Печінкова недостатність при хіміотерапії раку

Загальноприйнятого визначення печінкової недостатності (ПН) не існує. Багато клініцисти під ПН розуміють синдром, який розвивається при гострих або хронічних захворюваннях печінки, його основний патогенетичний механізм - печінково-клітинна недостатність і портальна гіпертензія.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Епідеміологія

Лікарський гепатит різного ступеня тяжкості розвивається у 2-10% госпіталізованих хворих на рак.

[8], [9], [10]

Причини

У літніх пацієнтів гепатотоксична дія препаратів зростає, що сприяє розвитку печінкової недостатності, це обумовлено зниженням активності ферментів, які беруть участь в біотрансформації ліків, зменшенням обсягу печінки і зниженням печінкового кровотоку.

[11],

Як розвивається печінкова недостатність при хіміотерапії раку?

Метаболізм лікарських препаратів в печінці можна, хоча і дещо умовно, розділити на фази:

• 1-я фаза - метаболізм за участю системи мікросомальної фракції гепатоцитів, монооксигеназ, цитохром-С редуктази і Р450. Універсальним кофактором в цих системах служить відновлений NADP.
• 2-я фаза - біотрансформація, якій піддаються ліки або їх метаболіти, сутність фази полягає в кон'югації метаболітів з ендогенними молекулами. Ферментні системи, що забезпечують кон'югацію, не специфічні для печінки, їх виявляють у досить високій концентрації.
• 3-тя фаза - активний транспорт і екскреція біотрансформуватися продуктів з жовчю і сечею.

Виділяють кілька основних механізмів лікарського ураження печінки:

• Порушення метаболічних процесів в гепатоцитах (особливо зони ацинуса).
• Токсична деструкція субклітинних структур.
• Індукція імунних реакцій.
• Канцерогенез.
• Порушення кровопостачання гепатоцитів.
• Загострення раніше наявного гепатоцелюлярного ураження.

Список гепатотоксичних ліків

Симптоми печінкової недостатності при хіміотерапії раку

Клініко-морфологічні прояви лікарських уражень печінки класифікують на некроз гепатоцитів III і I зон ацинусов, мітохондріальні цітопатіі, стеатогепатит, фіброз печінки, ураження судин, гострий і хронічний гепатити, реакції гіперчутливості, гострий і хронічний холестаз, холангіт, жовчний стаз.

Некроз гепатоцитів III зони ацинуса виникає при застосуванні парацетамолу, саліцилатів, кокаїну. Пошкодження гепатоцитів при цьому типі лікарського ураження печінки зумовлено активними метаболітами ліків, які мають високу полярність. Ці проміжні речовини мають виражену алкилирующее або ацетилюється дію, що супроводжується зниженням внутрішньоклітинної детоксикації і характеризується значним зменшенням вмісту глутатіону (ендогенного пептиду), одного з найважливіших внутрішньоклітинних детоксицирующих агентів. До особливостей клінічного перебігу відносять ураження інших органів і систем, зокрема нирок, що виражено порушенням їх функцій, аж до розвитку гострої ниркової недостатності.

Некроз гепатоцитів I зони ацинуса викликають препарати заліза і фосфорорганічні сполуки при прийомі всередину у великих дозах. У клінічній картині відсутні виражені ознаки залучення в процес нирок, однак ураження шлунково-кишкового тракту (гастрит і ентерит) спостерігають часто.

Мітохондріальні цітопатіі асоційовані з прийомом антибіотиків тетрациклінового ряду (доксициклін) і аналогів нуклеозидів для лікування вірусних інфекцій (діданозин, зидовудин). Механізм токсичної дії обумовлений блокадою ферментів дихального ланцюга в мітохондріях. Морфологічні особливості ураження печінкової паренхіми характеризуються некрозом гепатоцитів, в основному в III зоні. З клінічної точки зору спостерігають розвиток гіперамоніємії, лактат-ацидозу, гіпоглікемії, диспептического синдрому і полинейропатий.

Стеатогепатит обумовлений застосуванням синтетичних естрогенів, антагоністів іонів кальцію і протималярійних препаратів. Клінічно ураження представлено дуже широко відбезсимптомного підвищення активності трансаміназ до розвитку фульмінантний печінкової недостатності (2-6% випадків лікарського ураження даного типу), також можливий розвиток холестатичного синдрому.

Фіброз печінки асоційований із застосуванням цитостатиків, ретиноидов, сполук миш'яку. Фіброз тій чи іншій мірі вираженості як морфологічний процес розвивається при пошкодженнях печінкової паренхіми практично будь-якого типу. Однак в деяких варіантах лікарського пошкодження печінки даний морфологічна ознака виступає основним, при цьому фіброзна тканину утворюється переважно в перисинусоїдальному просторі, викликаючи порушення кровотоку в синусоїда і в значно меншому ступені порушення функції гепатоцитів Клінічний прояв - нецірротіческая портальна гіпертензія.

Ураження судин представлено пеліозом, Веноокклюзіонная хворобою і розширенням синусоидов. При обстеженні хворого виявляють збільшення печінки, асцит, виражений цитоліз і незначну жовтяницю в початковій стадії.

• Розширення синусоидов в основному локалізовано в I зоні ацинуса, процес спостерігають при застосуванні контрацептивів, анаболічних стероїдів і азатіоприну.
• Пеліоз - морфологічний варіант лікарського ураження печінки, при якому утворюються великі порожнини, заповнені кров'ю Таке пошкодження печінки зумовлено застосуванням контрацептивів, андрогенів, анаболічних стероїдів, антіестрогенових препаратів (тамоксифен), антигонадотропні препаратів.
• Веноокклюзіонная хвороба найбільш часто асоціюється з прийомом цитостатиків (циклофосфаміду, похідних сечовини) і характеризується пошкодженням дрібних печінкових вен III зони ацинуса, які особливо чутливі до токсичних агентам.

Гострий гепатит описаний при використанні протитуберкульозних агентів (ізоніазид), аміноглікозидів, протигрибкових препаратів (кетоконазол, флуконазол), андрогенів (флутамид), прогнозувати розвиток гострого гепатиту неможливо. Ураження печінки виявляють приблизно через 5-8 діб після початку прийому ЛЗ. Переджовтяничний період характеризується неспецифічними симптомами на анорексію, диспепсією, адинамією. У жовтяничний період спостерігають ахолія, потемніння сечі, гепатомегалию, коррелирующую з підвищенням активності трансаміназ. При відміні препарату, імовірно викликав захворювання, регрес клінічної симптоматики йде швидко, проте можливий розвиток фульмінантний печінкової недостатності. Клінічно і морфологічно відрізнити ураження печінки даного типу від гострого вірусного гепатиту неможливо вираженість запальної інфільтрації різна, нерідко розвиваються некрози.

Хронічний гепатит за своїми ознаками нагадує аутоімунний гепатит відсутні маркери вірусної інфекції, в деяких випадках можливе виявлення аутоантитіл. Хронічний лікарський гепатит часто виявляють випадково, без діагностованого раніше епізоду гострого гепатиту. Морфологічна картина характеризується в основному ацинарной і перипортальной локалізацією поразок, вмістом великої кількості плазматичних клітин в інфільтраті, іноді вираженим фіброзом. З лікарських препаратів, здатних викликати ураження печінки даного типу, можна відзначити ізоніазид, нітрофурани, антибіотики.

Реакції гіперчутливості викликають сульфаніламіди, нестероїдні протизапальні засоби, антитиреоїдні і протисудомні засоби. Морфологічна картина «строкаті» некрози, залучення в процес жовчних канальців, значна еозинофільна інфільтрація печінкової паренхіми, формування гранульом. Клінічна картина ураження печінки різноманітна від проявів звичайного гострого гепатиту з помірною активністю до високоактивних форм з вираженою жовтяницею, артритами, шкірним васкулітом, еозинофілією і гемолізом.

Канальцевий холестаз розвивається при прийомі гормональних препаратів (андрогенів, естрогенів), що містять ціклопентанпергідрофенантреновое кільце. Крім того, дану патологію печінки викликають анаболічні стероїди, циклоспорин А. Патофизиология процесу заснована на зменшенні струму жовчі, який не залежить від жовчних кислот, зниження плинності мембран синусоидов і скорочувальної здатності околоканальцевой микрофиламентов, порушення щільності міжклітинних контактів. Морфологічний ознака - збережена архітектоніка печінки, холестатичний компонент зачіпає в основному III зону ацинуса з розвитком слабко клітинної реакції. До основних клінічних проявів відносять свербіж шкіри при незначному рівні білірубіну, транзиторне збільшення активності трансаміназ, в той час як підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ) реєструють не завжди, часто вона залишається в межах нормальних значень.

При паренхиматозно-канальцевом холестазе відзначають більш значне пошкодження гепатоцитів. Основні препарати, що викликають даний тип ураження печінки, - сульфаніламіди, пеніциліни, макроліди (еритроміцин). Морфологічна картина представлена холестатичним компонентом, в більшій мірі в III і I зонах ацинуса, з вираженою клітинною реакцією, що локалізується переважно портально, при цьому в інфільтраті виявляють еозинофіли в великій кількості, можливо також утворення гранульом. Клінічно відмінна риса - тривалий холестаз (кілька місяців або років, незважаючи на скасування препарату).

Внутрішньопротоковий холестаз. Протоки і канальці заповнені згустками, що містять білірубін і концентровану жовч, без запальної реакції в оточуючих тканинах. Даний лікарський ураження печінки зустрічають дуже рідко (описувалася подібна реакція при прийомі тільки беноксіпрофена, лікування яким в даний час заборонено).

Жовчний сладж характеризує порушення пасажу жовчі по позапечінкових протоках. Цей феномен пов'язаний з порушенням транспорту жовчних кислот в печінці і екскреції ліпідів з жовчю. Зміна фізико-хімічних властивостей жовчі поєднується зі збільшенням вмісту кальцієвих солей лікарських препаратів. Основні ЛЗ, застосування яких асоційоване з розвитком сладж-синдрому, - антибіотики цефалоспоринового групи (цефтриаксон, цефтазидим) Клінічно сладж часто протікає безсимптомно, але у деяких хворих розвивається напад жовчної коліки.

Склерозуючий холангіт розвивається при призначенні протипухлинних засобів (5-фторурацил, цисплатин) безпосередньо в печінкову артерію, рентгенотерапія з опроміненням нижній частині живота. Клінічна картина характеризується стійким і впертим холестазом. Основна ознака, за якою дане ускладнення можна відрізнити від первинного склерозирующего холангіту, - интактность панкреатичних проток.

Діагностика

[12], [13], [14], [15]

Лабораторні дослідження

Для оцінки пошкодження гепатоцитів застосовують клініко-біохімічні дослідження цілісності клітини, екскреторної здатності і холестазу, функції печінки, мезенхимальной активності та імунної реакції.

Дослідження цілісності клітини

Клінічні симптоми виражені інтоксикацією і жовтяницею різного ступеня тяжкості. Ензимні тести - високочутливі індикатори цитолізу гепатоцитів, що визначає їх роль в первинній діагностиці гострих гепатитів різної етіології. Розраховують коефіцієнт ACT / АЛТ, в нормі близький до 1. Його зниження менше 0,7 додатково підтверджує печінковий, а підвищення понад 1,3 - непечінкові генез гиперферментемии. Особливо значне зниження коефіцієнта розглядають як індикатор важкого пошкодження печінки. Для оцінки природи гиперферментемии, її гепатогенної залежності використовують дослідження активності так званих печеночноспеціфіческіх ферментів - сорбіт дегідрогенази (СДГ), фруктозо-1-фосфатальдолази, урокінази і деяких інших. Більш важке ушкодження печінкової клітини виникає через руйнування мітохондрій і супроводжується підвищенням рівня глутаматдегідрогенази (ГлДГ).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Дослідження екскреторної здатності і холестазу

Показники обміну білірубіну суттєво доповнюють клінічну оцінку жовтяниці і визначають ступінь пошкодження паренхіми печінки. Більш інформативні результати роздільного кількісного визначення в крові вільної та зв'язаної фракції білірубіну. Білірубіновий показник характеризує відношення пов'язаної фракції до його загального вмісту при вірусних гепатитах і досягає 50-60%, в той час як в фізіологічних умовах пов'язана фракція відсутня або її зміст не перевищує 20-25%. Уточнення природи жовтяниці (переважання цитолізу або холестазу) важливо для обгрунтування плану лікування хворого, вибору найбільш раціональних терапевтичних засобів. Холестаз - поняття функціональне, що характеризує порушення відтоку жовчі. Відповідно, в печінці і в крові накопичуються не тільки жовчні пігменти (білірубінглюкуроніди), як при жовтяниці цитолітичної природи, а й інші компоненти жовчі жовчні кислоти, холестерин, екскреторні ферменти, т. Е. Лужна фосфатаза, лейцин амінопептідазу (лап), у- глютамінтранспептідаза СуГТ), а при тривалому холестазі і мідь. Поява жовтяниці саме по собі ще не свідчить про розвиток холестазу. Значно рідше ознаки порушення відтоку жовчі виявляють при безжовтяничних формах печінкової недостатності. Критерієм холестазу в цьому випадку є дані УЗД печінки, виявлення розширених жовчних проток.

Дослідження функції печінки

При великих пошкодженнях паренхіми печінки, або фульминантной ПН, знижений синтез багатьох білків плазми. Зниження рівня альбуміну, холінестерази (ХЕ) та факторів згортання в плазмі супроводжує хронічних захворювань печінки.

Дослідження мезенхимальной активності

Дослідження проводять за допомогою визначення рівнів у-глобулінів, імуноглобулінів та проколаген-III-пептиду. Хронічні захворювання печінки супроводжуються підвищенням рівнів у-глобулінів, IgA, IgG і IgM Крім того, іммуноглобулінемія вказує на виражені аутоімунні процеси.

Оцінка імунної реакції

Цей метод використовують для диференціального діагнозу і оцінки перебігу захворювань печінки.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Інструментальні дослідження

Для підтвердження результатів різних клінічних та біохімічних досліджень використовують інструментальні дослідження КТ, сцинтиграфію печінки, УЗД і лапароскопію.

Лікування печінкової недостатності при хіміотерапії раку

Програма лікування повинна бути комплексною і включати два основні напрямки (етіотропну і патогенетичну терапії). Етіотропна терапія спрямована на корекцію протипухлинної терапії, її проводять згідно з рекомендаціями ВООЗ, яка розрізняє п'ять ступенів інтенсивності побічної дії протипухлинних препаратів і проявів гепатотоксичності від 0 - відсутність проявів до 4 - печінкова кома. З урахуванням цього розроблена коригування доз цитостатиків в залежності від функції печінки. При зберігається відхиленні лабораторних показників від нормального рівня рекомендують припинення протипухлинної терапії.

Зменшення дози антрациклінів на 50%, інших цитостатиків на 25% при підвищенні рівня загального білірубіну в 1,26-2,5 рази, трансаміназ в 2-5 разів.

Зниження дози антрациклінів на 75%, інших цитостатиків на 50% при підвищенні рівня загального білірубіну в 2,6-5 разів, трансаміназ в 5,1- 10 раз.

У програмі патогенетичної терапії виділяють базисну і неспецифічну терапії.

Базисна терапія - комплекс заходів, не пов'язаних із застосуванням медикаментів і спрямованих на забезпечення охоронного режиму і адекватного лікувального харчування.

Неспецифічна лікарська терапія включає в себе нормалізацію амінокислотного та електролітного гомеостазу, досягнення позитивного азотистого балансу, профілактику і лікування ПЕ, а також детоксикаційну і метаболічну терапії.

Медикаментозне лікування

Медикаментозна терапія має на увазі використання препаратів цілеспрямованої дії при ураженні печінки, ЛС, що зменшують абсорбцію аміаку, утвореного в товстій кишці, і препаратів, що поліпшують утворення аміаку в печінці.

Препарати, що зменшують утворення, абсорбцію аміаку та інших токсинів, що утворюються в товстій кишці.

Лактулоза по 10-30 мл 3 рази на добу, лактітол по 0,3-0,5 г / кг на добу. Дозу підбирають індивідуально, вона оптимальна, якщо при призначенні достига-ється м'який стілець 2-3 рази на добу.

Антибіотики (ріфаксімін, ципрофлоксацин, метронідазол). Ефективність антибіотиків подібна до такої лактулози. Крім того, антибіотики швидше купируют симптоми ПЕ і краще переносяться, ніж лактулоза. Істотний недолік лікування антибіотиками - обмежена тривалість їх застосування (5-7 днів).

Арсенал препаратів цілеспрямованої дії при ураженнях печінки невеликий До них можна віднести адеметионин, урсодезоксихолеву кислоту (УДХК), есенціальні фосфоліпіди, флумецінол, метадоксін.

Адеметионин випускають у флаконах з ліофілізат для ін'єкцій і таблетках в кишковорозчинною оболонці. Препарат призначають спочатку парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутрішньовенно або внутрішньом'язово протягом 10-14 днів, потім по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 рази на день. Тривалість курсу лікування становить 30 днів. При необхідності можливе продовження або повторення курсу. Пацієнтам груп ризику необхідний постійний прийом адеметіоніна протягом усього хіміотерапії Протипоказань до призначення адеметіоніна не встановлено.

Показання до застосування:

• поява жовтяниці і гіперферментемії (підвищення трансаміназ в 5 разів і більше) при токсичному або вірусний гепатит, при холестазі,
• хворі, початково інфіковані вірусами гепатитів В і С,
• попередження гепатотоксичності у пацієнтів, в анамнезі яких було ураження печінки при попередніх курсах поліхіміотерапії,
• зменшення вже розвинулися проявів гепатопатии,
• планована високодозової поліхіміотерапія,
• трансплантація кісткового мозку.

УДХК - третинна жёлчная кислота, що утворюється в гепатоцитах і кишечнику, гідрофільна і не токсична. При призначенні препаратів враховують такі механізми холеретичну, імуномодулюючу, жовчогінну, антифибротическое дії, а також цитопротективное вплив, яке спрямоване на гепатоцити і жовчні протоки. Призначають по 10-15 мг / кг на добу до дозволу холестазу. Жовчогінні засоби сприяють підтримці жовчовиділення і перешкоджають згущення жовчі. Рекомендують застосування ЛЗ тільки після припинення повної ахолія, інакше стимуляція секреції жовчі може спровокувати жовчну гіпертензію і сприяти прогресуванню холестазу.

Холеретичну желчесодержащіе препарати жовч (застосовують після їжі), рослинні квіти безсмертника, кукурудзяні рильця, жовчогінні збори, флакумін, Танацехол, шипшини плодів екстракт, жиророзчинні вітаміни ретинол + вітамін Е, вітамін Е, ретинол.

Фосфоліпіди, або фосфогліцерідов відносять до класу високоспеціалізованих ліпідів, вони представляють собою складні ефіри гліцерофосфорной кислоти. Головна їхня функція - формування подвійного ліпідного шару в мембранах клітин. Рекомендований режим прийому фосфоліпідів + полівітамінів становить 2 капсули 2-4 рази на день не менше 2-3 міс, фосфоліпідів - 2-4 ампули по 5 мл протягом 4-6 тижнів (1 ампула містить 250 мг есенціальних фосфоліпідів), капсули призначають 3 рази в день, 4-6 тижнів (перед їдою). При призначенні препаратів цієї групи вдається досягти клінічно значущих ефектів:

• зменшення рівня індикаторних печінкових ферментів в плазмі крові,
• ослаблення перекисного окислення ліпідів,
• зменшення ступеня вираженості мембранних пошкоджень,
• прискорення регенерації гепатоцитів,
• поліпшення процесів метаболізму, що протікають в печінці.

Флумецінол віднесений до групи індукторів фенобарбітального типу. При його введенні відзначають значне збільшення загального вмісту ключового ферменту монооксигеназной системи Р450, а також збільшується активність мікросомного ферменту печінки глутатіон-Б трансферази. Призначення флумецінола показано хворим, початково інфікованим вірусами гепатитів В і С, і пацієнтам, в анамнезі яких є відомості про значні реакціях печінки на попередню терапію. Рекомендований режим прийому флумецінола становить 10 мг / кг маси тіла (але не більше 800 мг) 1 раз на тиждень. Для зменшення вже розвинулися проявів гепатопатии - 1-2 прийому ліків, для попередження проявів гепатотоксичності необхідний постійний прийом препарату протягом усього хіміотерапії.

Метадоксін є іонну пару піридоксину і пірролідон карбоксилової кислоти. Препарат призначають спочатку всередину по 5-10 мл (300-600 мг) внутрішньовенно або внутрішньом'язово протягом 10-14 діб, а потім по 500-1000 мг (1-2 таблетки) 2 рази на день. При внутрішньовенному введенні необхідну дозу препарату розводять в 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або в 5% розчині глюкози і вводять крапельно протягом 1,5 год. Тривалість курсу лікування становить 30 днів. При необхідності можливе продовження або повторення курсу. Застосування метадоксіна дозволяє поліпшити суб'єктивний стан хворих, зменшити ознаки депресії. Призначення метадоксіна показано:

• хворим, в анамнезі яких були алкогольні ураження печінки,
• хворим, в анамнезі яких є відомості про токсичні реакціях печінки при попередніх курсах поліхіміотерапії,
• при запланованій високодозової поліхіміотерапії,
• при трансплантації кісткового мозку.

Препарат, який поліпшує утворення аміаку в печінці, - орнітин аспартат впливає на певні ланки порушеного метаболізму і патогенезу ПЕ. Гранулят розчиняють в 200 мл рідини і приймають після їжі, концентрат для інфузійного введення розчиняють в 500 мл інфузійного розчину. Пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю в період ремісії рекомендовано приймати курсові дози орнитина по 9-18 г на добу.

Схема застосування орнитина

гранулят	Концентрат для інфузій
Хронічні гепатити різного генезу (в т ч вірусні, алкогольні токсичні), жирова дистрофія	Хронічні гепатити різного генезу (в тч вірусні, алкогольні токсичні), жирова дистрофія
При вираженій симптоматиці 3 рази по 2 пакетика грануляту в день	При вираженій неврологічній симптоматиці (висока дозування) до 4 ампул в день
При средневираженних симптомах 2-3 рази по 1 пакетику грануляту в день	Цироз печінки з средневираженних симптоматикою 1-4 ампули в день
Цироз печінки з вираженою симптоматикою ПЕ 3 рази по 1-2 пакетика грануляту в день в зависи мости від тяжкості захворювання	Цироз печінки з вираженою симптоматикою ПЕ з розладами свідомості (прекома) або коматозний стан до 8 ампул в день