способом і не передбачено проведення рентгенологічної терапії.

До числа інших випадків, коли виправданим може стати застосування Паклітакселу, відносяться крім того плоскоклітинний тип раку шиї та голови, рак сечового міхура в переходноклеточной формі, злоякісні утворення в стравоході, лейкоз.

Таким чином, на підставі усього наведеного очевидним стає, що показання до застосування Паклитаксел охоплюють чималу кількість випадків онкологічних захворювань. У кожному з них препарат проявляє ту чи іншу, але, як правило, досить високу, ступінь своєї ефективності в складі комплексного лікування раку.

[3], [4], [5],

Форма випуску

Форма випуску Паклітакселу представлена у вигляді концентрату, який використовується в приготуванні розчину з метою його подальшого введення способом внутрішньовенного вливання.

У 1-му мілілітрі препарату міститься паклітакселу 6 міліграм. Крім цього основного активного компонента в складі є присутність різних допоміжних речовин: азоту, етанолу безводного, макроголгліцерол рицинолеат очищеного.

Концентрат міститься у флаконі, виготовленому з прозорого гидролитического скла класу I. Ємність флакона може бути різною і становить відповідно 5 або 16,7 мілілітрів. Пробка на флаконі - з бромбутіла, поверх неї накатана алюмінієва оболонка утворює ковпачок, в якому є поліпропіленова кришка.

Флакон розташовується в картонній коробці, куди разом з ним виробником поміщається також складений аркуш містить інструкцію по застосуванню препарату Паклітаксел. Що ж стосується кількості флаконів такій упаковці, то в цьому разі необхідно зазначити, що воно також відрізняється певним різноманітністю. Так якщо відкрити коробочку там виявляється всього лише єдиний 30-мілліграмовий флакон, в якому 5 мл. Препарату, або ж, в упаковці побільше, флаконів аналогічної ємності може бути 10. Пропонується також варіант як 1 флакон на 100 мг - відповідно 16,7 мілілітрів. Схема лікування, при якому використовується Паклитаксел, що призначається дозування, частота застосування може бути різною і суто індивідуальної щодо кожного конкретного пацієнта, в силу чого найбільш зручною здатна з'явитися та чи інша форма випуску препарату.

[6], [7], [8], [9], [10],

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка Паклитаксел проявляється в протипухлинному фармакологічній дії препарату. Його використання виробляє ефект інгібування процесів мітозу, а також надає цитотоксичну дію. Вступаючи в специфічні зв'язку з бета-тубуліну мікротрубочок, він викликає порушення деполимеризации цього протеїну має ключове значення.

Результатом впливу Паклітакселу стає те, що пригнічується нормальна динамічна реорганізація мережі утвореної мікротрубочками. Це є вкрай важливим, коли настає стадія інтерфази, і без чого клітини стають нездатними до здійснення функцій під час мітозу.

Характерною особливістю фармакології препарату є також те, що в фазі мітозу призводить до утворення декількох центріолей. Паклітаксел сприяє тому, що мікротрубочками формуються аномальні пучки протягом усього періоду, коли триває клітинний цикл, а при мітозі вони утворюють скупчення мають за своїм зовнішнім виглядом подобу зірок - Астера.

Фармакодинаміка Паклитаксел крім цього характеризується також пригніченням кровотворних процесів в кістковому мозку. Крім того, як випливає з результатів експериментальних досліджень, препарат має ембріотоксичні властивості і може призводити до зниження репродуктивної функції.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Фармакокінетика

Суть процесів, якими характеризується фармакокінетика Паклитаксел, полягає в наступному.

В результаті внутрішньовенного введення препарату його концентрація в плазмі крові починає знижуватися, таким чином, як це відбувається відповідно двухфазной кінетики.

З метою визначення специфічних фармакокінетичних особливостей Паклітакселу проводилися дослідження процесів мають місце через 3, а також після закінчення 24-х годин після того як він був введений. Використовувані при цьому дози дорівнювали 135 і 175 міліграм відповідно на метр квадратний. На підставі отриманих результатів стало можливим констатувати, що з підвищенням дози, в якій здійснювалася інфузія, з закінченням більше 3-х годин фрмакокінетеке препарату ставала властива нелінійність. 30-відсоткове зростання дозування, тобто з 135-ї до 175-ї мг / м² спричинило за собою збільшення показника Cmax на 75 відсотків, а AUC - на 81.

Проведення декількох повторних курсів лікування, як було також виявлено не викликає тенденції до виникнення кумулятивного ефекту в зв'язку з прийомом препарату.

Крім того встановлено, що Паклитаксел зв'язується з білками на 89-98 відсотків.

Фармакокінетика Паклитаксел на сьогоднішній день не є в достатній мірі вивченими. Наявні відомості дають підставу тільки припускати що він метаболізується в печінці, внаслідок чого утворюються гідроксильовані метаболіти. Покидає організм препарат разом виведенням жовчі.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування та дози Паклітакселу регламентуються рядом практичних приписів, яким необхідно слідувати, маючи справу з даним препаратом.

Потрібно відзначити, що етапу лікування, коли починається його безпосереднє введення, повинен передувати певний підготовчий період, під час якого кожному без винятку хворому кому призначений Паклитаксел, необхідно пройти премедикацию. Суть її полягає в тому, що з метою попередження сильно вираженої реакції гіперчутливості застосовуються антигістамінні і глюкокортикостероїдні препарати антагоністи Н2 гістамінових рецепторів. Як приклад цього може служити те, що від 12-ї до 6-ї години перед інфузією вводиться дексаметазон в дозі рівній 20 міліграмам. Альтернативою дексаметазону здатний з'явитися діфенгідрамін (50 мг), або ж інший препарат схожої дії. А також від 30-и хвилин до однієї години - внутрішньовенно ранитидина 50мг. Або циметидин в 300-мілліграмовом кількості.

Розчин для інфузії готується перед власне початком введення Паклітакселу.

Для цього концентрат з'єднується з 0,9-процентним розчином хлориду натрію. Допускається в комбінації препаратом також розчин глюкози 5%, глюкоза в розчині з натрію хлоридом для ін'єкцій, а крім цього розчин Рінгера з 5-відсотковим розчином глюкози, кінцева концентрація якого повинна бути 0,3-1,2 мг / мл.

Введення Паклітакселу здійснюється шляхом внутрішньовенної інфузії при якій препарат в одноразової дозі 135-175 мг / м2 повинен надходити в організм протягом часу від 3-х до 24-х годин. Кожен курс відділяється від попереднього перервою не менше ніж 21 день. Препарат застосовується, поки не будуть досягнуті показники нейтрофілів і в крові як мінімум 1500 / мм, а тромбоцитів відповідно 100000 / мкл.

Лікування цим препаратом саркоми Капоші при СНІДі відбувається через введення його по 100 мг / м2 протягом 3-х годин з 14-денними перервами.

Спосіб застосування та дози цього протипухлинного засобу можуть бути різними виходячи з анамнезу, характеру захворювання, стадії і ступеня його тяжкості у кожного окремого пацієнта, факторів індивідуальної переносимості до компонентів Паклітакселу.

[25], [26], [27],

Використання Паклітаксел під час вагітності

Використання Паклитаксел під час вагітності повинно викликати побоювання як мінімум в силу тієї обставини що, при всій доведеної ефективності препарату в якості засобу допомагає вилікувати багато форм раку, в даний час до кінця не вивчені всі його механізми в людському організмі. А для жінки в положенні, коли її організм особливо вразливий, будь-яка загроза від привнесеного ззовні впливу набуває значення, зведена в енну ступінь. Те ж саме твердження справедливе і щодо майбутнього маленького чоловічка, за якого вона у відповіді.

Даному медикаментозному засобу, виходячи з існуючих критеріїв оцінки можливого впливу на дитину в період його внутрішньоутробного розвитку (FDA), присвоєна категорія D. Це говорить про те що, незважаючи на підтверджене існування ризику для плода, при певному збігу чинників і обставин Паклитаксел може бути виправданим . Призначається препарат тільки в тому випадку, коли питання стоїть про життя і смерті жінки чекає на малюка або якщо висока ймовірність того що передбачувані позитивні для неї зміни в який тільки можливий найменшій мірі можуть здобути негативні наслідки для плода.

Оскільки препарат має експериментально підтвердженими фетотоксичні і ембріотоксичними властивостями використання Паклитаксел під час вагітності призначається тільки у виняткових випадках. Жінка під час лікування з його застосуванням повинна користуватися надійними методами контрацепції, а в період лактації слід припинити грудне вигодовування немовляти на всьому протязі лікувального курсу.

Протипоказання

Протипоказання до застосування Паклитаксел можуть бути викликані, перш за все, через індивідуальної гіперчутливості, як до даного препарату, так і до тих медикаментозних засобів, у лікарській формі яких є присутність макроголгліцерол рицинолеат.

Паклітаксел відноситься до переліку тих препаратів, що підлягають виключенню зі схеми лікування саркоми Капоші що може мати місце при СНІДі, якщо показники нейтрофілів, зафіксовані в Ходнев лікування, характеризуються величиною, що не перевищує 1000 / мкл.

Що ще необхідно відзначити відносно початкового кількості, в якому присутні нейтрофіли, це те, що якщо вони при солідних пухлинних утвореннях не досягають 1500 / мм, даний факт відносить препарат в ранг неприйнятних для використання в лікуванні.

Застосовувати Паклитаксел з дотриманням всіх можливих запобіжних заходів допускається при тромбоцитопенії менше ніж 100000 / мкл. Якщо ж її кількісний показник знаходиться під нижньою межею в1500 / мкл, препарат однозначно протипоказаний.

Під забороною він знаходиться в разі недостатності функції печінки, в зв'язку з тяжким перебігом ішемії серця, при аритмії і наявності в анамнезі пацієнта інфаркту міокарда менш ніж півроку тому.

Відмовитися від використання Паклітакселу рекомендується також під час вагітності та в період лактації і годування грудьми.

Існують також деякі випадки, які прямими протипоказаннями не є, однак вимагають підвищеної уваги під час застосування Паклітакселу. Це хронічна серцева недостатність, стенокардія, порушення серцевих ритмів. Сюди ж відноситься ряд інфекційних захворювань.

Як і будь-яке інше медикаментозний засіб, Паклитаксел має свої сильні і слабкі сторони, виявляючи агресивне радикальне дію, яким саме і відрізняються багато з препаратів, що використовуються в протиракової терапії. Але при цьому ціною за що досягається таким чином ефективність найчастіше стають всілякі несприятливі побічні ефекти. А тому існують і протипоказання до застосування Паклитаксел і особливі приписи мають на меті запобігти та зменшити можливість усіляких супутніх негативних явищ.

[23], [24]

Побічна дія Паклітаксел

Наскільки часто і з яким ступенем вираженості виявляються побічні дії Паклитаксел, в істотній мірі обумовлюються тим, що вони відрізняються дозозалежним характером.

Протягом перших годин після того як був введений препарат можливий розвиток алергічної реакції як бронхоспазм, зниження артеріального тиску, припливи крові до обличчя, болі в грудині, висипання на шкірних покривах.

Ті органи в людському організмі, що беруть участь в процесах пов'язаних з виконанням кровотворної функції, можуть проявляти свою специфічну реакцію на використання препарату у вигляді розвивається анемії, тромбоцитопенії та нейтропенії. Основний фактор, в силу якого необхідно обмежувати підвищення дозування являє собою те, що застосуванням збільшених доз відбувається пригнічення кістково функції, що своїм токсичною дією особливо зачіпає гранулоцитарний паросток. Рівень вмісту нейтрофілів досягає своєї гранично низької позначки у часовий проміжок з 8-го до 11-го дня, з наступною нормалізацією після закінчення тритижневого терміну.

Характерна симптоматика під час курсу лікування із застосуванням Паклітакселу властива серцево-судинної системи. Побічні ефекти відображаються як поява несприятливої динаміки змін, що відбуваються з артеріальним тиском, головним чином з тенденцією до його зниження. Зростання АТ відзначається в меншій кількості випадків. Результатом введення препарату здатне бути виникнення прискореного серцебиття, брадикардії, явище атріовентрикулярної блокади, розвиток судинного тромбозу і тромбофлебіту. Відзначається зміни показників серцевого ритму на електрокардіограмі.

Внаслідок активної дії препарату в організмі піддається атаці з його боку центральна нервова система. По перевазі це має місце як поява парестезій. Зрідка трапляються випадки нападів судоми по типу grand mal, відзначається розвиток атаксії, енцефалопатії, порушень зору, а також вегетативної нейропатії. Остання в свою чергу часто виступає як причина паралітичної непрохідності кишечника і ортостатичної гіпотонії.

Паклітаксел може несприятливо позначатися на печінкової функції, приводячи до того, що в сироватці крові активізуються трансамінази печінки (в основному АСТ), лужна фосфатоза і білірубін. Можлива енцефалопатія печінки і гепатонекроз.

Дихальна система відповідає на дійстві препарату фіброзом легенів, інтерстиціальної пневмонією, появою емболії легеневої артерії. Коли Паклитаксел застосовується одночасно з променевою терапією, існує підвищений ризик що може розвинутися променевої пневмоніт.

Викликані дисфункції системи травлення відображаються в появі нудоти, блювоти діареї, запорів, розвитку анорексії.

Виникненню побічних ефектів може бути переможена і кістково-м'язова система, сто проявляється в міалгії і артралгії.

Побічні дії Паклитаксел можуть зачіпати різні органи і системи організму і мати досить серйозні наслідки. Тому дуже важливо щоб використання препарату проводилося під наглядом лікаря і з дотриманням ретельно підібраною дозування, яка призведе до максимально можливого позитивного результату і при цьому в найменшій мірі негативно позначиться на стані пацієнта.

Передозування

Для визначення оптимального режиму і необхідних доз Паклітакселу щодо кожного конкретного пацієнта використовується інформація, що міститься в спеціальній медичній довідковій літературі. Завдання медичного фахівця в зв'язку з цим полягає в тому, щоб обрати мінімально можливу дозування, що сприяє досягненню позитивного прогресу лікування і разом з тим попередити появу негативних наслідків можуть мати місце, якщо перевищити необхідну оптимальну кількість препарату.

У разі введення необгрунтовано завищених доз передозування характеризується певним переліком симптоматичних проявів.

Препарат, коли він в надмірній кількості потрапляє в організм людини, викликає значне зниження активності процесів пов'язаних з кровотворної функцією кісткового мозку.

Ураження піддається також центральна нервова система, відповіддю якої стає розвиток периферичної невропатії.

Спостерігається виникнення мукозитів, при яких розвиваються запальні процеси в слизових оболонках різних внутрішніх органів, а також відбувається їх виразка.

Щоб уникнути таких негативних наслідків передозування протягом усього періоду лікування, в який застосовується Паклитаксел, повинен здійснюватися постійний лікарський контроль стану пацієнта. Особливої уваги потребує до себе кількість нейтрофілів в крові. Якщо їх протягом більш ніж одного тижня їх показники нижче, ніж 500 / мм 3, або ж коли периферична нейтропенія виражена в важкого ступеня, наступні курси повинні проводитися з 20-процентним зниженням доз.

Передозування паклітакселу не передбачає будь-якого специфічного лікування, характер всіх лікувальних заходів є симптоматичним. Антидоту до препарату на сьогоднішній день не існує.

[28], [29], [30], [31]

Взаємодія з іншими препаратами

На підставі досліджень взаємодії Паклитаксел з іншими препаратами можна стверджувати що при введенні наступних одних за іншими Паклітакселу і цисплатину Мієлотоксичні ефект відрізняється більшою виразністю коли інфузія їх проводилася в послідовності - спочатку цисплатин, за яким слідував Паклитаксел. Загальний кліренс останнього в зв'язку з цим відрізнявся приблизно 20-процентним зниженням середніх значень.

Коли перед інфузією препарату попередньо був прийнятий циметидин, загальний кліренс Паклітакселу в його середніх значеннях змін не зазнавав.

Дані за результатами in vivo, in vitro можуть вказувати на те, що метаболічні процеси Паклітакселу придушуються в комплексному застосуванні його разом з препаратами, якими відзначено зниження мікросомальне окислення, а саме: верапамилом, диазепамом, кетоконазолом, хінідином, циклоспорином, циметидином, та ін.

У тих випадках, коли використання препарату супроводжується одночасним з ним включенням в схему лікування також дексаметазону, ранитидина, дифенгідраміну, це ні в якій мірі не впливає на його зв'язування з білками в плазмі крові.

Взаємодії Паклитаксел з іншими препаратами в залежності від утворених комбінацій в стані або посилити, або ж викликати зниження вираженості тих чи інших аспектів його застосування. В одних випадках це може сприяти досягненню кращого лікувального дії препарату, а в інших приводити до зменшення ефективності його застосування. Всі ці фактори необхідно враховувати при складанні оптимального плану лікування.

[32], [33], [34], [35],

Умови зберігання

Препарат є сильнодіючим лікарським засобом, і через цього в відповідно до тих критеріїв спеціальних умов, в яких повинні зберігатися медикаменти, належить до групи Б. Це означає, що умови зберігання Паклитаксел в першу чергу наказують дотримання особливих запобіжних заходів, а також те, що він повинен знаходитися окремо від всієї іншої фармакологічної продукції.

Не можна обійти увагою таку специфічну особливість як то, що деякі з компонентів що входять до складу Паклітакселу здатні стати причиною екстракції ді-2-гексілфталата (ДЕГП) з пластифікованих контейнерів які виготовлені з поліхлорвінілу. І чим довше препарат зберігається в такому контейнері, тим більше збільшується в розчині його концентрація, і відповідно з все більш зростаючої ступенем вимивається ДЕГП. Виходячи з цього, як зберігати, так і використовувати для введення препарату потрібно обладнання, в виготовленні якого не використовувався поліхлорвініл.

Умови зберігання Паклитаксел в іншому ж в основному мало чим відрізняються від основних правил і принципів, що їх потрібно дотримуватися, маючи справу з багатьма з лікарських препаратів. Це стосується в першу чергу необхідність забезпечити відповідний температурний режим (в даному випадку це 25 градусів Цельсія) і виключити потрапляння світла. Традиційною також є рекомендація тримати ліки там, де вони не можуть потрапити в руки дітям.

[36], [37], [38]

Термін придатності

Термін придатності препарату 2 роки від дати виготовлення зазначеної на упаковці. Не допускається застосування Паклитаксел після закінчення зазначеного терміну придатності.