Гострий лікарський гепатит

Гострий лікарський гепатит розвивається лише у незначної частини хворих, які приймають препарати, і проявляється приблизно через 1 тиждень після початку лікування. Імовірність розвитку гострого лікарського гепатиту зазвичай передбачити неможливо. Вона не залежить від дози, але підвищується при багаторазовому вживанні ліки.

[1], [2], [3], [4], [5]

Ізоніазид

Описано важке ураження печінки у 19 з 2231 здорового службовця, якому з зв'язку з позитивною туберкулінової пробою був призначений ізоніазид. Симптоми ураження з'явилися протягом 6 місяців після початку прийому препарату; у 13 хворих розвинулася жовтяниця, 2 хворих померли.

Після ацетилювання ізоніазид перетворюється в гідразин, з якого під дією лізуючого ферментів утворюється потужне ацетилюється речовина, що викликає некрози в печінці.

Токсична дія ізоніазиду посилюється при одночасному прийомі його з індукторами ферментів, наприклад з рифампіцином, а також з алкоголем, анестетиками та парацетамолом. Значно збільшується смертність при поєднанні іоніазіда з пиразинамидом. У той же час ПАСК уповільнює синтез ферментів і, можливо, цим пояснюється відносна безпека яку застосовували раніше для лікування туберкульозу комбінації ПАСК з ізоніазидом.

У людей, що відносяться до «повільним» ацетілаторам, активність ферменту N-ацетилтрансферази знижена або відсутня. Як позначається здатність до ацетилювання на гепатотоксичности ізоніазиду, невідомо, проте встановлено, що у японців «швидкі» ацетілатори більш чутливі до ізоніазиду.

Можливо, пошкодження печінки відбувається за участю імунних механізмів. Однак алергічні прояви не спостерігаються, а частота субклінічного пошкодження печінки дуже велика - від 12 до 20%.

Протягом перших 8 тижнів лікування часто спостерігається підвищення активності трансаміназ. Зазвичай воно протікає безсимптомно, і навіть на тлі продовження прийому ізоніазиду їх активність в подальшому знижується. Проте активністьтрансаміназ слід визначати до і після початку лікування через 4 тижні. При її підвищенні аналізи повторюють з інтервалом 1 тиждень. При подальшому підвищенні активності трансаміназ препарат необхідно відмінити.

Клінічні прояви

Важкий гепатит частіше розвивається у осіб старше 50 років, особливо у жінок. Через 2-3 міс лікування можуть з'являтися неспецифічні симптоми: анорексія і зменшення маси тіла. Через 1-4 тижні розвивається жовтяниця.

Після припинення прийому препарату гепатит зазвичай швидко дозволяється, але, якщо розвивається жовтяниця, смертність сягає 10%.

Тяжкість гепатиту значно збільшується, якщо після розвитку клінічних проявів або підвищення активності трансаміназ прийом препарату триває. Якщо після початку лікування пройшло більше 2 міс, гепатит протікає важче. Недоїдання і алкоголізм посилюють пошкодження печінки.

При біопсії печінки виявляють картину гострого гепатиту. Продовження прийому препарату сприяє переходу гострого гепатиту в хронічний. Відміна препарату, мабуть, попереджає подальше прогресування ураження.

[6], [7], [8], [9], [10],

Рифампіцин

Рифампіцин зазвичай застосовують в поєднанні з ізоніазидом. Рифампіцин і сам по собі може викликати легкий гепатит, але зазвичай він протікає як прояв загальної алергічної реакції.

Метилдофа

При лікуванні метилдопою підвищення активності трансаміназ, зазвичай зникає навіть на тлі триваючого прийому препарату, описано в 5% випадків. Можливо, це підвищення пов'язане з дією метаболіту, оскільки в мікросомах людини метилдофа може перетворюватися на могутню арілірующее речовина.

Крім того, можливі імунні механізми гепатотоксичності препарату, пов'язані з активацією метаболігов і продукцією специфічних антитіл.

Ураження частіше спостерігається у жінок в постменопаузі, які приймають метилдофу більше 1-4 тижнів. Зазвичай гепатит розвивається протягом перших 3 місяців лікування. Гепатиту може передувати короткочасна лихоманка. При біопсії печінки виявляють мостовидні і мультілобулярние некрози. У гострій стадії можливий летальний результат, однак зазвичай після відміни препарату стан хворих поліпшується.

Інші антигіпертензивні препарати

Метаболізм інших антигіпертензивних препаратів, як і дебризохіну, визначається генетичним поліморфізмом цитохрому P450-II-D6. Встановлено гепатотоксичность метопрололу, атенололу, лабеталола, ацебутолола і похідних гидралазина.

Еналаприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту) може викликати гепатит, що супроводжується еозинофілією. Верапаміл також здатний викликати реакцію, що нагадує гострий гепатит.

В Галле

Ураження печінки, викликане галотаном, спостерігається дуже рідко. Воно протікає або м'яко, проявляючись лише підвищенням активності трансаміназ, або фульмінантна (зазвичай у хворих, вже піддавалися впливу галотана).

Механізм

Гепатотоксичность продуктів відновних реакцій посилюється при гіпоксемії. Продукти окислювальних реакцій при цьому також активні. Активні метаболіти викликають ПОЛ і інактивацію ферментів, що забезпечують метаболізм ліки.

Галотан накопичується в жировій тканині і виділяється повільно; галотанового гепатит часто розвивається на тлі ожиріння.

З огляду на розвиток галотанового гепатиту, як правило, при повторних введеннях препарату, а також характер лихоманки і розвиток в ряді випадків еозинофілії і шкірних висипань, можна припускати участь імунних механізмів. При галотановому гепатиті в сироватці виявляються специфічні антитіла до мікросомальних білків печінки, з якими зв'язуються метаболіти галотана.

У хворих і членів їх сімей виявляється підвищена цитотоксичность лімфоцитів. Надзвичайна рідкість фульминантного гепатиту свідчить про можливість у схильних осіб біотрансформації препарату за незвичним механізму і / або патологічної реакції тканин на полярні метаболіти галотана.

Клінічні прояви

У хворих, у яких знеболювання галотаном проводять повторно, галотанового гепатит розвивається значно частіше. Особливо високий ризик у огрядних жінок похилого віку. Можливе ураження печінки і у дітей.

Якщо токсична реакція розвивається при першому введенні галотана, то лихоманка, зазвичай з ознобом, що супроводжується нездужанням, неспецифічними диспепсичними явищами і болями в правому верхньому квадранті живота, з'являється не раніше ніж через 7 діб (від 8-х до 13-х діб) після операції . У разі багаторазового галотанового знеболювання підвищення температури відзначається на 1-11-у добу після операції. Незабаром після лихоманки, зазвичай через 10-28 діб після першого введення галотана і через 3-17 діб у разі повторного галотанового знеболювання, розвивається жовтяниця. Проміжок часу між лихоманкою і появою жовтяниці, приблизно рівний 1 тижня, має діагностичне значення і дозволяє виключити інші причини післяопераційної жовтяниці.

Кількість лейкоцитів в крові зазвичай нормальне, іноді можлива еозинофілія. Рівень білірубіну в сироватці може бути дуже високим, особливо у випадках летального результату, але у 40% хворих не перевищує 170 мкмоль / л (10 мг%). Галотанового гепатит може протікати і без жовтяниці. Активністьтрансаміназ відповідає значенням, властивим вірусного гепатиту. Іноді спостерігається значне підвищення активності лужної фосфатази сироватки. При розвитку жовтяниці летальність істотно зростає. За даними одного дослідження, з 310 хворих галотанового гепатитом померли 139 (46%). При розвитку коми і значному збільшенні IIb шансів на одужання практично немає.

[11], [12], [13]

Зміни в печінці

Зміни в печінці можуть нічим не відрізнятися від властивих гострого вірусного гепатиту. Лікарську етіологію можна запідозрити на підставі лейкоцитарної інфільтрації синусоидов, наявності гранульом і жирових змін. Некрози можуть бути субмасивними і зливними або масивними.

Крім того, на 1-му тижні картина ураження печінки може відповідати прямого пошкодження метаболітами з масивними некрозами гепатоцитів зони 3, які охоплюють дві третини кожного ацинуса і більш.

При найменшій підозрі навіть на слабко виражені реакцію після першого галотанового знеболювання повторне введення галотана неприпустимо. Перед введенням будь-якого іншого анестетика слід ретельно проаналізувати історію хвороби.

Повторну анестезію галотаном можна проводити не раніше ніж через 6 місяців після першої. Якщо виникає необхідність в операції до закінчення цього терміну, слід використовувати інший анестетик.

Енфлюран і ізофлюран метаболізуються в набагато меншому ступені, ніж галотан, а погана розчинність в крові обумовлює їх швидке виділення з повітрям, що видихається. Отже, утворюється менше токсичних метаболітів. Проте при повторному використанні изофлюрана відзначали розвиток ФПН. Хоча описані випадки пошкодження печінки після призначення енфлюран, вони все ж надзвичайно рідкісні. Незважаючи на велику вартість, ці препарати більш кращі, ніж галотан, але застосовувати їх через короткі інтервали не слід. Після галотанового гепатиту зберігаються антитіла, які можуть «розпізнавати» метаболіти енфлюран. Тому заміна галотана на енфлюран при повторних анестезії не знизить ризик розвитку пошкодження печінки у хворих при наявності схильності.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Кетоконазол (нізораль)

Клінічно значущі реакції печінки при лікуванні кетоконазолом розвиваються дуже рідко. Проте у 5-10% хворих, які приймають ці ліки, відзначається оборотне підвищення активності трансаміназ.

Ураження спостерігається в основному у літніх хворих (середній вік 57,9 року), частіше у жінок, зазвичай при тривалості лікування більше 4 тижнів; прийом препарату менше 10 діб токсичної реакції не викликає. Під час гістологічного дослідження часто виявляють холестаз, який може стати причиною смерті.

Реакція відноситься до ідіосинкразії, але не є імунної, оскільки при ній рідко відзначаються лихоманка, висип, еозинофілія або гранулёматоз. Описано два випадки смерті від масивних некрозів печінки, в основному зони 3 ацинусів.

Гепатотоксичность може бути властива і більш сучасним протигрибкових засобів - флуконазолу і ітраконазолу.

Цитотоксичні препарати

Гепатотоксичность цих препаратів і ВОБ вже розглянуті вище.

Флутамід, антиандрогенний препарат, який застосовується для лікування раку передміхурової залози, може викликати як гепатит, так і холестатична жовтяниця.

Гострий гепатит можуть викликати ципротерон і етопозид.

[21], [22], [23], [24]

Засоби, що впливають на нервову систему

Такрин, препарат для лікування хвороби Альцхаймера, майже у 13% хворих викликає гепатит. Підвищення активності трансаміназ, як правило, протягом перших 3 місяців лікування, відзначається у половини хворих. Клінічні прояви спостерігаються рідко.

При відміні препарату активність трансаміназ знижується, при поновленні прийому зазвичай не перевищує норму, що дозволяє припустити можливість адаптації печінки до такрину. Випадків смерті від гепатотоксичної дії препарату не описано, проте протягом перших 3 місяців лікування такрину слід контролювати активність трансаміназ.

Пемолін - стимулятор центральної нервової системи, що застосовується у дітей, викликає гострий гепатит (ймовірно, обумовлений метаболитом), який може привести до смерті хворих.

Дісульфірам, застосовуваний для лікування хронічного алкоголізму, викликає гострий гепатит, іноді фатальний.

Глафенін. Реакція печінки на цей анальгетик розвивається протягом 2 тижнів - 4 міс після початку прийому. Клінічно вона нагадує реакцію на цінхофен. З 12 хворих з токсичною реакцією на глафенін 5 загинули.

Клозапин. Цей препарат для лікування шизофренії може викликати ФПН.

Препарати нікотинової кислоти пролонгованої дії (ніацин)

Препарати нікотинової кислоти пролонгованої дії (на відміну від кристалічних форм) можуть надавати гепатотоксична дія.

Токсична реакція розвивається через 1-4 тижні після початку лікування в дозі 2-4 мг / сут, проявляється психозом і може бути фатальною.

[25], [26], [27], [28], [29]

Симптоми гострого лікарського гепатиту

У переджовтяничний період з'являються неспецифічні симптоми ураження шлунково-кишкового тракту, що спостерігаються при гострому гепатиті. Слідом за цим розвивається жовтяниця, що супроводжується знебарвленим стільцем і потемніння сечі, а також збільшенням і хворобливістю печінки. Біохімічне дослідження виявляє підвищення активності печінкових ферментів, що вказує на наявність цитолізу гепатоцитів. Підвищується рівень у-глобулінів в сироватці.

У видужуючих хворих рівень білірубіну в сироватці починає знижуватися з 2-3-го тижня. При несприятливому перебігу печінку зменшується і хворий вмирає від печінкової недостатності. Смертність серед осіб з встановленим діагнозом велика - вище, ніж серед хворих з спорадичним вірусним гепатитом. При розвитку печінкової прекоми або коми смертність сягає 70%.

Гістологічні зміни в печінці можуть нічим не відрізнятися від картини, що спостерігається при гострому вірусному гепатиті. При помірній активності виявляються строкаті некрози, зона яких розширюється і може дифузно охопити всю печінку з розвитком її колапсу. Часто розвиваються мостовидні некрози; запальна інфільтрація виражена в різному ступені. Іноді згодом розвивається хронічний гепатит.

Механізм такого ураження печінки, можливо, полягає або в безпосередній шкідлива дія токсичних метаболітів ліків, або в їх опосередкованому дії, коли ці метаболіти, виступаючи в ролі гаптенов, зв'язуються з білками клітин і викликають імунне ушкодження печінки.

Лікарський гепатит можуть викликати багато препаратів. Іноді це властивість препарату виявляють вже після того, як він надходить в продаж. Відомості про окремі препаратах можна отримати в спеціальних інструкціях. Детально описані токсичні реакції на ізоніазид, метилдофу і галотан, хоча вони можуть виникнути і при застосуванні інших препаратів. Кожен окремий препарат може викликати кілька видів реакцій, і прояви гострого гепатиту, холестазу і алергічної реакції можуть поєднуватися.

Реакції зазвичай протікають важко, особливо якщо не припинити прийом ліків. У разі розвитку ФПН може знадобитися трансплантація печінки. Ефективність застосування кортикостероїдів не доведена.

Гострий лікарський гепатит особливо часто розвивається у жінок старшого віку, в той час як у дітей він спостерігається рідко.