Гострий лікарський гепатит

Гострий лікарський гепатит розвивається лише у невеликої частини пацієнтів, які приймають препарати, і виникає приблизно через 1 тиждень після початку лікування. Ймовірність розвитку гострого лікарського гепатиту зазвичай неможливо передбачити. Вона не залежить від дози, але зростає при багаторазовому застосуванні препарату.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ізоніазид

Тяжке ураження печінки було описано у 19 з 2231 здорового працівника, яким призначили ізоніазид через позитивну туберкулінову пробу. Симптоми ураження з'явилися протягом 6 місяців після початку прийому препарату; жовтяниця розвинулася у 13 пацієнтів, а 2 пацієнти померли.

Після ацетилювання ізоніазид перетворюється на гідразин, з якого під дією лізуючих ферментів утворюється потужна ацетилююча речовина, що викликає некроз у печінці.

Токсична дія ізоніазиду посилюється при одночасному прийомі з індукторами ферментів, такими як рифампіцин, а також з алкоголем, анестетиками та парацетамолом. Смертність значно зростає при поєднанні ізоніазиду з піразинамідом. Водночас ПАСК уповільнює синтез ферментів і, можливо, це пояснює відносну безпеку комбінації ПАСК та ізоніазиду, що раніше використовувалася для лікування туберкульозу.

У людей, які є «повільними» ацетиляторами, активність ферменту N-ацетилтрансферази знижена або відсутня. Невідомо, як здатність до ацетилювання впливає на гепатотоксичність ізоніазиду, проте встановлено, що у японців «швидкі» ацетилятори більш чутливі до ізоніазиду.

Ураження печінки може відбуватися за участю імунних механізмів. Однак алергічні прояви не спостерігаються, а частота субклінічного ураження печінки дуже висока – від 12 до 20%.

Протягом перших 8 тижнів лікування часто спостерігається підвищення активності трансаміназ. Зазвичай це протікає безсимптомно, і навіть при продовженні прийому ізоніазиду їх активність згодом знижується. Однак активність трансаміназ слід визначати до та після початку лікування через 4 тижні. Якщо вона підвищується, тести повторюють з інтервалом в 1 тиждень. Якщо активність трансаміназ продовжує зростати, препарат слід припинити.

Клінічні прояви

Важкий гепатит найчастіше розвивається у людей старше 50 років, особливо у жінок. Через 2-3 місяці лікування можуть з'явитися неспецифічні симптоми: анорексія та втрата ваги. Жовтяниця розвивається через 1-4 тижні.

Після припинення прийому препарату гепатит зазвичай швидко проходить, але якщо розвивається жовтяниця, рівень смертності сягає 10%.

Тяжкість гепатиту значно зростає, якщо прийом препарату продовжується після розвитку клінічних проявів або підвищення активності трансаміназ. Якщо з початку лікування минуло більше 2 місяців, гепатит протікає важче. Недоїдання та алкоголізм погіршують ураження печінки.

Біопсія печінки виявляє гострий гепатит. Подальше застосування препарату сприяє переходу гострого гепатиту в хронічний. Припинення прийому препарату, очевидно, запобігає подальшому прогресуванню ураження.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Рифампіцин

Рифампіцин зазвичай використовується в комбінації з ізоніазидом. Сам рифампіцин може викликати легкий гепатит, але зазвичай він виникає як прояв загальної алергічної реакції.

Метилдопа

Під час лікування метилдопою у 5% випадків було описано підвищення активності трансаміназ, яке зазвичай зникає навіть при продовженні застосування препарату. Це підвищення може бути пов'язане з дією метаболіту, оскільки метилдопа може перетворюватися на потужний арилюючий агент у мікросомах людини.

Крім того, можливі імунні механізми гепатотоксичності препаратів, пов'язані з активацією метаболітів та продукцією специфічних антитіл.

Ураження частіше спостерігається у жінок у постменопаузі, які приймають метилдопу більше 1-4 тижнів. Гепатит зазвичай розвивається протягом перших 3 місяців лікування. Гепатиту може передувати короткочасна лихоманка. Біопсія печінки виявляє мостоподібний та мультидольковий некроз. У гострій стадії можливий летальний результат, але стан пацієнток зазвичай покращується після припинення прийому препарату.

Інші антигіпертензивні препарати

Метаболізм інших антигіпертензивних препаратів, таких як дебризохіну, визначається генетичним поліморфізмом цитохрому P450-II-D6. Встановлено гепатотоксичність метопрололу, атенололу, лабеталолу, ацебутололу та похідних гідралазину.

Еналаприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту) може спричинити гепатит з еозинофілією. Верапаміл також може спричинити реакцію, що нагадує гострий гепатит.

Галотан

Ураження печінки, спричинене галотаном, трапляється дуже рідко та буває або легким, що проявляється лише підвищенням активності трансаміназ, або фульмінантним (зазвичай у пацієнтів, які вже зазнали впливу галотану).

Механізм

Гепатотоксичність продуктів реакцій відновлення зростає при гіпоксемії. Продукти реакцій окислення також активні. Активні метаболіти викликають перекисне окислення ліпідів та інактивацію ферментів, що забезпечують метаболізм ліків.

Галотан накопичується в жировій тканині та повільно виводиться; галотановий гепатит часто розвивається на тлі ожиріння.

Враховуючи розвиток галотанового гепатиту, як правило, при багаторазовому введенні препарату, а також характер лихоманки та розвиток еозинофілії та шкірних висипань у деяких випадках, можна припустити участь імунних механізмів. При галотановому гепатиті в сироватці крові виявляються специфічні антитіла до мікросомальних білків печінки, які зв'язують метаболіти галотану.

У пацієнтів та членів їхніх сімей спостерігається підвищена цитотоксичність лімфоцитів. Надзвичайна рідкість фульмінантного гепатиту свідчить про те, що схильні до цього особи можуть біотрансформувати препарат за незвичайним механізмом та/або мати патологічну тканинну реакцію на полярні метаболіти галотану.

Клінічні прояви

У пацієнтів, які переносять повторну галотанову анестезію, галотановий гепатит розвивається значно частіше. Ризик особливо високий у літніх жінок з ожирінням. Ураження печінки також можливе у дітей.

Якщо токсична реакція розвивається при першому введенні галотану, лихоманка, зазвичай з ознобом, що супроводжується нездужанням, неспецифічними диспептичними явищами та болем у правому верхньому квадранті живота, з'являється не раніше ніж через 7 днів (від 8 до 13 днів) після операції. При багаторазовій галотановій анестезії підвищення температури відзначається на 1-11-й день після операції. Жовтяниця розвивається невдовзі після лихоманки, зазвичай через 10-28 днів після першого введення галотану та через 3-17 днів при повторній галотановій анестезії. Часовий інтервал між лихоманкою та появою жовтяниці, приблизно рівний 1 тижню, має діагностичне значення та дозволяє виключити інші причини післяопераційної жовтяниці.

Кількість лейкоцитів зазвичай нормальна, зрідка спостерігається еозинофілія. Рівень білірубіну в сироватці крові може бути дуже високим, особливо у випадках летального результату, але у 40% пацієнтів він не перевищує 170 мкмоль/л (10 мг%). Галотановий гепатит також може протікати без жовтяниці. Активність трансаміназ подібна до такої, що спостерігається при вірусному гепатиті. Активність лужної фосфатази в сироватці крові іноді може значно зростати. Смертність значно зростає при жовтяниці. Одне дослідження показало, що 139 (46%) з 310 пацієнтів з галотановим гепатитом померли. Якщо розвивається кома та рівень IIb значно зростає, шансів на одужання практично немає.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Зміни в печінці

Зміни печінки можуть не відрізнятися від тих, що характерні для гострого вірусного гепатиту. Лікарську етіологію можна запідозрити на основі лейкоцитарної інфільтрації синусоїдів, наявності гранульом та жирових змін. Некроз може бути субмасивним та зливним або масивним.

Крім того, протягом першого тижня картина ураження печінки може відповідати прямому пошкодженню метаболітами з масивним некрозом гепатоцитів зони 3, що охоплює дві третини або більше кожного ацинуса.

Якщо є найменша підозра навіть на легку реакцію після першого галотану, повторне введення галотану неприпустиме. Перед введенням будь-якого іншого анестетика слід ретельно проаналізувати історію хвороби пацієнта.

Повторну галотанову анестезію можна проводити не раніше ніж через 6 місяців після першої. Якщо хірургічне втручання потрібне раніше цього терміну, слід використовувати інший анестетик.

Енфлуран та ізофлуран метаболізуються значно меншою мірою, ніж галотан, а їх погана розчинність у крові призводить до їх швидкого виведення з видихуваним повітрям. Як наслідок, утворюється менше токсичних метаболітів. Однак при багаторазовому застосуванні ізофлурану відзначено розвиток ФПН. Хоча після введення енфлурану описані випадки ураження печінки, вони все ще трапляються вкрай рідко. Незважаючи на їхню високу вартість, ці препарати кращі за галотан, але їх не слід використовувати з короткими інтервалами. Після галотанового гепатиту залишаються антитіла, які можуть «розпізнавати» метаболіти енфлурану. Тому заміна галотану на енфлуран під час повторної анестезії не зменшить ризик ураження печінки у пацієнтів зі схильністю.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Кетоконазол (нізорал)

Клінічно значущі реакції з боку печінки під час лікування кетоконазолом трапляються дуже рідко. Однак у 5-10% пацієнтів, які приймають цей препарат, спостерігається оборотне підвищення активності трансаміназ.

Ураження спостерігається переважно у пацієнтів похилого віку (середній вік 57,9 років), частіше у жінок, зазвичай при тривалості лікування більше 4 тижнів; прийом препарату менше 10 днів не викликає токсичної реакції. Гістологічне дослідження часто виявляє холестаз, який може спричинити смерть.

Реакція є ідіосинкратичною, але не імуноопосередкованою, оскільки лихоманка, висип, еозинофілія або гранулематоз спостерігаються рідко. Повідомлялося про два смертельні випадки від масивного некрозу печінки, переважно ацинуса 3-ї зони.

Гепатотоксичність може бути характерною також для більш сучасних протигрибкових засобів – флуконазолу та ітраконазолу.

Цитотоксичні препарати

Гепатотоксичність цих препаратів та VOB вже обговорювалися вище.

Флутамід, антиандрогенний препарат, що використовується для лікування раку простати, може спричинити як гепатит, так і холестатичну жовтяницю.

Гострий гепатит може бути спричинений ципротероном та етопозидом.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ліки, що впливають на нервову систему

Такрин, препарат, що використовується для лікування хвороби Альцгеймера, викликає гепатит у майже 13% пацієнтів. Підвищена активність трансаміназ, зазвичай протягом перших 3 місяців лікування, спостерігається у половини пацієнтів. Клінічні прояви трапляються рідко.

При припиненні прийому препарату активність трансаміназ знижується, а при його поновленні зазвичай не перевищує норму, що говорить про можливість адаптації печінки до такрину. Випадків смерті від гепатотоксичної дії препарату не описано; проте активність трансаміназ слід контролювати протягом перших 3 місяців лікування такрином.

Пемолін, стимулятор центральної нервової системи, що застосовується у дітей, викликає гострий гепатит (ймовірно, через метаболіт), який може бути смертельним.

Дисульфірам, який використовується для лікування хронічного алкоголізму, викликає гострий гепатит, іноді смертельний.

Глафенін. Реакція печінки на цей анальгетик розвивається протягом від 2 тижнів до 4 місяців після початку лікування. Клінічно вона нагадує реакцію на цинхофен. З 12 пацієнтів з токсичною реакцією на глафенін 5 померли.

Клозапін: Цей препарат, що використовується для лікування шизофренії, може спричинити фазу плоскоклітинної недостатності (FP).

Препарати нікотинової кислоти (ніацин) з пролонгованим вивільненням

Препарати нікотинової кислоти з пролонгованим вивільненням (на відміну від кристалічних форм) можуть мати гепатотоксичну дію.

Токсична реакція розвивається через 1-4 тижні після початку лікування в дозі 2-4 мг/добу, проявляється як психоз і може бути летальною.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Симптоми гострого лікарського гепатиту

У переджовтяничний період з'являються неспецифічні симптоми ураження шлунково-кишкового тракту, що спостерігаються при гострому гепатиті. Далі розвивається жовтяниця, що супроводжується зміною кольору калу та темною сечею, а також збільшеною та болючою печінкою. Біохімічне дослідження виявляє підвищену активність печінкових ферментів, що вказує на наявність цитолізу гепатоцитів. Підвищується рівень γ-глобулінів у сироватці крові.

У пацієнтів, що одужують, рівень білірубіну в сироватці крові починає знижуватися з 2-3 тижня. За несприятливого перебігу печінка зменшується, і пацієнт помирає від печінкової недостатності. Смертність серед людей з встановленим діагнозом висока – вища, ніж серед пацієнтів зі спорадичним вірусним гепатитом. При розвитку печінкової прекоми або коми смертність сягає 70%.

Гістологічні зміни в печінці можуть нічим не відрізнятися від картини, що спостерігається при гострому вірусному гепатиті. При помірній активності виявляється строкатий некроз, зона якого розширюється і може дифузно охоплювати всю печінку з розвитком її колапсу. Часто розвивається мостоподібний некроз; запальна інфільтрація виражена різною мірою. Іноді згодом розвивається хронічний гепатит.

Механізм такого ураження печінки може бути як прямим шкідливим впливом токсичних метаболітів ліків, так і їх непрямою дією, коли ці метаболіти, діючи як гаптени, зв'язуються з клітинними білками та викликають імунне ураження печінки.

Медикаментозний гепатит може бути спричинений багатьма препаратами. Іноді цю властивість препарату виявляють після його виведення на ринок. Інформацію про окремі препарати можна знайти у спеціальних посібниках. Токсичні реакції на ізоніазид, метилдопу та галотан описані детально, хоча вони можуть виникати і з іншими препаратами. Кожен окремий препарат може викликати кілька типів реакцій, а прояви гострого гепатиту, холестазу та алергічної реакції можуть поєднуватися.

Реакції зазвичай бувають важкими, особливо якщо прийом ліків не припинити. Якщо розвивається фібропатія, може знадобитися трансплантація печінки. Ефективність кортикостероїдів не доведена.

Гострий лікарський гепатит особливо поширений у жінок старшого віку, тоді як у дітей він зустрічається рідко.