Паклітаксел

Паклітаксел – препарат з протипухлинними властивостями, що виробляється напівсинтетичним шляхом з натуральної сировини, отриманої з Taxus baccata, тиса – червоного дерева з родини тисових.

Його основна сфера застосування — у сфері тих ліків, які призначаються для хіміотерапії пацієнтам з онкологічними захворюваннями. Цей протипухлинний засіб включається до схем лікування злоякісних уражень легень, гортані, слизових оболонок носоглотки та ротової порожнини, раку молочної залози, онкології яєчників тощо.

Цей препарат, будучи потужним мітотичним інгібітором, справляє стимулюючий вплив на процеси, в яких димерні молекули тубуліну беруть участь у складанні мікротрубочок. Застосування паклітакселу також сприяє стабілізації їхньої структури та призводить до зниження швидкості динамічної реорганізації на інтерфазній стадії, що спричиняє порушення міотичної функції клітин. В результаті його застосування протягом життєвого циклу клітин індукується виникнення аномальних кластерів, створених мікротрубочками, а також під час мітозу утворюються множинні зірчасті кластери мікротрубочок.

Ведуться подальші розробки нових схем та комбінаторних особливостей застосування цього препарату, що є дуже перспективним з точки зору забезпечення високої індивідуалізації хіміотерапії на основі молекулярно-генетичного типування пухлинних утворень.

[ 1 ], [ 2 ]

Показання до застосування Паклітаксел

Показання до застосування Паклітакселу визначаються його високим ступенем ефективності як препарату серед тих, що використовуються для лікування всіх видів онкології.

Тому доцільно використовувати його при раку яєчників. У цьому випадку препарат включається до терапії першої лінії при поширеній формі цього злоякісного ураження або при залишковому пухлинному утворенні, що не перевищує 1 сантиметра. Крім того, комбінація паклітакселу та цисплатину використовується після лапаротомії. Рак яєчників з терапією другої лінії передбачає використання препарату за наявності метастазів та недостатнього досягнутого терапевтичного ефекту, отриманого стандартними терапевтичними заходами.

Показанням до застосування паклітакселу може бути наявність раку молочної залози. Головним чином, при ураженні лімфатичних вузлів після закінчення ад'ювантного лікування, стандартної комбінованої терапії; якщо захворювання рецидивувало протягом шестимісячного періоду з моменту початку ад'ювантної терапії. Як терапія другої лінії - при метастатичних явищах раку молочної залози у випадку, якщо вжиті стандартні терапевтичні заходи показали свою недостатність.

Крім того, обґрунтуванням включення цього препарату до схеми лікування як терапії другої лінії є відсутність бажаного ефекту від ліпосомальної антрациклінової терапії у зв'язку із саркомою Капоші при СНІДі.

Паклітаксел також показаний при недрібноклітинному раку легень у терапії першої лінії. Тут цистоплатин включено до комбінації. Але препарат призначають лише тим пацієнтам, яким не передбачається хірургічне лікування, і рентгенотерапія не передбачається.

Інші випадки, коли застосування паклітакселу може бути виправданим, включають плоскоклітинний рак шиї та голови, перехідноклітинний рак сечового міхура, злоякісні пухлини стравоходу та лейкемію.

Таким чином, виходячи з усього вищесказаного, стає очевидним, що показання до застосування Паклітакселу охоплюють значну кількість випадків онкологічних захворювань. У кожному з них препарат проявляє той чи інший, але, як правило, досить високий, ступінь своєї ефективності в рамках комплексного лікування раку.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Форма випуску

Паклітаксел випускається у формі концентрату, який використовується для приготування розчину для подальшого введення шляхом внутрішньовенної інфузії.

1 мілілітр препарату містить паклітакселу 6 міліграмів. Окрім цього основного активного компонента, склад містить різні допоміжні речовини: азот, безводний етанол, очищений макроголгліцерол рицинолеат.

Концентрат міститься у флаконі з прозорого гідролітичного скла I класу. Місткість флакона може варіюватися і становить 5 або 16,7 мілілітрів відповідно. Пробка на флаконі виготовлена з бромбутилу, зверху якої натягнута алюмінієва оболонка, що утворює ковпачок, що має поліпропіленову кришку.

Флакон поміщений у картонну коробку, куди виробник також вкладає складений аркуш, що містить інструкцію із застосування препарату Паклітаксел. Що стосується кількості флаконів у такій упаковці, то слід зазначити, що вона також відрізняється певним різноманіттям. Так, якщо відкрити коробку, то ви знайдете лише один 30-міліграмовий флакон, який містить 5 мл препарату, або ж, у більшій упаковці, може бути 10 флаконів аналогічної місткості. Також пропонується варіант 1 флакон на 100 мг – відповідно 16,7 мілілітрів. Схема лікування, в якій використовується Паклітаксел, призначене дозування, частота застосування можуть бути різними та суворо індивідуальними для кожного конкретного пацієнта, завдяки чому та чи інша форма випуску препарату може бути найбільш зручною.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка. Паклітаксел проявляється в протипухлинній фармакологічній дії препарату. Його застосування спричиняє ефект пригнічення процесів мітозу, а також має цитотоксичну дію. Вступаючи у специфічні зв'язки з мікротрубочками бета-тубуліну, він викликає порушення деполімеризації цього білка, що має ключове значення.

Ефект паклітакселу полягає в пригніченні нормальної динамічної реорганізації мережі мікротрубочок. Це критично важливо, коли відбувається інтерфаза, і без цього клітини не можуть функціонувати під час мітозу.

Характерною особливістю фармакології препарату є також те, що він призводить до утворення кількох центріолей у фазі мітозу. Паклітаксел сприяє утворенню аномальних пучків мікротрубочками протягом усього періоду клітинного циклу, а під час мітозу вони утворюють скупчення, що своїм виглядом нагадують зірки – айстри.

Фармакодинаміка. Паклітаксел також характеризується пригніченням кровотворних процесів у кістковому мозку. Крім того, як видно з результатів експериментальних досліджень, препарат має ембріотоксичні властивості та може призвести до зниження репродуктивної функції.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Фармакокінетика

Суть процесів, що характеризують фармакокінетику паклітакселу, полягає в наступному.

В результаті внутрішньовенного введення препарату його концентрація в плазмі крові починає знижуватися, що відповідає двофазній кінетиці.

Для визначення специфічних фармакокінетичних властивостей паклітакселу були проведені дослідження процесів, що відбуваються через 3 та 24 години після його введення. Використовувані дози становили 135 та 175 міліграмів на квадратний метр відповідно. На основі отриманих результатів можна було стверджувати, що зі збільшенням дози, в якій проводилася інфузія, після понад 3 годин фармакокінетика препарату ставала нелінійною. Збільшення дози на 30 відсотків, тобто зі 135 до 175 мг/м², призвело до збільшення Cmax на 75 відсотків та AUC на 81.

Проведення кількох повторних курсів лікування, як також було виявлено, не викликає тенденції до виникнення кумулятивного ефекту у зв'язку з прийомом препарату.

Крім того, було виявлено, що паклітаксел зв'язується з білками на 89-98 відсотків.

Фармакокінетика паклітакселу на сьогоднішній день недостатньо вивчена. Наявні дані свідчать лише про його біотрансформацію в печінці, що призводить до утворення гідроксильованих метаболітів. Препарат виводиться з організму з жовчю.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування та дозування Паклітакселу регламентуються низкою практичних рекомендацій, яких необхідно дотримуватися при роботі з цим препаратом.

Слід зазначити, що етапу лікування, коли починається його безпосереднє введення, має передувати певний підготовчий період, протягом якого кожен без винятку пацієнт, якому призначено Паклітаксел, повинен пройти премедикацію. Її суть полягає в тому, що для запобігання тяжкій реакції гіперчутливості використовуються антигістамінні та глюкокортикостероїдні препарати, антагоністи гістамінових Н2-рецепторів. Прикладом цього є те, що дексаметазон вводиться в дозі 20 міліграмів за 12 до 6 годин до інфузії. Альтернативою дексаметазону може бути дифенгідрамін (50 мг) або інший препарат зі схожою дією. А також від 30 хвилин до однієї години - внутрішньовенне введення ранітидину 50 мг або циметидину в кількості 300 міліграмів.

Інфузійний розчин готують перед фактичним початком введення паклітакселу.

Для цього концентрат поєднують з 0,9% розчином натрію хлориду. У поєднанні з препаратом також допускається 5% розчин декстрози, декстроза в розчині з натрію хлоридом для ін'єкцій, а також розчин Рінгера з 5% розчином декстрози, кінцева концентрація якого має становити 0,3-1,2 мг/мл.

Паклітаксел вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, при якій препарат в разовій дозі 135-175 мг/м2 повинен надходити в організм протягом 3-24 годин. Кожен курс відділяється від попереднього перервою тривалістю не менше 21 дня. Препарат застосовують, доки кількість нейтрофілів та показників крові не становитимуть щонайменше 1500/мкл, а тромбоцитів відповідно 100 000/мкл.

Лікування саркоми Капоші при СНІДі цим препаратом відбувається шляхом його введення в дозі 100 мг/м2 протягом 3 годин з 14-денними перервами.

Спосіб застосування та дозування цього протипухлинного засобу можуть змінюватися залежно від історії хвороби, характеру захворювання, стадії та тяжкості кожного окремого пацієнта, а також факторів індивідуальної переносимості компонентів паклітакселу.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Використання Паклітаксел під час вагітності

Застосування паклітакселу під час вагітності повинно викликати занепокоєння хоча б через те, що, незважаючи на доведену ефективність препарату як засобу, що допомагає лікувати багато форм раку, наразі всі його механізми в організмі людини не до кінця вивчені. А для жінки, яка перебуває в положенні, коли її організм особливо вразливий, будь-яка загроза від зовнішніх впливів набуває значення, зведеного до n-го степеня. Це ж твердження справедливе і для майбутньої маленької людини, за яку вона відповідає.

Цьому препарату, виходячи з існуючих критеріїв оцінки можливого впливу на дитину під час її внутрішньоутробного розвитку (FDA), присвоєно категорію D. Це означає, що, незважаючи на підтверджену наявність ризику для плода, за певного поєднання факторів та обставин Паклітаксел може бути виправданим. Препарат призначають лише тоді, коли йдеться про життя та смерть жінки, яка очікує дитину, або якщо існує висока ймовірність того, що очікувані для неї позитивні зміни, в найменшій мірі, можуть мати негативні наслідки для плода.

Оскільки препарат має експериментально підтверджені фетотоксичні та ембріотоксичні властивості, застосування Паклітакселу під час вагітності призначається лише у виняткових випадках. Жінка під час лікування ним повинна використовувати надійні методи контрацепції, а під час лактації грудне вигодовування дитини слід припинити на весь курс лікування.

Протипоказання

Протипоказання до застосування Паклітакселу можуть бути викликані, перш за все, індивідуальною гіперчутливістю як до цього препарату, так і до тих ліків, у лікарській формі яких присутній рицинолеат макроголгліцерину.

Паклітаксел входить до переліку препаратів, які слід виключити з режиму лікування саркоми Капоші, що може виникати при СНІДі, якщо кількість нейтрофілів, зареєстрованих під час лікування, не перевищує 1000/мкл.

Ще один момент, який слід зазначити щодо початкової кількості нейтрофілів, полягає в тому, що якщо вони не досягають 1500/мкл у солідних пухлинах, цей факт відносить препарат до категорії неприйнятних для використання в лікуванні.

Паклітаксел можна застосовувати з усіма можливими запобіжними заходами, якщо тромбоцитопенія менше 100 000/мкл. Якщо її кількісний показник нижче нижньої межі 1500/мкл, препарат однозначно протипоказаний.

Заборонено застосовувати при печінковій недостатності, тяжкій ішемії серця, аритмії та інфаркті міокарда в анамнезі менше шести місяців тому.

Також рекомендується утримуватися від застосування Паклітакселу під час вагітності, лактації та годування груддю.

Також є деякі випадки, які не є прямими протипоказаннями, але потребують підвищеної уваги під час застосування Паклітакселу. Це хронічна серцева недостатність, стенокардія, порушення серцевого ритму. Сюди також входить ряд інфекційних захворювань.

Як і будь-який інший лікарський засіб, Паклітаксел має свої сильні та слабкі сторони, проявляючи агресивний радикальний ефект, що відрізняє багато препаратів, що використовуються в протипухлинній терапії. Але водночас ціною за ефективність, що досягається таким чином, часто є всілякі побічні ефекти. Тому існують протипоказання до застосування Паклітакселу та спеціальні вказівки, спрямовані на запобігання та зменшення ймовірності виникнення всіляких супутніх негативних явищ.

[ 21 ], [ 22 ]

Побічна дія Паклітаксел

Частота та тяжкість побічних ефектів паклітакселу значною мірою визначаються тим, що вони залежать від дози.

Протягом перших годин після введення препарату може розвинутися алергічна реакція, така як бронхоспазм, зниження артеріального тиску, почервоніння обличчя, біль у грудях та шкірний висип.

Ті органи в організмі людини, що беруть участь у процесах, пов'язаних з виконанням кровотворної функції, можуть проявляти свою специфічну реакцію на застосування препарату у вигляді розвитку анемії, тромбоцитопенії та нейтропенії. Основним фактором, через який необхідно обмежити збільшення дозування, є те, що застосування підвищених доз пригнічує функцію кісткового мозку, що своїм токсичним впливом особливо впливає на гранулоцитарний паросток. Рівень нейтрофілів досягає найнижчої точки в період часу з 8-го по 11-й день, з подальшою нормалізацією після тритижневого періоду.

Характерні симптоми під час курсу лікування паклітакселом притаманні серцево-судинній системі. Побічні ефекти проявляються у вигляді несприятливої динаміки змін артеріального тиску, переважно з тенденцією до його зниження. Підвищення артеріального тиску відзначається в рідкісних випадках. Результатом прийому препарату може бути виникнення почастішання серцевих скорочень, брадикардії, явищ атріовентрикулярної блокади, розвитку судинного тромбозу та тромбофлебіту. Відзначаються зміни показників серцевого ритму на електрокардіограмі.

Через активну дію препарату в організмі, центральна нервова система піддається його атаці. Це переважно проявляється у вигляді парестезії. Рідко трапляються випадки судом типу grand mal, відзначається розвиток атаксії, енцефалопатії, порушення зору та вегетативної нейропатії. Остання, у свою чергу, часто виступає причиною паралітичної кишкової непрохідності та ортостатичної гіпотензії.

Паклітаксел може негативно впливати на функцію печінки, призводячи до підвищення рівня печінкових трансаміназ (головним чином АСТ), лужної фосфатази та білірубіну в сироватці крові. Можуть виникнути печінкова енцефалопатія та гепатонекроз.

Дихальна система реагує на дію препарату легеневим фіброзом, інтерстиціальною пневмонією та виникненням легеневої емболії. При одночасному застосуванні паклітакселу з променевою терапією існує підвищений ризик розвитку променевого пневмоніту.

Виниклі порушення функції травної системи відображаються в появі нудоти, блювоти, діареї, запору та розвитку анорексії.

Опорно-рухова система також може постраждати від побічних ефектів, що проявляється в міалгії та артралгії.

Побічні ефекти Паклітакселу можуть впливати на різні органи та системи організму та мати досить серйозні наслідки. Тому дуже важливо, щоб препарат застосовувався під лікарським наглядом та з ретельним дотриманням ретельно підібраного дозування, що призведе до максимально можливого позитивного результату та водночас матиме найменший негативний вплив на стан пацієнта.

Передозування

Для визначення оптимального режиму лікування та необхідних доз Паклітакселу для кожного конкретного пацієнта використовується інформація, що міститься у спеціальній медичній довідковій літературі. Завданням медичного спеціаліста в цьому плані є підбір мінімально можливого дозування, яке сприяє досягненню позитивного прогресу в одужанні та одночасно запобігає виникненню негативних наслідків, які можуть виникнути при перевищенні необхідної оптимальної кількості препарату.

У разі введення необґрунтовано високих доз передозування характеризується певним переліком симптоматичних проявів.

Коли препарат потрапляє в організм людини в надмірній кількості, він викликає значне зниження активності процесів, пов'язаних з кровотворною функцією кісткового мозку.

Центральна нервова система також уражається, і її реакцією є розвиток периферичної нейропатії.

Спостерігається виникнення мукозиту, при якому розвиваються запальні процеси в слизових оболонках різних внутрішніх органів, а також відбувається їх виразкування.

Щоб уникнути таких негативних наслідків передозування, стан пацієнта повинен постійно контролювати лікар протягом усього періоду лікування, під час якого застосовується Паклітаксел. Особливу увагу слід звертати на кількість нейтрофілів у крові. Якщо їх значення нижчі за 500/мм3 протягом більше одного тижня або якщо периферична нейтропенія є тяжкою, наступні курси слід проводити зі зниженням доз на 20%.

Передозування паклітакселу не потребує жодного специфічного лікування, усі лікувальні заходи мають симптоматичний характер. Наразі антидоту до препарату немає.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Взаємодія з іншими препаратами

На основі досліджень взаємодії паклітакселу з іншими препаратами можна стверджувати, що при послідовному застосуванні паклітакселу та цисплатину мієлотоксичний ефект більш виражений, коли вони вводяться послідовно – спочатку цисплатин, а потім паклітаксел. Загальний кліренс останнього в цьому відношенні відрізнявся приблизно 20% зниженням середніх значень.

Коли циметидин вводили перед інфузією препарату, середній загальний кліренс паклітакселу залишався незмінним.

Дані досліджень in vivo та in vitro можуть свідчити про пригнічення метаболічних процесів паклітакселу в комбінації з препаратами, що інгібують мікросомальне окислення, а саме: верапамілом, діазепамом, кетоконазолом, хінідином, циклоспорином, циметидином тощо.

У випадках, коли застосування препарату супроводжується одночасним включенням до схеми лікування дексаметазону, ранітидину та дифенгідраміну, це жодним чином не впливає на його зв'язування з білками плазми крові.

Взаємодія паклітакселу з іншими препаратами, залежно від утворених комбінацій, може як посилювати, так і зменшувати тяжкість певних аспектів його застосування. В одних випадках це може сприяти досягненню кращого терапевтичного ефекту препарату, а в інших – призводити до зниження ефективності його застосування. Всі ці фактори необхідно враховувати при складанні раціонального плану лікування.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Умови зберігання

Препарат є сильнодіючим препаратом, і тому, згідно з критеріями щодо особливих умов, у яких повинні зберігатися лікарські засоби, він належить до групи Б. Це означає, що умови зберігання Паклітакселу передусім вимагають особливих запобіжних заходів і що його необхідно зберігати окремо від усіх інших фармацевтичних препаратів.

Неможливо ігнорувати таку специфічну особливість, як те, що деякі компоненти, що входять до складу Паклітакселу, можуть спричиняти екстракцію ди-2-гексилфталату (ДЕГФ) з пластифікованих контейнерів, виготовлених з полівінілхлориду. І чим довше препарат зберігається в такому контейнері, тим більше зростає його концентрація в розчині, і відповідно, ДЕГФ вимивається з дедалі більшим ступенем. Виходячи з цього, як для зберігання, так і для використання для введення препарату необхідно використовувати обладнання, в якому не використовувався полівінілхлорид.

Умови зберігання паклітакселу в іншому принципі мало чим відрізняються від основних правил і принципів, яких необхідно дотримуватися при роботі з багатьма лікарськими засобами. Це стосується, перш за все, необхідності забезпечення відповідної температури (в даному випадку 25 градусів Цельсія) та виключення впливу світла. Також традиційно рекомендується зберігати ліки там, де вони не можуть потрапити в руки дітей.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Термін придатності

Термін придатності препарату становить 2 роки з дати виробництва, зазначеної на упаковці. Паклітаксел не слід використовувати після закінчення терміну придатності.