Печінкова недостатність при хіміотерапії раку

Загальноприйнятого визначення печінкової недостатності (ПН) немає. Багато клініцистів розуміють ПН як синдром, що розвивається при гострих або хронічних захворюваннях печінки, основним патогенетичним механізмом якого є гепатоцелюлярна недостатність та портальна гіпертензія.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епідеміологія

Медикаментозний гепатит різного ступеня тяжкості розвивається у 2-10% госпіталізованих онкологічних пацієнтів.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини

У пацієнтів літнього віку посилюється гепатотоксична дія препаратів, що сприяє розвитку печінкової недостатності, це пов'язано зі зниженням активності ферментів, що беруть участь у біотрансформації ліків, зменшенням об'єму печінки та зменшенням печінкового кровотоку.

[ 11 ]

Як розвивається печінкова недостатність під час хіміотерапії раку?

Метаболізм ліків у печінці можна розділити, хоча й дещо умовно, на фази:

• Фаза 1 – метаболізм за участю мікросомальної фракції гепатоцитів, монооксигеназ, цитохром С редуктази та цитохрому Р450. Універсальним кофактором у цих системах є відновлений НАДФ.
• Фаза 2 – біотрансформація, якої зазнають ліки або їх метаболіти, суть фази полягає в кон'югації метаболітів з ендогенними молекулами. Ферментні системи, що забезпечують кон'югацію, не є специфічними для печінки, вони містяться в досить високих концентраціях.
• 3-тя фаза – активний транспорт та виведення біотрансформованих продуктів з жовчю та сечею.

Існує кілька основних механізмів ураження печінки, викликаного лікарськими засобами:

• Порушення метаболічних процесів у гепатоцитах (особливо ацинусній зоні).
• Токсичне руйнування субклітинних структур.
• Індукція імунних реакцій.
• Канцерогенез.
• Порушення кровопостачання гепатоцитів.
• Загострення вже існуючого ураження гепатоцитів.

Список гепатотоксичних препаратів

Симптоми печінкової недостатності під час хіміотерапії раку

Клінічні та морфологічні прояви ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами, класифікуються на некроз гепатоцитів III та I зон ацинусів, мітохондріальні цитопатії, стеатогепатит, фіброз печінки, ураження судин, гострий та хронічний гепатит, реакції гіперчутливості, гострий та хронічний холестаз, холангіт, застій жовчі.

Некроз гепатоцитів III ацинусної зони виникає при вживанні парацетамолу, саліцилатів та кокаїну. Пошкодження гепатоцитів при цьому типі лікарського ураження печінки спричинене активними метаболітами препаратів, що мають високу полярність. Ці проміжні продукти мають виражений алкілувальний або ацетилюючий ефект, який супроводжується зниженням внутрішньоклітинної детоксикації та характеризується значним зниженням вмісту глутатіону (ендогенного пептиду), одного з найважливіших внутрішньоклітинних детоксикуючих агентів. Клінічний перебіг включає ураження інших органів і систем, зокрема нирок, що виражається порушенням їх функцій, аж до розвитку гострої ниркової недостатності.

Некроз гепатоцитів першої зони ацинуса викликають препарати заліза та фосфорорганічні сполуки при пероральному прийомі у великих дозах. У клінічній картині немає виражених ознак ураження нирок у процесі, але часто спостерігається ураження шлунково-кишкового тракту (гастрит та ентерит).

Мітохондріальні цитопатії пов'язані із застосуванням тетрациклінових антибіотиків (доксициклін) та нуклеозидних аналогів для лікування вірусних інфекцій (диданозин, зидовудин). Механізм токсичної дії зумовлений блокадою ферментів дихального ланцюга в мітохондріях. Морфологічні особливості ураження паренхіми печінки характеризуються некрозом гепатоцитів, переважно в III зоні. З клінічної точки зору спостерігаються гіперамоніємія, лактатний ацидоз, гіпоглікемія, диспептичний синдром та полінейропатії.

Стеатогепатит викликається застосуванням синтетичних естрогенів, антагоністів іонів кальцію та протималярійних препаратів. Клінічно ураження проявляється дуже широко: від безсимптомного підвищення активності трансаміназ до розвитку фульмінантної печінкової недостатності (2-6% випадків медикаментозного ураження цього типу), також можливий розвиток холестатичного синдрому.

Фіброз печінки пов'язаний із застосуванням цитостатиків, ретиноїдів та сполук миш'яку. Фіброз різного ступеня тяжкості як морфологічний процес розвивається при пошкодженні паренхіми печінки практично будь-якого типу. Однак, при деяких варіантах медикаментозного ураження печінки ця морфологічна ознака є основною, при цьому фіброзна тканина формується переважно в перисинусоїдальних просторах, що спричиняє порушення кровотоку в синусоїдах та, значно меншою мірою, порушення функції гепатоцитів. Клінічний прояв – нециротична портальна гіпертензія.

Судинні ураження представлені пеліозом, вено-оклюзивною хворобою та розширенням синусоїдів. При обстеженні пацієнта виявляється збільшення печінки, асцит, виражений цитоліз та незначна жовтяниця на початковій стадії.

• Розширення синусоїдів переважно локалізується в I зоні ацинуса; процес спостерігається при застосуванні контрацептивів, анаболічних стероїдів та азатіоприну.
• Пеліоз – це морфологічний варіант ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами, при якому утворюються великі порожнини, заповнені кров’ю. Це ураження печінки спричинене вживанням контрацептивів, андрогенів, анаболічних стероїдів, антиестрогенних препаратів (тамоксифен) та антигонадотропних препаратів.
• Вено-оклюзивна хвороба найчастіше пов'язана із застосуванням цитостатиків (циклофосфаміду, похідних сечовини) та характеризується ураженням дрібних печінкових вен третьої зони ацинуса, які особливо чутливі до токсичних агентів.

Описано випадки гострого гепатиту при застосуванні протитуберкульозних засобів (ізоніазид), аміноглікозидів, протигрибкових препаратів (кетоконазол, флуконазол), андрогенів (флутамид), передбачити розвиток гострого гепатиту неможливо. Ураження печінки виявляється приблизно через 5-8 днів після початку прийому препарату. Переджовтяничний період характеризується неспецифічними симптомами анорексії, диспепсії, адинамії. У жовтяничний період спостерігаються ахола, потемніння сечі, гепатомегалія, що корелюють зі збільшенням активності трансаміназ. При припиненні прийому препарату, який ймовірно спричинив захворювання, швидко настає регрес клінічних симптомів, але може розвинутися фульмінантна печінкова недостатність. Клінічно та морфологічно відрізнити ураження печінки цього типу від гострого вірусного гепатиту неможливо; тяжкість запальної інфільтрації варіюється, часто розвивається некроз.

Хронічний гепатит за своїми симптомами нагадує аутоімунний гепатит: відсутні маркери вірусної інфекції, а в деяких випадках можуть виявлятися аутоантитіла. Хронічний лікарський гепатит часто виявляється випадково, без раніше діагностованого епізоду гострого гепатиту. Морфологічна картина характеризується переважно ацинарною та перипортальною локалізацією уражень, наявністю великої кількості плазматичних клітин в інфільтраті, а іноді й вираженим фіброзом. З препаратів, які можуть спричинити ураження печінки такого типу, можна відзначити ізоніазид, нітрофурани та антибіотики.

Реакції гіперчутливості викликаються сульфаніламідами, НПЗЗ, антитиреоїдними та протисудомними засобами. Морфологічна картина – «строкатий» некроз, залучення до процесу жовчних проток, значна еозинофільна інфільтрація паренхіми печінки, утворення гранульом. Клінічна картина ураження печінки різноманітна від проявів звичайного гострого гепатиту з помірною активністю до високоактивних форм з тяжкою жовтяницею, артритом, шкірним васкулітом, еозинофілією та гемолізом.

Канальний холестаз розвивається при прийомі гормональних препаратів (андрогенів, естрогенів), що містять циклопентанпергідрофенантренове кільце. Крім того, цю патологію печінки викликають анаболічні стероїди, циклоспорин А. Патофізіологія процесу базується на зменшенні потоку жовчі, яке не залежить від жовчних кислот, зниженні плинності синусоїдних мембран та скоротливості периканальних мікрофіламентів, порушенні щільності міжклітинних контактів. Морфологічною ознакою є збережена архітектоніка печінки, холестатичний компонент уражає переважно III зону ацинуса з розвитком слабо вираженої клітинної реакції. Основні клінічні прояви включають свербіж шкіри з незначним рівнем білірубіну, транзиторне підвищення активності трансаміназ, тоді як підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ) реєструється не завжди, вона частіше залишається в межах нормальних значень.

При паренхіматозно-трубчастому холестазі спостерігається більш значне пошкодження гепатоцитів. Основними препаратами, що викликають цей тип ураження печінки, є сульфаніламіди, пеніциліни, макроліди (еритроміцин). Морфологічна картина представлена холестатичним компонентом, переважно в зонах III та I ацинуса, з вираженою клітинною реакцією, локалізованою переважно портально, при цьому еозинофіли виявляються у великій кількості в інфільтраті, а також можливе утворення гранульом. Клінічно відмінною рисою є тривалий холестатичний синдром (кілька місяців або років, незважаючи на відмену препарату).

Внутрішньопротоковий холестаз. Протоки та канальці заповнені згустками, що містять білірубін та концентровану жовч, без запальної реакції в навколишніх тканинах. Це медикаментозне ураження печінки зустрічається дуже рідко (подібна реакція була описана при застосуванні лише беноксипрофену, лікування яким наразі заборонено).

Біліарний сладж характеризує порушення пасажу жовчі по позапечінкових протоках. Це явище зумовлене порушенням транспорту жовчних кислот у печінці та виділенням ліпідів з жовчю. Зміни фізико-хімічних властивостей жовчі поєднуються зі збільшенням вмісту кальцієвих солей лікарських засобів. Основними препаратами, застосування яких пов'язане з розвитком сладж-синдрому, є цефалоспоринові антибіотики (цефтріаксон, цефтазидим). Клінічно сладж часто протікає безсимптомно, але у деяких пацієнтів розвивається напад жовчної коліки.

Склерозуючий холангіт розвивається при безпосередньому введенні протипухлинних засобів (5-фторурацил, цисплатин) у печінкову артерію, рентгенотерапії з опроміненням нижньої частини живота. Клінічна картина характеризується стійким та персистуючим холестазом. Основною ознакою, за якою це ускладнення можна відрізнити від первинного склерозуючого холангіту, є цілісність панкреатичних проток.

Діагностика

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лабораторні дослідження

Для оцінки пошкодження гепатоцитів використовуються клінічні та біохімічні дослідження цілісності клітин, екскреторної здатності та холестазу, функції печінки, мезенхімальної активності та імунної відповіді.

Дослідження цілісності клітин

Клінічні симптоми виражаються інтоксикацією та жовтяницею різного ступеня тяжкості. Ферментні тести є високочутливими показниками цитолізу гепатоцитів, що визначає їхню роль у первинній діагностиці гострого гепатиту різної етіології. Розраховується співвідношення АСТ/АЛТ, в нормі близьке до 1. Його зниження до менш ніж 0,7 додатково підтверджує печінковий, а підвищення до понад 1,3 – непечінковий генез гіперферментемії. Особливо значне зниження співвідношення вважається показником тяжкого ураження печінки. Для оцінки характеру гіперферментемії, її гепатогенної залежності використовуються дослідження активності так званих печінково-специфічних ферментів – сорбітолдегідрогенази (СДГ), фруктозо-1-фосфатальдолази, урокінази та деяких інших. Більш тяжке ураження клітини печінки виникає внаслідок руйнування мітохондрій та супроводжується підвищенням рівня глутаматдегідрогенази (ГЛД).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Дослідження екскреторної здатності та холестазу

Показники метаболізму білірубіну суттєво доповнюють клінічну оцінку жовтяниці та визначають ступінь ураження паренхіми печінки. Результати окремого кількісного визначення вільної та зв'язаної фракцій білірубіну в крові є більш інформативними. Білірубіновий індекс характеризує співвідношення зв'язаної фракції до її загального вмісту при вірусному гепатиті та досягає 50-60%, тоді як за фізіологічних умов зв'язана фракція відсутня або її вміст не перевищує 20-25%. З'ясування характеру жовтяниці (переважання цитолізу або холестазу) має важливе значення для обґрунтування плану лікування пацієнта та вибору найбільш раціональних терапевтичних засобів. Холестаз – це функціональне поняття, що характеризує порушення відтоку жовчі. Відповідно, у печінці та крові накопичуються не лише жовчні пігменти (білірубіноглюкуроніди), як при жовтяниці цитолітичної природи, але й інші компоненти жовчі (жовчні кислоти, холестерин, екскреторні ферменти, тобто лужна фосфатаза, лейцин амінопептидаза (ЛАП), γ-глутамілтранспептидаза (СГТ), а при тривалому холестазі – мідь). Поява жовтяниці сама по собі не свідчить про розвиток холестазу. Ознаки порушення відтоку жовчі значно рідше зустрічаються при безжовтяничних формах печінкової недостатності. Критерієм холестазу в цьому випадку є дані ультразвукового дослідження печінки, виявлення розширених жовчних проток.

Проби функції печінки

У разі значного пошкодження паренхіми печінки, або фульмінантної НП, синтез майже всіх білків плазми знижується. Зниження рівня альбуміну, холінестерази (ХЕ) та факторів згортання крові в плазмі супроводжує хронічні захворювання печінки.

Вивчення мезенхімальної активності

Дослідження проводиться шляхом визначення рівнів γ-глобулінів, імуноглобулінів та пептиду проколагену-III. Хронічні захворювання печінки супроводжуються підвищенням рівня γ-глобулінів, IgA, IgG та IgM. Крім того, імуноглобулінемія свідчить про виражені аутоімунні процеси.

Оцінка імунної відповіді

Цей метод використовується для диференціальної діагностики та оцінки перебігу захворювань печінки.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Інструментальні дослідження

Для підтвердження результатів різних клінічних та біохімічних досліджень використовуються інструментальні дослідження, такі як КТ, сцинтиграфія печінки, ультразвукове дослідження та лапароскопія.

Лікування печінкової недостатності під час хіміотерапії раку

Програма лікування повинна бути комплексною та включати два основні напрямки (етіотропну та патогенетичну терапію). Етіотропна терапія спрямована на корекцію протипухлинної терапії, вона проводиться згідно з рекомендаціями ВООЗ, яка вирізняє п'ять ступенів інтенсивності побічних ефектів протипухлинних препаратів та проявів гепатотоксичності від 0 – відсутність проявів до 4 – печінкова кома. З урахуванням цього розроблено коригування доз цитостатичних препаратів залежно від функції печінки. Якщо лабораторні показники продовжують відхилятися від нормального рівня, рекомендується припинити протипухлинну терапію.

Зменшення дози антрациклінів на 50%, інших цитостатиків на 25% зі збільшенням рівня загального білірубіну в 1,26-2,5 раза, трансаміназ у 2-5 разів.

Зменшення дози антрациклінів на 75%, інших цитостатиків на 50% зі збільшенням рівня загального білірубіну в 2,6-5 разів, трансаміназ у 5,1-10 разів.

У програмі патогенетичної терапії розрізняють базисну та неспецифічну терапію.

Базова терапія – це комплекс заходів, не пов’язаних із застосуванням медикаментів і спрямованих на забезпечення захисного режиму та адекватного лікувального харчування.

Неспецифічна медикаментозна терапія включає нормалізацію амінокислотного та електролітного гомеостазу, досягнення позитивного азотистого балансу, профілактику та лікування ПЕ, а також детоксикаційну та метаболічну терапію.

Лікування медикаментами

Медикаментозна терапія передбачає використання препаратів з цілеспрямованим впливом на ураження печінки, препаратів, що зменшують всмоктування аміаку, що утворюється в товстій кишці, та препаратів, що покращують утворення аміаку в печінці.

Препарати, що зменшують утворення та всмоктування аміаку та інших токсинів, що утворюються в товстій кишці.

Лактулоза 10-30 мл 3 рази на день, лактитол 0,3-0,5 г/кг на добу. Дозу підбирають індивідуально, оптимально, якщо при призначенні досягається м’який стілець 2-3 рази на день.

Антибіотики (рифаксимін, ципрофлоксацин, метронідазол). Ефективність антибіотиків подібна до лактулози. Крім того, антибіотики швидше полегшують симптоми ПЕ та переносяться краще, ніж лактулоза. Істотним недоліком лікування антибіотиками є обмежена тривалість їх застосування (5-7 днів).

Арсенал препаратів із цілеспрямованою дією на ураження печінки невеликий. До них належать адеметіонін, урсодезоксихолева кислота (УДХК), есенціальні фосфоліпіди, флумецинол та метадоксин.

Адеметіонін випускається у флаконах з ліофілізатом для ін'єкцій та таблетках у кишковорозчинній оболонці. Препарат спочатку призначають парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутрішньовенно або внутрішньом'язово протягом 10-14 днів, потім по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 рази на день. Тривалість курсу лікування становить 30 днів. За необхідності можливе продовження або повторення курсу. Пацієнтам групи ризику потрібен постійний прийом адеметіоніну протягом усього курсу хіміотерапії. Протипоказань до застосування адеметіоніну немає.

Показання до застосування:

• поява жовтяниці та гіперферментемії (підвищення трансаміназ у 5 разів і більше) при токсичному або вірусному гепатиті, при холестазі,
• пацієнти, первинно інфіковані вірусами гепатиту В та С,
• профілактика гепатотоксичності у пацієнтів з ураженням печінки в анамнезі після попередніх курсів поліхіміотерапії,
• зменшення вже розвинених проявів гепатопатії,
• планова поліхіміотерапія у високих дозах,
• трансплантація кісткового мозку.

УДХК – третинна жовчна кислота, що утворюється в гепатоцитах та кишечнику, гідрофільна та нетоксична. При призначенні препаратів враховують такі механізми: жовчогінну, імуномодулюючу, холеретичну, антифібротичну дію, а також цитопротекторний ефект, який спрямований на гепатоцити та жовчні протоки. Призначають по 10-15 мг/кг на добу до усунення холестазу. Жовчогінні засоби сприяють підтримці жовчовиділення та запобігають його згущенню. Рекомендується застосовувати препарати лише після повного припинення ахолії, інакше стимуляція жовчовиділення може спровокувати біліарну гіпертензію та сприяти прогресуванню холестазу.

Жовчогінні препарати, що містять жовч (застосовуються після їжі), квіти безсмертника, кукурудзяні рильця, жовчогінні настої, флакумін, танацехол, екстракт плодів шипшини, жиророзчинні вітаміни ретинол + вітамін Е, вітамін Е, ретинол.

Фосфоліпіди, або фосфогліцериди, належать до класу високоспеціалізованих ліпідів, це ефіри гліцерофосфорної кислоти. Їхня основна функція — формування подвійного ліпідного шару в клітинних мембранах. Рекомендований режим прийому фосфоліпідів + полівітамінів — 2 капсули 2-4 рази на день протягом щонайменше 2-3 місяців, фосфоліпідів — 2-4 ампули по 5 мл протягом 4-6 тижнів (1 ампула містить 250 мг есенціальних фосфоліпідів), капсули призначають 3 рази на день, 4-6 тижнів (до їди). При призначенні препаратів цієї групи можливо досягти клінічно значущих ефектів:

• зниження рівня індикаторних печінкових ферментів у плазмі крові,
• зменшення перекисного окислення ліпідів,
• зменшення тяжкості пошкодження мембран,
• прискорення регенерації гепатоцитів,
• покращення метаболічних процесів, що відбуваються в печінці.

Флумецинол класифікується як індуктор фенобарбіталового типу. При його введенні відзначається значне збільшення загального вмісту ключового ферменту монооксигеназної системи цитохрому Р450, а також підвищується активність мікросомального ферменту печінки глутатіон-В-трансферази. Флумецинол показаний пацієнтам, первинно інфікованим вірусами гепатиту В і С, та пацієнтам з анамнезом значних печінкових реакцій на попередню терапію. Рекомендований режим прийому флумецинолу становить 10 мг/кг маси тіла (але не більше 800 мг) 1 раз на тиждень. Для зменшення вже розвинених проявів гепатопатії – 1-2 дози препарату, для запобігання проявам гепатотоксичності необхідне постійне введення препарату протягом усього курсу хіміотерапії.

Метадоксин – це іонна пара піридоксину та піролідонкарбонової кислоти. Препарат спочатку призначають перорально по 5-10 мл (300-600 мг) внутрішньовенно або внутрішньом'язово протягом 10-14 днів, а потім по 500-1000 мг (1-2 таблетки) 2 рази на день. Для внутрішньовенного введення необхідну дозу препарату розводять у 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози та вводять крапельно протягом 1,5 годин. Тривалість курсу лікування становить 30 днів. За необхідності курс можна продовжити або повторити. Застосування метадоксину покращує суб'єктивний стан пацієнтів та зменшує ознаки депресії. Застосування метадоксину показано:

• пацієнти з алкогольною хворобою печінки в анамнезі,
• пацієнти з токсичними реакціями печінки в анамнезі під час попередніх курсів поліхіміотерапії,
• під час планової високодозової поліхіміотерапії,
• під час трансплантації кісткового мозку.

Препарат, що покращує утворення аміаку в печінці – орнітину аспартат, впливає на певні ланки порушеного метаболізму печінки та патогенезу ТЕЛА. Гранулят розчиняють у 200 мл рідини та приймають після їжі, концентрат для інфузії розчиняють у 500 мл інфузійного розчину. Пацієнтам із хронічною печінковою недостатністю в період ремісії рекомендується приймати курсові дози орнітину по 9-18 г на добу.

Схема застосування орнітину

Гранулят	Концентрат для інфузій
Хронічний гепатит різного походження (включаючи вірусний, алкогольно-токсичний), жирова дистрофія	Хронічний гепатит різного походження (включаючи вірусний, алкогольно-токсичний), жирова дистрофія
При тяжких симптомах – 3 рази по 2 пакетики гранул на день	При тяжких неврологічних симптомах (високе дозування) до 4 ампул на день
При помірних симптомах, 2-3 рази по 1 пакетику гранул на день	Цироз печінки з помірними симптомами 1-4 ампули на день
Цироз печінки з тяжкими симптомами ТЕЛА: 3 рази по 1-2 пакетики гранул на день залежно від тяжкості захворювання	Цироз печінки з тяжкими симптомами ТЕЛА з розладами свідомості (прекома) або коматозним станом до 8 ампул на добу