Протиепілептичні ліки

Гідантоїни

Гідантоїни характеризуються наявністю фенольного кільця, пов'язаного з п'ятичленним кільцем, що складається з кето- та нітрогруп, що чергуються, у чотирьох кутах. Заміщення бічних ланцюгів, приєднаних до атома азоту, що утворює п'ятий кут (розташований між двома кетогрупами), має значний вплив на фармакологічну активність сполуки. Окрім фенітоїну, три інші гіддантоїни використовуються як протиепілептичні препарати. Перший з них, 5-етил-5-фенілгіддантоїн, з'явився раніше за фенітоїн. Його протисудомні та седативні ефекти використовувалися для лікування екстрапірамідних розладів. Однак висока частота лікарської алергії обмежила його використання.

Фенітоїн

Фенітоїн був введений у клінічну практику в 1938 році як перший неседативний протиепілептичний препарат. Його протисудомну дію було підтверджено в експериментальних тваринах за допомогою моделі максимального електрошоку. Фенітоїн залишається найпоширенішим препаратом у Сполучених Штатах для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом.

Фенітоїн має кілька точок застосування в ЦНС. Кінцевий ефект полягає в обмеженні поширення епілептичної активності від місця її первинної генерації в корі головного мозку та зниженні максимальної епілептичної активності. Здатність фенітоїну блокувати судоми у експериментальних тварин під час максимального електрошоку дозволяє передбачити його ефективність при парціальних та вторинно генералізованих судомах. Водночас фенітоїн не здатний блокувати судоми, спричинені пентилентетразолом, що корелює з його неефективністю при абсансах.

Фенітоїн блокує розвиток посттетанічної потенціації, тобто підвищення активності нейронних систем після високочастотної стимуляції. Посттетанічна потенціація пов'язана з процесами нейрональної пластичності, які є важливою особливістю цих клітин; однак, вона також може брати участь у посиленні та поширенні епілептичних розрядів. Вважається, що фенітоїн блокує посттетанічну потенціацію, запобігаючи потраплянню іонів кальцію в нейрон або збільшуючи рефрактерний період натрієвих каналів нейронів. Останній ефект, здається, є ключовим для дії фенітоїну, оскільки було показано, що він послаблює тривалі високочастотні розряди в кількох нейронних системах.

Хоча фенітоїн не впливає на амплітуду або конфігурацію окремих потенціалів дії, він знижує швидкість, з якою нейрони генерують потенціали дії у відповідь на короткі періоди деполяризуючої стимуляції. Цей ефект зумовлений блокадою натрієвих каналів у нейронах, виникає лише в деполяризованих клітинах і блокується гіперполяризацією. Таким чином, механізм дії фенітоїну, ймовірно, включає стабілізацію неактивного стану натрієвих каналів нейронів. Цей ефект залежить від активності клітини і не спостерігається в нейронах, які не класифікуються як такі, що швидко розряджаються.

Фенітоїн також пригнічує синаптичну передачу, пригнічуючи вивільнення деяких нейромедіаторів, ймовірно, блокуючи кальцієві канали L-типу в пресинаптичних нервових закінченнях. У терапевтичних концентраціях фенітоїн також впливає на системи регуляції кальцію в клітинах мозку, які використовують кальмодулін.

Фенітоїн залишається популярним препаратом для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом, незважаючи на те, що він викликає різноманітні побічні ефекти, які можна розділити на дозозалежні, ідіосинкратичні та хронічні.

Дозозалежні токсичні ефекти пов'язані, перш за все, з впливом фенітоїну на центральну нервову систему та, ймовірно, пояснюються його здатністю блокувати швидко розряджаючі нейрони. Багато клітин мозку зазвичай розряджаються швидкими сплесками імпульсів і, отже, чутливі до дії фенітоїну при його терапевтичній концентрації в крові. Таким чином, вестибулярні ядра, які реагують на швидкі зміни рівноваги та пози, є прикладом такої системи. Дія фенітоїну на ці клітини може пояснити розвиток атаксії. Оскільки окорухові центри в мосту також складаються з швидко розряджаючихся нейронів, які підтримують ексцентричний напрямок погляду всупереч опору пружних сил орбіт, ослаблення швидких розрядів у цій системі призводить до появи ністагму. Сонливість, сплутаність свідомості та запаморочення є іншими дозозалежними побічними ефектами фенітоїну. Ці побічні ефекти можуть спостерігатися при терапевтичних концентраціях препарату в крові (10-20 мкг/мл) і навіть при нижчих концентраціях (у пацієнтів, чутливих до цих побічних ефектів або які приймають кілька препаратів одночасно). Атаксія, дизартрія, сонливість, сплутаність свідомості та ністагм виникають частіше, якщо концентрація препарату в крові підвищується до 20-40 мкг/мл. Дуже високі концентрації в крові (зазвичай вище 40 мкг/мл) викликають тяжку енцефалопатію з розвитком офтальмоплегії, іноді коматозної свідомості.

Екстрапірамідні ускладнення при застосуванні фенітоїну трапляються рідко, хоча можуть бути тяжкими. Вони можуть проявлятися у формі дистонії, хореоатетозу, тремору або астериксису. Такі ефекти можуть бути як ідіосинкратичними, так і дозозалежними, оскільки зниження дози іноді призводить до регресії гіперкінезів.

Вплив фенітоїну на когнітивні функції отримав особливу увагу. Хоча загальновизнано, що він погіршує когнітивні функції меншою мірою, ніж барбітурати, існують розбіжності щодо того, чи погіршує він когнітивні функції більшою мірою, ніж карбамазепін. Хоча початкові дані свідчили на користь карбамазепіну, подальший аналіз показав, що при порівнянних концентраціях у крові ці два препарати погіршують когнітивні функції однаковою мірою.

Оскільки фенітоїн впливає на атріовентрикулярну провідність та автоматичність шлуночків, швидке парентеральне введення може спричинити серцеву аритмію та гіпотензію, хоча деякі з цих ефектів, безсумнівно, пов'язані з дією пропіленгліколю, який служить розчинником. Хоча дозозалежні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту трапляються рідко, деякі пацієнти відчувають нудоту, блювання, дискомфорт в епігастральній ділянці та втрату або збільшення ваги під час прийому препарату.

Найбільш помітною ідіосинкратичною реакцією на фенітоїн є алергія, яка зазвичай проявляється висипом, схожим на кір. Більш серйозні шкірні ускладнення від препарату включають ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, з частотою від 1 на 10 000 до 50 000. Лихоманка, артралгія, лімфаденопатія та грипоподібний синдром можуть виникати окремо або в поєднанні з висипом. Лімфаденопатія може бути настільки тяжкою, що викликає підозру на лімфому.

Фенітоїн метаболізується в печінці, і гепатотоксичність може виникати як при гострому, так і при хронічному застосуванні. Незначне підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланін-амінотрансферази (АЛТ) спостерігається приблизно у 10% пацієнтів. Хоча ознаки холестазу з незначним підвищенням рівня лужної фосфатази є поширеними, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові зустрічається відносно рідко. Індукція ферменту цитохрому Р450 гамма-глутамілтранспептидази може виникати при підгострому або хронічному застосуванні фенітоїну, але не є ознакою ураження печінки. Рішення про припинення терапії фенітоїном слід приймати на основі клінічної картини та серійних печінкових проб, а не на основі одноразового вимірювання ферменту.

Побічні гематологічні реакції при застосуванні фенітоїну трапляються відносно рідко, але можуть бути досить серйозними та навіть смертельними. Ці ускладнення включають лейкопенію, тромбоцитопенію, агранулоцитоз, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та ізольовану аплазію еритроцитів. Макроцитоз та мегалобластна анемія іноді виникають при тривалому застосуванні фенітоїну; вони регресують при застосуванні фолієвої кислоти. Фенітоїн також може спричиняти імунологічні зміни, характерні для синдрому вовчака з підвищеним рівнем антинуклеарних антитіл, а також інтерстиціальний нефрит, вузликовий поліартеріїт та інші прояви імунної дисфункції. Рідко фенітоїн знижує рівень імуноглобулінів у сироватці крові.

Потенціал хронічної токсичності обмежує застосування фенітоїну, причому найбільше занепокоєння викликають косметичні дефекти. Фенітоїн викликає проліферацію підшкірних тканин, що призводить до потовщення шкіри над переніссям, огрубіння рис обличчя, гіперплазії ясен (корекція якої іноді вимагає ортодонтичної хірургії) та росту волосся на обличчі та тулубі. Гіперплазія ясен зустрічається у 25-50% пацієнтів, особливо з поганою гігієною порожнини рота, хоча косметичний дефект більш помітний у жінок та дітей. Проліферація сполучної тканини іноді викликає контрактуру Дюпюїтрена, хворобу Пейроні та легеневий фіброз.

Фенітоїн також може спричиняти полінейропатію, що зазвичай проявляється втратою ахіллових рефлексів та незначним уповільненням проведення збудження по периферичних нервових волокнах. Клінічно значуща нейропатія з розвитком слабкості та сенсорних порушень виникає рідко при прийомі фенітоїну.

При тривалому застосуванні фенітоїну може розвинутися рахітоподібний стан через порушення перетворення попередників вітаміну D у метаболічно активну форму. Хоча майже у половини пацієнтів, які приймають фенітоїн протягом кількох років, спостерігаються значні зміни щільності кісток та рівня 25-гідроксихолекальциферолу в сироватці крові, переломи кісток або оссалгія трапляються вкрай рідко. Тим не менш, деякі лікарі рекомендують приймати вітамін D одночасно з фенітоїном.

При тривалому застосуванні фенітоїну часто порушується функція ендокринної системи, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з білками сироватки крові, збільшуючи кліренс гормонів щитовидної залози. Хоча більшість пацієнтів є еутиреоїдними та мають нормальний рівень тиреотропного гормону в крові, у деяких розвивається гіпотиреоз. Фенітоїн також може погіршувати секрецію інсуліну у пацієнтів, схильних до цукрового діабету, а в крайніх випадках може провокувати розвиток гіперглікемії. Фенітоїн також може підвищувати концентрацію АКТГ та кортизолу в крові, зменшувати вивільнення антидіуретичного гормону, збільшувати секрецію лютеїнізуючого гормону та посилювати метаболізм тестостерону та естрадіолу. Ці ефекти, а також вплив на епілептиформні розряди, можуть впливати на фізіологічні процеси, що лежать в основі сексуальної активності.

Атрофія мозочка зі зменшенням кількості клітин Пуркіньє є поширеним явищем при тривалому лікуванні фенітоїном. Чи спричинена ця атрофія судомами, чи самим препаратом, є предметом широких дискусій. Обидва фактори, ймовірно, сприяють цьому, оскільки було показано, що препарат викликає атрофію мозочка у здорових собак при тривалому застосуванні. Клінічне значення цього явища залишається неясним.

Гідантоїновий синдром плода має поліморфні прояви: розщеплення губи, розщеплення піднебіння, гіпертелоризм, дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородки, аномалії розвитку скелета та ЦНС, гіпоспадія, кишкові вади розвитку, затримка розвитку, гіпоплазія пальців та шкірного малюнка пальців, розумова відсталість. Цей синдром правильніше називати фетальним протисудомним синдромом, оскільки багато новонароджених, які страждають на нього, внутрішньоутробно піддавалися впливу низки протиепілептичних препаратів.

Фенітоїн доступний у вигляді вільної кислоти або натрієвої солі. Найпоширеніша форма, Дилантин, доступна у вигляді капсул, що містять 30 та 100 мг фенітоїну натрію. Остання доза еквівалентна 92 мг вільної кислоти. Інші форми фенітоїну натрію, включаючи таблетки, що містять 50 мг препарату (Дилантин Інфатаб), та генеричні форми препарату, мають коротший період напіввиведення, ніж звичайний Дилантин. Фенітоїн також доступний у вигляді пероральної суспензії, оскільки він добре всмоктується цим шляхом (період напіввиведення в цьому випадку становить приблизно 22 години). Понад 95% абсорбованого фенітоїну метаболізується в печінці, головним чином шляхом глюкуронізації. Фенітоїн метаболізується переважно ізоферментом CYP2C сімейства ферментів P450.

Терапевтична концентрація фенітоїну в крові зазвичай становить 10-20 мкг/мл. Важливою особливістю метаболізму фенітоїну є його нелінійна кінетика: при збільшенні дози препарату, що приймається перорально, лінійне збільшення концентрації препарату в сироватці крові відбувається у відносно вузькому діапазоні, після чого навіть незначне збільшення дози призводить до різкого підвищення його рівня в крові. Це явище зумовлене тим, що печінка припиняє метаболізувати фенітоїн зі швидкістю, пропорційною його концентрації в сироватці крові (кінетика першого порядку), і починає метаболізувати його з постійною швидкістю (кінетика нульового порядку). Як тільки рівень препарату в крові досягає нижньої межі терапевтичного діапазону, подальше збільшення дози слід проводити один раз на тиждень не більше ніж на 30 мг – щоб уникнути серйозних проявів інтоксикації.

Фенітоїн значною мірою зв'язується з білками сироватки крові, особливо з альбуміном, причому приблизно 10% від загальної кількості препарату залишається вільним. Оскільки лише незв'язаний фенітоїн перетинає гематоенцефалічний бар'єр, зміни зв'язування з білками сироватки крові можуть впливати на дію препарату. Це має особливе значення в певних ситуаціях, таких як гіпопротеїнемія, спричинена недоїданням або хронічними захворюваннями, а також зміни рівня білка сироватки крові під час вагітності. Хоча загальна концентрація фенітоїну в сироватці крові знижується під час вагітності, рівень вільного фенітоїну може залишатися незмінним.

Фенітоїн міститься практично у всіх рідинах організму, включаючи спинномозкову рідину, слину (яка може служити джерелом для вимірювання концентрації вільного фенітоїну), грудне молоко та жовч. Завдяки високій розчинності в ліпідах фенітоїн концентрується в мозку, і його концентрація в мозку може становити 100-300% від загальної концентрації в сироватці крові.

Фенітоїн взаємодіє з низкою інших препаратів. Таким чином, він може впливати на всмоктування, зв'язування з білками сироватки крові, метаболізм, фармакодинаміку інших препаратів або сам перебувати під впливом інших препаратів.

Взаємодія між протиепілептичними препаратами є складною та мінливою. Наприклад, фенобарбітал індукує печінкові ферменти, що метаболізують фенітоїн, але одночасно витісняє фенітоїн зі зв'язування з білками сироватки крові та конкурує з ним за метаболізуючі ферменти. Отже, при одночасному застосуванні фенобарбіталу концентрація фенітоїну може як збільшуватися, так і зменшуватися. Взаємодія між фенітоїном та карбамазепіном або вальпроєвою кислотою також є мінливою, але в більшості випадків фенітоїн посилює метаболізм інших препаратів, що вимагає збільшення їх дози. І навпаки, карбамазепін пригнічує метаболізм фенітоїну, збільшуючи його концентрацію в сироватці крові. Взаємодія між фенітоїном та примідоном є ще складнішою. Фенітоїн знижує концентрацію самого примідону в сироватці крові, але збільшує концентрацію його метаболіту, фенобарбіталу, в крові. У той час як фелбамат і топірамат підвищують рівень фенітоїну в сироватці крові, вігабатрин знижуватиме рівень фенітоїну в крові. Ці зміни зазвичай відбуваються в межах 10-30%.

Фенітоїн показаний при парціальних та вторинно генералізованих судомах, включаючи епілептичний статус. Цей список включає фокальні моторні, фокальні сенсорні, складні парціальні та вторинно генералізовані тоніко-клонічні судоми. Фенітоїн також може бути корисним при лікуванні первинно генералізованих тоніко-клонічних судом, але він зазвичай неефективний при абсансах, міоклонічних та атонічних судомах. При епілептичному статусі фенітоїн можна вводити внутрішньовенно в навантажувальній дозі 18-20 мг/кг. Однак у цій ситуації бажано вводити фосфеноїн, також у навантажувальній дозі 18-20 мг/кг. В інших ситуаціях, коли терапевтична концентрація в крові повинна бути досягнута протягом 24 годин, препарат призначають перорально в навантажувальній дозі 400 мг 3 рази на день. Ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо у пацієнтів, які раніше не отримували фенітоїн, зазвичай обмежує разову пероральну дозу до 500 мг. У менш термінових випадках терапію фенітоїном розпочинають з дози 300 мг/добу (або 3-5 мг/кг). Оскільки препарат має період напіввиведення 22 години, ця доза забезпечує стабільний стан протягом 5-7 днів. Хоча капсули Ділантину можна приймати один раз на день, інші форми фенітоїну можуть вимагати дворазового прийому на день, залежно від різниці в біодоступності. Дозу фенітоїну можна збільшувати на 100 мг щотижня, доки не буде досягнуто терапевтичного ефекту або токсичності, або не буде досягнуто рекомендованого терапевтичного діапазону 10-20 мкг/мл. Після досягнення терапевтичного діапазону подальше збільшення дози проводиться за один раз не більше ніж на 30 мг, щоб уникнути входження в нелінійну частину метаболічної кривої та пов'язаного з цим ризику раптових токсичних ефектів. Капсули, що містять 50 мг речовини, при одноразовому прийомі зазвичай не забезпечують підтримки терапевтичної концентрації препарату протягом дня. Суспензія фенітоїну для перорального застосування містить 125 мг активної речовини в 5-міліметровій мірній ложці та 0,6% спирту. Також випускається суспензія, що містить 30 мг препарату в 5 мл. Оскільки метаболізм у дітей відбувається швидше, ніж у дорослих, у цьому віці доцільно приймати препарат двічі на день.

При внутрішньовенному введенні фенітоїн не слід змішувати з глюкозою, що знижує його розчинність. Швидкість введення не повинна перевищувати 50 мг за хвилину. Під час та після введення слід контролювати артеріальний тиск та серцеву провідність, щоб оперативно реагувати на порушення серцевої провідності або падіння артеріального тиску. Щоденне введення фенітоїну можливе протягом десятиліть. При тривалому застосуванні він залишається ефективним та добре переносимим препаратом. Деякі пацієнти приймають фенітоїн понад 50 років. Хоча препарат загалом залишається ефективним, у деяких осіб спостерігається тахіфілаксія. Препарат припиняють поступово протягом 1-3 місяців, якщо побічні ефекти не вимагають швидшого припинення прийому препарату.

Лікування фенітоїном рекомендується починати з дози 3-7 мг/кг на добу, найчастіше 5 мг/кг/добу (у середньостатистичної дорослої людини – 300 мг/добу). Цю дозу зазвичай призначають у 1-2 прийоми. Для лікування можна використовувати капсули тривалої дії, що містять 100 мг та 30 мг активної речовини, або суспензію, що містить 125 мг або 30 мг активної речовини у 5 мл. При прийомі генериків або форм короткої дії добову дозу слід призначати у 2-3 прийоми. Фенітоїн для парентерального введення випускається у вигляді розчину, що містить 50 мг/мл фенітоїну натрію в ампулах або флаконах по 2 мл. Фенітоїн натрію для парентерального введення не слід вводити внутрішньом’язово через його подразнюючу дію на тканини.

Фосфенітоїн

Фосфенітоїн – це фосфатний естер фенітоїну, який більш розчинний у воді, ніж вихідна сполука. Фосфенітоїн розщеплюється фосфатазами в легенях і кровоносних судинах з утворенням фенітоїну з періодом напіввиведення 10 хвилин. Оскільки фосфенітоїн більш розчинний у водних розчинах, ніж фенітоїн, йому не потрібна присутність пропіленгліколю та етаноламіну для стабілізації розчину, як це потрібно для фенітоїну. Вважається, що деякі побічні ефекти внутрішньовенного введення фенітоїну пов'язані з цими розчинниками.

Фосфенітоїн викликає менше болю та подразнення в місці ін'єкції, ніж внутрішньовенний фенітоїн. Крім того, фосфенітоїн, здається, викликає менше гіпотензії, порушень серцевого ритму та некрозу тканин при екстраваскулярному введенні, ніж фенітоїн. Ці переваги підтверджуються клінічними випробуваннями та клінічним досвідом.

Хоча молекула фосфенітоїну на 50% важча за фенітоїн, дози фенітоїну та фосфенітоїну вважаються еквівалентними. Тому введення 1000 мг фосфенітоїну призведе до такої ж концентрації фенітоїну в сироватці крові, як і введення 1000 мг фенітоїну. Фосфенітоїн можна безпечно вводити зі швидкістю 150 мг на хвилину, що втричі швидше, ніж фенітоїн. Це забезпечує швидше введення та кращі характеристики зв'язування з білками, в результаті чого рівень вільного фенітоїну в крові зростає так само швидко як при застосуванні фосфенітоїну, так і при застосуванні лише фенітоїну. Фосфенітоїн також можна вводити внутрішньом'язово.

Побічні ефекти фосфенітоїну по суті такі ж, як і у фенітоїну, але, здається, менш виражені. Винятком є свербіж обличчя, тулуба або геніталій, пов'язаний зі швидким введенням фосфенітоїну, що, ймовірно, пов'язано з утворенням мурашиної кислоти під час метаболізму. Іншими важливими проблемами, пов'язаними із застосуванням фосфенітоїну, є його вища вартість (порівняно з фенітоїном) та обмежена доступність. Крім того, існує ризик плутанини: фенітоїн можна сплутати з фосфенітоїном, що може призвести до надто швидкого та потенційно небезпечного внутрішньовенного введення фенітоїну.

Етотоїн

Етотоїн використовується з 1956 року. Зазвичай його застосовують у ситуаціях, коли фенітоїн виявився ефективним, але його токсична дія зробила подальше використання неможливим. Етотоїн майже ніколи не викликає косметичних дефектів і викликає атаксію в меншій мірі, ніж фенітоїн. До недоліків етотоїну можна віднести короткий період напіввиведення, що вимагає прийому препарату 3-4 рази на день, і, очевидно, нижчу ефективність, ніж у фенітоїну. Етотоїн випускається у формі таблеток по 250 та 500 мг. Його механізм дії, ймовірно, подібний до фенітоїну. Лікування починають з дози 250 мг 4 рази на день (1 г/день) або замінюючи 100 мг фенітоїну на 250-500 мг етотоїну щодня. Дозу етотоїну можна збільшувати на 250-500 мг один раз на тиждень, доки не буде досягнуто ефекту або не з'являться нестерпні побічні ефекти. Загальна доза може досягати 2-3 г/день. Терапевтична концентрація в сироватці крові зазвичай становить 15-45 мкг/мл. Етотоїн викликає ті ж побічні ефекти, що й фенітоїн, але їх ймовірність нижча. Єдиним відносно унікальним побічним ефектом етотоїну є спотворення зорового сприйняття, що виражається у підвищенні яскравості сприйнятого світла. Гіперплазія ясен та косметичні зміни, спричинені фенітоїном, можуть регресувати при заміні фенітоїну на етотоїн.

Ще одним клінічно важливим гіддантоїном є мефенітоїн, 3-метил-5-етил-5-фенілгіддантоїн. Терапевтичний ефект здійснюється активним метаболітом мефенітоїну, 5-фенілгілантоїном, що утворюється з мефенітоїну шляхом деметилювання. За властивостями мефенітоїн подібний до гіддантоїнів та барбітуратів і активний як у моделі максимального електричного удару, так і в моделі пентіленгетразолових судом у експериментальних тварин. Введений у 1945 році, він використовується для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом. Мефенітоїн випускається у формі таблеток по 100 мг. Добова доза коливається від 200 до 800 мг. Оскільки період напіввиведення активного метаболіту мефенітоїну становить приблизно 3-6 днів, його призначають один раз на день. Хоча мефенітоїн ефективний при парціальних та вторинно генералізованих судомах, він не є препаратом вибору через токсичність. Порівняно з фенітоїном, мефенітоїн частіше викликає висип, лімфаденопатію, лихоманку, серйозні та навіть смертельні гематологічні ускладнення.

Барбітурати

Введений у клінічну практику в 1912 році, фенобарбітал залишався найширше використовуваним протиепілептичним препаратом протягом кількох десятиліть. Наразі він є препаратом вибору для лікування деяких типів нападів у країнах, де вартість та простота застосування протиепілептичних препаратів є високими пріоритетами. У Сполучених Штатах використання фенобарбіталу скоротилося через його виражений седативний ефект та негативний вплив на когнітивні функції. Хімічно фенобарбітал являє собою 5-етил-5-фенілбарбітурову кислоту. Через відмінності у фізико-хімічних властивостях дія різних барбітуратів значно варіюється. Барбітурати тривалої дії (такі як фенобарбітал) є протиепілептичними, тоді як барбітурати короткої дії (такі як тіопентал та метогекситал) є відносно неефективними проти епілептичних нападів і навіть можуть посилювати епілептиформну активність. Фенобарбітал та примідон – це два барбітурати, які найчастіше використовуються для лікування епілепсії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Фенобарбітал

Фенобарбітал активний у низці експериментальних моделей епілепсії, включаючи моделі максимального електрошоку та пентилентетразолових судом. Хоча дослідження на експериментальних моделях показують, що фенобарбітал має ширший спектр дії, ніж фенітоїн та карбамазепін, клінічно фенобарбітал найбільш корисний при тих самих типах судом, що й ці препарати, а саме при парціальних та вторинно генералізованих судомах.

Фенобарбітал посилює гальмівні постсинаптичні потенціали, опосередковані ГАМК-рецепторами, шляхом збільшення тривалості відкриття хлоридних каналів рецепторів у відповідь на ГАМК. Окрім посилення гальмівних постсинаптичних потенціалів, фенобарбітал послаблює збуджуючу реакцію на глутамат у нейрональній культурі, блокує швидкі нейрональні розряди (ймовірно, впливаючи на їхні натрієві канали) та блокує надходження іонів кальцію в нейрони в певних ситуаціях.

Фенобарбітал добре всмоктується після перорального або внутрішньом'язового введення. Терапевтичний рівень фенобарбіталу в крові коливається від 5 до 40 мкг/мл, але найчастіше знаходиться в діапазоні від 10 до 30 мкг/мл. Приблизно 45% фенобарбіталу в крові зв'язується з білками сироватки крові, але лише вільна фракція (55%) здатна проникати в мозок. Фенобарбітал метаболізується печінковою ферментною системою цитохрому P450. Хоча фенобарбітал індукує мікросомальні ферменти печінки, це не призводить до значної аутоіндукції. Значна частина (25%) незміненого фенобарбіталу виводиться нирками; решта метаболізується в печінці, переважно перетворюючись на бета-гідроксифенобарбітал. Виведення фенобарбіталу та його метаболітів є лінійним, з періодом напіввиведення препарату від 72 до 120 годин. У новонароджених період напіввиведення може сягати 150 годин, поступово скорочуючись протягом перших років життя. Через тривалий період напіввиведення фенобарбітал можна приймати один раз на день, і немає жодної причини, окрім сили звички, рекомендувати його прийом тричі на день. Якщо лікування не розпочато з навантажувальної дози фенобарбіталу, для досягнення стаціонарної концентрації препарату в сироватці крові потрібно кілька тижнів прийому.

Додавання вальпроєвої кислоти швидко підвищує рівень фенобарбіталу в крові на 20-50%, тоді як одночасне введення фенітоїну має змінний вплив на концентрацію фенобарбіталу в крові. Карбамазепін, топірамат та бензодіазіпіни зазвичай не впливають на рівень фенобарбіталу в крові. Оскільки фенобарбітал індукує печінкові мікросомальні ферменти, метаболічна трансформація інших протиепілептичних препаратів прискорюється при додаванні фенобарбіталу. Хоча фенобарбітал підвищує метаболізм фенітоїну, рівень гіддантоїну в сироватці крові може не змінюватися, оскільки обидва препарати конкурують за одні й ті ж метаболічні шляхи. Фенобарбітал може спричинити невелике зниження концентрації карбамазепіну в крові, змінні зміни рівня метаболіту епоксиду 10,11-карбамазепіну та мінімальне зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові. Ряд препаратів може впливати на рівень фенобарбіталу в крові, включаючи пропоксифен та фенотіазини, які підвищують концентрацію барбітурату в крові. Навпаки, фенобарбітал може знижувати концентрацію в крові теофіліну, тетрациклінів, кумадину, фенотіазинів та вітаміну D. Як і фенітоїн та карбамазепін, фенобарбітал може знижувати рівень ендогенних естрогенів – це призводить до того, що низькодозовані пероральні контрацептиви можуть втратити свою ефективність. У поєднанні з іншими седативними та снодійними засобами, включаючи алкоголь та бензодіазепіни, фенобарбітал може спричинити небезпечну для життя пригнічення дихання.

Фенобарбітал використовується для гострого та хронічного лікування парціальних та вторинно генералізованих судом. Хоча він також корисний при первинно генералізованих тоніко-клонічних судомах, атонічних судомах, абсансах та міоклонічних судомах, його ефективність у цих випадках більш варіабельна. Для досягнення терапевтичного рівня в крові добова доза фенобарбіталу у дорослих повинна становити 1–1,5 мг/кг; у дітей – 1,5–3,0 мг/кг. При епілептичному статусі фенобарбітал можна вводити внутрішньовенно в навантажувальній дозі 18–20 мг/кг зі швидкістю, що не перевищує 100 мг/хв. Якщо навантажувальна доза не використовується, стаціонарний рівень у крові досягається через багато тижнів.

Фенобарбітал такий же ефективний, як фенітоїн та карбамазепін, у контролі парціальних судом і може бути препаратом вибору при неонатальних епілептичних нападах та фебрильних судомах у дітей. Однак в останньому випадку фенобарбітал часто призводить до розвитку гіперактивності та труднощів у навчанні.

Одним з основних дозозалежних побічних ефектів фенобарбіталу є сонливість. Седативний ефект найбільш виражений у перші 1-2 місяці лікування. Пацієнти, які приймають фенобарбітал роками, часто не помічають седативного ефекту та втоми, доки препарат поступово не буде припинено. Інші побічні ефекти, спричинені дією препарату на центральну нервову систему, – атаксія, дизартрія, запаморочення, ністагм, когнітивні порушення – зустрічаються відносно часто, особливо на тлі високих концентрацій препарату в крові.

Діти та люди похилого віку, які приймають фенобарбітал, іноді відчувають парадоксальну гіперактивність, а не седативний ефект. Усі пацієнти можуть відчувати деякі депресивні симптоми під час прийому фенобарбіталу, що підвищує ризик суїцидальної поведінки.

Ідіосинкратичні побічні ефекти, пов'язані з фенобарбіталом, включають гіперчутливість, висип та нечасті гематологічні та печінкові ускладнення. У чоловіків, які приймають фенобарбітал, може виникати сексуальна дисфункція, а у жінок може знижуватися лібідо. Некроз печінки, холестаз та шлунково-кишкові розлади трапляються рідко.

Збільшення активності мікросомальних ферментів печінки, індуковане фенобарбіталом, може впливати на метаболізм вітаміну D, що призводить до остеомаляції, а також може спричинити дефіцит фолієвої кислоти та мегалобластну анемію. Крім того, тривале застосування фенобарбіталу може викликати проліферацію сполучної тканини, хоча косметичний дефект зазвичай не такий помітний, як при застосуванні фенітоїну. Проліферація сполучної тканини, індукована фенобарбіталом, може призвести до контрактури Дюпюїтрена кисті, хвороби Пейроні, синдрому замороженого плеча та дифузного болю в суглобах з фіброматозом долоні або без нього (синдром Леддерхауса).

Фенобарбітал має негативний вплив на когнітивні функції, і ці ефекти можуть зберігатися навіть після припинення прийому препарату. Фарвелл (1990) виявив, що діти, які приймали фенобарбітал, мали IQ на 8,4 бала нижчий, ніж у контрольної групи, а через 6 місяців після припинення прийому препарату він був на 5,2 бала нижчим, ніж у контрольної групи.

Хоча фенобарбітал рекомендований Американським коледжем акушерів-гінекологів для лікування епілепсії під час вагітності, переконливих доказів того, що він безпечніший за більшість інших протиепілептичних препаратів у цій ситуації, мало. Застосування фенобарбіталу під час вагітності пов'язане з вадами розвитку плода, включаючи трахеостравохідні фістули, гіпоплазію тонкої кишки та легень, цифрові аномалії, дефекти міжшлуночкової перегородки, гіпоспадію, менінгомієлоцеле, розумову відсталість та мікроцефалію. Немає прямих доказів того, що ці вади розвитку пов'язані із застосуванням фенобарбіталу; вони можуть бути пов'язані з іншими супутніми протиепілептичними препаратами, самою епілепсією або іншими основними захворюваннями.

Фенобарбітал та інші засоби, що індукують активність ферментів печінки (наприклад, фенітоїн та карбамазепін), прискорюють метаболізм факторів згортання крові, включаючи протромбін, що призводить до геморагічних ускладнень у новонароджених. Цим ускладненням можна запобігти, призначаючи майбутній матері вітамін К у дозі 10 мг перорально за тиждень до пологів. Оскільки точну дату пологів передбачити неможливо, вітамін К слід приймати після 8-го місяця вагітності.

Фенобарбітал доступний у вигляді таблеток по 15, 30, 60 та 100 мг. Прийом фенобарбіталу потребує особливої обережності, оскільки таблетки різної концентрації часто сприймаються пацієнтами як одна й та сама «маленька біла пігулка» і можуть помилково прийняти таблетку з різною концентрацією. У дорослих лікування зазвичай починають з дози 90-120 мг на добу (якщо не використовується навантажувальна доза). Хоча таблетки по 100 мг зручніші, краще прийняти 3-4 таблетки по 30 мг на початку лікування; це сприяє поступовому титруванню дози. Таблетки по 15 мг можуть бути корисними для точного титрування дози або для поступової відміни фенобарбіталу, яка може тривати кілька місяців, якщо серйозний побічний ефект не вимагає швидшої відміни. Фенобарбітал для внутрішньовенного введення доступний у кількох концентраціях. Внутрішньовенне введення слід проводити зі швидкістю, що не перевищує 100 мг/хв, враховуючи можливість пригнічення дихання та серцевої діяльності. Деякі парентеральні препарати фенобарбіталу містять пропіленгліколь, інгредієнт, який подразнює тканини.

Примідон

Це 2-дезоксианалог фенобарбіталу. Він ефективний проти епілептичних нападів, ймовірно, завдяки двом активним метаболітам – фенілетілмалоновій кислоті (ФЕМА) та фенобарбіталу. В експериментальних умовах примідон такий же ефективний, як і фенобарбітал, у моделі нападів, викликаних максимальним електрошоком, але менш ефективний при нападах, викликаних пентилентетразолом. Водночас він має перевагу над фенобарбіталом у моделях міоклонічної епілепсії.

Примідон та ФЕМК – це відносно короткочасні сполуки з періодом напіввиведення 5-15 годин. Приблизно половина дози примідону виводиться у незміненому вигляді нирками. Досягнення стаціонарної концентрації фенобарбіталу в сироватці крові, ймовірно, відповідає початку терапевтичного ефекту примідону. Примідон добре всмоктується при пероральному прийомі. Приблизно 25% зв'язується з білками сироватки крові. Примідон має таку ж лікарську взаємодію, як і фенобарбітал.

Примідон використовується для лікування парціальних судом, вторинно генералізованих судом та зрідка міоклонічних судом. Хоча більшість порівняльних досліджень показали, що примідон є таким же ефективним, як і фенобарбітал, пацієнти, які приймали примідон, вибували з дослідження частіше, ніж ті, хто приймав фенобарбітал, а також карбамазепін та фенітоїн. Це пояснюється тим, що побічні ефекти (сонливість, нудота, блювота, запаморочення) виникають значно частіше при застосуванні примідону, особливо протягом першого тижня лікування. Пацієнти, які продовжували приймати примідон більше 1 місяця, вибували з дослідження не частіше, ніж ті, хто приймав інші препарати. Протягом цього періоду суттєвих відмінностей у частоті побічних ефектів та ефективності між препаратами не відзначалося. Приблизно 63% пацієнтів, які приймали примідон, не мали судом після 1 року лікування, порівняно з 58% пацієнтів, які приймали фенобарбітал, 55% пацієнтів, які приймали карбамазепін, та 48% пацієнтів, які приймали фенітоїн.

Важливою особливістю застосування примідону є необхідність повільного титрування дози. Деякі пацієнти відчувають сильну сонливість після прийому першої дози. Сильна сонливість може зберігатися протягом кількох днів. У зв'язку з цим доцільно розпочати лікування з тестової дози 50 мг. Якщо пацієнт переносить цю дозу, йому можна призначити наступну дозу - 125 мг, яку слід приймати на ніч протягом 3-7 днів. Згодом дозу збільшують на 125 мг кожні 3-7 днів. Ефективна доза у дорослих зазвичай становить 250-500 мг 3 рази на день. Враховуючи короткий період напіввиведення примідону та його метаболіту ФЕМК, препарат рекомендується приймати дробово протягом дня. У разі нічних судом всю добову дозу можна призначити на ніч. При такому режимі лікування рівень фенобарбіталу буде постійним протягом дня.

Терапевтичний рівень примідону в крові коливається від 4 до 15 мкг/мл, найчастіше 12 мкг/мл. Через короткий період напіввиведення концентрація примідону може змінюватися протягом доби. Деякі лікарі ігнорують рівень примідону в крові та оцінюють лише рівноважну концентрацію фенобарбіталу, яка завдяки тривалому періоду напіввиведення не залежить від того, скільки часу пройшло від прийому препарату до моменту забору крові.

Через високий ризик виникнення судом відміни, прийом препарату слід припиняти з особливою обережністю. Зазвичай препарат припиняють поступово протягом кількох місяців (з переходом на таблетки, що містять 125 мг та 50 мг), якщо тільки серйозні побічні ефекти не вимагають швидшої відміни.

Побічні ефекти примідону такі ж, як і при застосуванні фенобарбіталу. До них належать сонливість, атаксія, когнітивні порушення, депресія, дратівливість, гіперактивність та шлунково-кишкові розлади. Ідіосинкратичні та хронічні побічні ефекти ідентичні тим, що спостерігаються при застосуванні фенобарбіталу.

Примідон доступний у вигляді таблеток по 50, 125 та 250 мг, а також у вигляді пероральної суспензії (250 мг у 5 мл). Примідон не доступний для парентерального застосування у Сполучених Штатах. Пацієнтам, які не можуть приймати примідон перорально, можна тимчасово вводити парентеральний фенобарбітал. Під час переходу з одного препарату на інший слід зазначити, що 250 мг примідону еквівалентно приблизно 30 мг фенобарбіталу.

Інші барбітурати

Мефобарбітал (метилфенобарбітал) показаний для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом, а також, можливо, первинно генералізованих судом. Однак, він видається неефективним при абсансних судомах.

При пероральному застосуванні мефобарбітал не абсорбується так повністю, як фенобарбітал, тому його доза має бути на 50-300% вищою за дозу фенобарбіталу. Слід також враховувати, що існують дві рацемічні форми сполуки, які відрізняються абсорбцією, активністю та метаболізмом. Приблизно 66% мефобарбіталу зв'язується з білками сироватки крові, з періодом напіввиведення приблизно 48 годин для зв'язаних енантіомерів. Мефобарбітал метаболізується в печінці, а його метаболіти виводяться з сечею. Більша частина препарату деметилюється в печінці до фенобарбіталу, що дозволяє вимірювати терапевтичні рівні фенобарбіталу після досягнення рівноваги з мефобарбіталом. Хоча інші сполуки утворюються в результаті метаболізму мефобарбіталу шляхом ароматичного гідроксилювання, невідомо, чи сприяють вони терапевтичному ефекту препарату. Терапевтична концентрація мефобарбіталу в крові коливається від 0,5 до 2,0 мкг/мл, але концентрація фенобарбіталу в крові вважається більш надійним показником, що краще корелює з клінічним ефектом.

Мефобарбітал має ті ж показання та побічні ефекти, що й фенобарбітал. Хоча деякі лікарі вважають, що мефобарбітал у деяких випадках має менш виражений седативний ефект, ніж фенобарбітал, це не було підтверджено в клінічних випробуваннях. Як і інші барбітурати, мефобарбітал може викликати лікарську залежність.

У дорослих ефективна доза мефобарбіталу становить 400-600 мг/добу. Мефобарбітал випускається в таблетках по 32, 50 та 100 мг. Дітям до 5 років мефобарбітал призначають у дозі 50-100 мг/добу, дітям старше 5 років – у дозі 100-300 мг/добу. Лікування зазвичай починають з дози, що становить чверть від звичайної ефективної дози. Потім, якщо препарат добре переноситься, дозу збільшують щотижня до терапевтичної. Оскільки тривалість дії мефобарбіталу коливається від 10 до 16 годин, його зазвичай призначають 3 рази на день.

Інші барбітурати (такі як пентобарбітал або секобарбітал) іноді використовуються в гострих ситуаціях. Барбітурати, які діють коротше, ніж фенобарбітал, не такі ефективні, як протиепілептичні засоби, і рідко використовуються для тривалої терапії.

Карбамазепін

Препарат вибору при парціальних та вторинно генералізованих тоніко-клонічних судомах. Хоча він також здатний пригнічувати первинно генералізовані тоніко-клонічні судоми, карбамазепін неефективний проти абсансів, міоклонічних та атонічних судом. Хоча карбамазепін був розроблений у 1950-х роках як хімічний аналог трициклічних антидепресантів, хімічно він є іміностильбеном. Карбамазепін спочатку тестували як антидепресант, потім для больових синдромів, пов'язаних з депресією, і, нарешті, для невралгії трійчастого нерва. Ефективність препарату при невралгії трійчастого нерва послужила основою для перевірки його ефективності при епілепсії, яка також характеризувалася швидкими, неконтрольованими нейрональними розрядами.

Карбамазепін активний у моделі максимального електрошоку, але мало корисний при судомах, спричинених пентилентетразолом. Однак він ефективніший за фенітоїн у блокуванні судом, викликаних кіндлінговою активацією мигдалини у експериментальних тварин. Оскільки карбамазепін блокує сплески швидких нейрональних розрядів у зрізах гіпокампу, він, ймовірно, блокує натрієві канали в нейронах, як і фенітоїн. Вважається, що карбамазепін зв'язується з інактивованими натрієвими каналами, уповільнюючи їх перехід в активний стан. Карбамазепін також впливає на реакцію нейронів на збуджуючі амінокислоти, моноаміни, ацетилхолін та аденозин. Блокада пресинаптичних волокон, спричинена впливом на натрієві канали, може зменшити вивільнення медіатора з них та порушити транспорт кальцію в нейрони.

Карбамазепін повільно та неповністю абсорбується після перорального застосування. Концентрації в плазмі досягають піку протягом 4-8 годин після прийому, але цей період іноді продовжується до 24 годин, що особливо важливо при передозуванні карбамазепіном. Приблизно 80% карбамазепіну зв'язується з білками плазми, причому концентрація речовини в мозку пропорційна вмісту вільної фракції в крові. Карбамазепін метаболізується з утворенням кількох сполук, найважливішою з яких є 10,11-епоксид, який, ймовірно, сприяє розвитку терапевтичного та токсичного ефектів препарату. Одночасне застосування інших засобів збільшує частку карбамазепіну - карбамазепіну, перетвореного на епоксид, що може пояснити розвиток токсичного ефекту навіть на тлі відносно низького рівня карбамазепіну в крові. За необхідності можна виміряти рівень 10,11-епоксиду в крові.

Терапевтичний рівень карбамазепіну в крові коливається від 4 до 12 мкг/мл, хоча деяким пацієнтам потрібні вищі рівні окскарбазепіну – від 8 до 12 мкг/мл. Зазвичай вимірюється загальний рівень зв’язаної та незв’язаної фракцій препарату в крові, але концентрації незв’язаного препарату можна вимірювати окремо. Епоксидний метаболіт становить 10–25 % рівня карбамазепіну, але це співвідношення може бути вищим при одночасному застосуванні інших препаратів.

Карбамазепін індукує мікросомальні ферменти печінки. Аутоіндукція власного метаболізму може відбуватися протягом перших кількох тижнів лікування. Ферментна система CYP3A4 є основним метаболічним шляхом як карбамазепіну, так і 10,11-епоксиду.

Взаємодія ліків з карбамазепіном є складною. Деякі агенти здатні змінювати концентрацію 10,11-епоксиду, не впливаючи на рівень самого карбамазепіну в крові. Карбамазепін здатний змінно знижувати концентрацію фенітоїну. Після додавання карбамазепіну більша частина примідону перетворюється на фенобарбітал. Карбамазепін також збільшує метаболічний кліренс вальпроєвої кислоти, знижуючи її рівноважну концентрацію. Крім того, карбамазепін знижує рівень бензодіазепінів та інших препаратів у крові, включаючи фенотіазини, фентаніл, тетрациклін, циклоспорин А, трициклічні антидепресанти, кумадин та пероральні контрацептиви. Прискорення метаболізму пероральних контрацептивів може призвести до непередбаченої вагітності у жінки, яка приймає контрацептив, що містить менше 50 мкг у перерахунку на етинілестрадіол.

На сироваткову концентрацію карбамазепіну впливає ряд інших препаратів, найважливішими з яких є еритроміцин, пропоксифен, циметидин, ізоніазид, антидепресанти – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Експериментальний протиепілептичний препарат стирипентол значно пригнічує кліренс карбамазепіну та 10,11-епоксиду, що викликає підвищення концентрації карбамазепіну в крові. Подібний ефект відзначався при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та ацетазоламіду з карбамазепіном. Препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал, примідон та фелбамат), посилюють метаболізм карбамазепіну, знижуючи його концентрацію в плазмі на 10-30%.

Карбамазепін ефективний при парціальних та вторинно генералізованих судомах і є одним із препаратів вибору для лікування цих станів. У великому клінічному дослідженні, що порівнювало ефективність різних протиепілептичних препаратів, карбамазепін забезпечив повну відсутність судом у значно більшої частини пацієнтів, ніж інші препарати. Хоча карбамазепін також впливає на первинно генералізовані тоніко-клонічні судоми, він рідко буває ефективним при абсансах та міоклонічних судомах. Він також відносно неефективний при фебрильних судомах. У Сполучених Штатах карбамазепін офіційно схвалений для застосування у дітей старше 6 років, але також використовується для лікування парціальних судом у дітей молодшого віку.

Терапевтичну дозу карбамазепіну слід досягати повільно через ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту та ЦНС. Початкова доза зазвичай становить 100 мг 3 рази на день, потім її збільшують на 100-200 мг кожні 3-7 днів до дози 400 мг 3 рази на день (1200 мг/день). Хоча іноді рекомендується збільшення дози до 1600 мг/день або навіть вище, ці вищі дози зазвичай застосовуються лише досвідченими лікарями у резистентних випадках. Послідовне збільшення дози карбамазепіну може бути необхідним протягом перших кількох тижнів через печінкову аутоіндукцію. Препарат можна використовувати як монотерапію або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами.

Карбамазепін особливо часто поєднують з фенітоїном (хоча це часто призводить до тяжкої атаксії), вальтроєвою кислотою, габапентином, ламотриджином та іноді фенобарбіталом.

Хоча сам карбамазепін рідко викликає побічні ефекти, він може спричиняти такі ж ідіосинкратичні, дозозалежні та хронічні побічні ефекти, як і інші протиепілептичні препарати. Найсерйознішим ідіосинкратичним ефектом карбамазепіну є реакція гіперчутливості зі шкірними висипаннями, найчастіше у формі макулопапульозного висипу. Рідше зустрічаються багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та епідермальний некроліз. При лікуванні карбамазепіном зрідка виникають лімфаденопатія, васкулітоподібний синдром, включаючи клінічну картину вовчака, та нефрит. Гематологічні побічні ефекти є досить серйозними та зустрічаються у 5-10% пацієнтів. Вони полягають у зменшенні кількості гранулоцитів та лейкоцитів (іноді до 2000-4000 в 1 мм3 ⁾. Крім того, може зменшуватися також кількість тромбоцитів. Такі зміни в крові зазвичай є тимчасовими та регресують протягом перших тижнів лікування. Вони реагують на зниження дози карбамазепіну та залежать від швидкості титрування дози. Апластична анемія зустрічається з частотою 1:50 000-200 000 і є дуже рідкісним побічним ефектом, який слід відрізняти від більш поширеної транзиторної лейкопенії.

Гострі побічні ефекти карбамазепіну головним чином пов'язані з його негативним впливом на шлунково-кишковий тракт та центральну нервову систему. До них належать нудота, діарея, атаксія, запаморочення, подвійне бачення, сонливість та когнітивні порушення. Усі ці явища можна мінімізувати, поступово збільшуючи дозу. Подвійне бачення є дуже поширеним, хоча й не унікальним, побічним ефектом карбамазепіну. Крім того, карбамазепін має виражену антихолінергічну дію, викликаючи сухість у роті, зменшення сльозотечі, тахікардію, затримку сечі та запор. Пацієнти літнього віку особливо чутливі до цих побічних ефектів.

Хоча підвищення рівня печінкових ферментів є поширеним явищем при застосуванні карбамазепіну, гепатотоксичність трапляється рідко. Така токсичність може проявлятися у формі алергічного гранулематозного гепатиту з холестазом або прямого токсичного гепатиту з некрозом печінки без холестазу. Це ускладнення зазвичай виникає протягом першого місяця лікування. Карбамазепін також збільшує секрецію антидіуретичного гормону, що призводить до зниження концентрації натрію в крові.

Пацієнтам, які приймають карбамазепін, рекомендується регулярно проходити клінічні аналізи крові. Через ранні повідомлення про можливу лейкопенію, початкові рекомендації пропонували частіші аналізи крові; наразі рекомендується проводити їх рідше, залежно від індивідуальної ситуації. Запропонований режим включає тестування перед призначенням препарату через 1 та 3 місяці, а потім за потреби. Аналізи крові включають клінічний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, концентрації натрію, печінкових ферментів та загального карбамазепіну в крові.

Карбамазепін може спричиняти субклінічну або, рідше, клінічно очевидну полінейропатію. У деяких пацієнтів розвивається хронічна дисфункція щитовидної залози зі зниженим рівнем відповідних гормонів та, рідше, клінічними ознаками гіпотиреозу. При тривалому застосуванні карбамазепін підвищує рівень вільного кортизолу та знижує рівень лютеїнізуючого гормону та вільних статевих гормонів, що може пояснювати розвиток сексуальної дисфункції при застосуванні препарату. Карбамазепін робить низькогормональні пероральні контрацептиви неефективними та змінює метаболізм вітаміну D (хоча є лише кілька повідомлень про клінічно очевидну остеомаляцію, спричинену карбамазепіном). Карбамазепін може погіршувати серцеву провідність як при гострому, так і при хронічному застосуванні. Порушення серцевого ритму можуть бути представлені синусовою тахікардією (проявом холінолітичного ефекту), брадиаритмією або блокадою провідної системи серця. Серцеві розлади частіше зустрічаються у літніх пацієнтів або людей із захворюваннями серця.

Ступінь, до якої карбамазепін погіршує когнітивні функції, чітко не визначений. Загальновизнано, що карбамазепін має менший негативний вплив на когнітивні функції, ніж барбітурати та бензодіазепіни. Хоча попередні дослідження вказували на те, що карбамазепін погіршує когнітивні функції меншою мірою, ніж фенітоїн, подальший аналіз цих результатів показав, що вплив обох препаратів на когнітивні функції порівнянний. Енцефалопатія, делірій та параноїдний психоз також можуть виникати при гострому та хронічному застосуванні карбамазепіну.

Карбамазепін – це тератогенний препарат, який іноді спричиняє так звані незначні вади розвитку, що складаються з вад розвитку обличчя та пальців. Вони, як правило, регресують протягом перших кількох років життя. Спінальна дизрафізма зустрічається не більше ніж у 1% дітей, народжених матерями, які приймали карбамазепін. Хоча прийом фолієвої кислоти (0,4-1,0 мг) може запобігти тератогенному впливу карбамазепіну на розвиток хребта плода, цей ефект не був підтверджений у контрольованих клінічних дослідженнях.

Карбамазепін доступний у Сполучених Штатах у вигляді жувальних таблеток по 100 мг, таблеток по 200 мг та суспензії, що містить 100 мг у 5 мл. Зовсім недавно були представлені капсули карбамазепіну з пролонгованим вивільненням, які можна приймати двічі на день. Вони містять 100, 200 та 400 мг. Інші пероральні форми карбамазепіну слід приймати 3-4 рази на день. Лікування рекомендується починати з дози 100 мг 3 рази на день, потім добову дозу збільшують на 100-200 мг кожні 3-7 днів, якщо вона добре переноситься, до 1200 мг за 3 прийоми. Дозу можна збільшити до 1600 мг/день або вище, але лише в особливих випадках та фахівцями, які мають досвід застосування цієї сполуки. Хоча клінічна форма карбамазепіну для парентерального введення була розроблена, наразі вона не використовується в клінічній практиці.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Окскарбазепін

Структурно подібний до карбамазепіну. Кетогрупа, що міститься в молекулі цієї речовини, запобігає метаболізму карбамазепіну з утворенням 10,11-епоксиду, що знижує ризик побічних ефектів. Клінічні випробування показали, що окскарбазепін є ефективним та відносно безпечним препаратом, який можна призначати пацієнтам з непереносимістю карбамазепіну. Хоча загалом побічні ефекти окскарбазепіну подібні до карбамазепіну, вони виникають рідше. Винятком є гіпонатріємія, яка частіше виникає при застосуванні окскарбазепіну, ніж карбамазепіну.

Нещодавнє передопераційне дослідження госпіталізованих пацієнтів показало, що окскарбазепін подовжує час до четвертого нападу порівняно з плацебо. Препарат схвалений для застосування як у Європі, так і в Сполучених Штатах.

Вальпроєва кислота (вальпроат) – це 2-пропілвалеріанова кислота, аналог жирної кислоти з кінцевою карбоксильною групою. Протиепілептичні властивості вальпроєвої кислоти були виявлені випадково. Спочатку речовину використовували як розчинник для сполук з передбачуваною протиепілептичною дією. Коли всі протестовані препарати виявилися ефективними, що було неможливо, дослідники обґрунтовано припустили, що активним інгредієнтом насправді є розчинник. Перші клінічні випробування вальпроєвої кислоти були проведені у Франції в 1964 році. У Франції препарат вийшов на фармакологічний ринок у 1967 році, а в Сполучених Штатах його почали використовувати з 1978 року. Спеціальна лікарська форма в кишковорозчинній оболонці, дівалпроекс натрію, використовується на практиці з 1983 року, а з 1990 року препарат доступний для дітей у формі капсул з мікрогранулами. Форма для внутрішньовенного введення також з'явилася відносно недавно.

Хоча вальпроєва кислота показала себе як протиепілептичний препарат широкого спектру дії в експериментальних моделях і на тваринах, вона є препаратом низької дії з ефективною дозою в кілька сотень міліграмів. Вальпроєва кислота пригнічує судоми в моделях максимального електрошоку та пентилентетразолу у лабораторних тварин, з терапевтичним індексом 4-8, що еквівалентно фенітоїну, карбамазепіну та фенобарбіталу. Вальпроєва кислота дещо ефективніша при судомах, викликаних пентилентетразолом, ніж у моделі максимального електрошоку, що передбачає її ефективність при абсансній епілепсії. Вона також пригнічує хімічно індуковані судоми та судоми, що виникають внаслідок ефекту кіндлінгу.

У високих дозах вальпроєва кислота пригнічує сукцинілсеміальдегіддегідрогеназу, фермент, що бере участь у метаболізмі ГАМК. Однак цей ефект вимагає вищої концентрації вальпроату, ніж зазвичай виробляється в мозку. Також спостерігаються змінні ефекти щодо здатності посилювати гальмівні постсинаптичні потенціали, опосередковані ГАМК-рецепторами. Ефект вальпроату подібний до ефекту фенітоїну та карбамазепіну. Всі ці препарати пригнічують швидкі повторювані розряди деполяризованих нейронів, можливо, шляхом взаємодії з натрієвими каналами на нейронах. Взаємодія з низькопороговим кальцієвим струмом, відповідальним за повторювані розряди таламічних пейсмекерів, може лежати в основі ефективності препарату при абсансах. Інші можливі ефекти препарату наразі досліджуються, включаючи його вплив на кальцієві канали та його здатність блокувати передачу, опосередковану збуджуючими амінокислотою.

Вальпроат натрію та дивалпроекс легко всмоктуються після перорального застосування, причому пікова концентрація в плазмі досягається через 1-2 години після прийому. Хоча всмоктування також добре відбувається при прийомі з їжею, пікова концентрація досягається затримкою на 4-5 годин. Легкість всмоктування дозволяє вводити ударну дозу вальпроєвої кислоти через назогастральний зонд у критичних станах. У цьому випадку доза становить приблизно 20 мг/кг. При ректальному введенні вальпроєва кислота також легко всмоктується та вводиться в тій самій дозі. Після всмоктування вальпроат натрію зв'язується з білками плазми на 85-95%, але в мозок проникає лише незв'язана форма. Період напіввиведення з плазми коливається від 5 до 16 годин. Терапевтичний рівень у сироватці крові зазвичай знаходиться в діапазоні від 50 до 100 мкг/мл. Однак при тяжких судомах можуть знадобитися вищі концентрації в крові - до 150 мкг/мл.

Вальпроєва кислота метаболізується шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою в печінці та подальшого виведення з сечею. Материнська сполука також кон'югується з карнітином, гліцином та коензимом А. Частина вальпроєвої кислоти також окислюється в мітохондріях з утворенням двох окислювальних метаболітів: 2-пропіл-2-пентенової кислоти та 2-пропіл-4-пентенової кислоти, які мають протиепілептичну активність. Перша, також відома як 2-N-вальпроєва кислота, вважається частково відповідальною за терапевтичну та токсичну дію вальпроату. Хоча ефективність часто зберігається протягом 1-2 тижнів після зникнення материнської сполуки з крові, невідомо, чи пов'язано це з накопиченням 2-N-вальпроєвої кислоти, зв'язуванням вальпроєвої кислоти з тканинами чи метаболітами з деякими довгостроковими фізіологічними змінами.

Вальпроєва кислота відрізняється від більшості традиційних протиепілептичних препаратів своєю здатністю блокувати, а не індукувати, печінкові мікросомальні ферменти, що збільшує ймовірність деяких лікарських взаємодій. Таким чином, при призначенні вальпроєвої кислоти концентрація фенобарбіталу, незв'язаного фенітоїну, ламотриджину та іноді етосуксиміду в сироватці крові збільшується. З огляду на це, при додаванні вальпроєвої кислоти до фенобарбіталу дозу барбітурату слід зменшити приблизно на третину. Водночас, у стаціонарному стані, вальпроат знижує концентрацію карбамазепіну в сироватці крові, загального фенітоїну та збільшує фракцію карбамазепіну, що метаболізується з утворенням 10,11-епоксиду. Більшість інших протиепілептичних препаратів збільшують печінковий кліренс вальпроату, знижуючи його рівень у крові. Тому додавання фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну або фелбамату може бути пов'язане зі зниженням концентрації вальпроєвої кислоти.

Вальпроєва кислота – це протиепілептичний препарат широкого спектру дії, показаний при абсансах, парціальних та вторинно генералізованих нападах, а також деяких міоклонічних та атонічних нападах. Це препарат вибору для лікування генералізованих нападів у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією. Вальпроєву кислоту можна використовувати як для іонотерапії, так і в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, найчастіше з фенітоїном або карбамазепіном.

Лікування вальпроатом слід розпочинати поступово, головним чином через потенційну можливість розвитку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть бути серйозними, якщо препарат приймати у високих дозах. Хоча звичайна початкова доза становить 15 мг/кг/день тричі на день, враховуючи доступні лікарські форми, зручніше спочатку призначати 125 мг 2 або 3 рази на день. Потім дозу збільшують на 125-250 мг кожні 3-7 днів, залежно від тяжкості судом та побічних ефектів. Ефективна доза для дорослих становить 250-500 мг перорально 3 рази на день або приблизно 30 мг/кг/день. Рекомендована максимальна доза становить 60 мг/кг/день. Терапевтична концентрація в сироватці крові становить 50-100 мкг/мл, хоча у важких випадках може знадобитися збільшення до 150 мкг/мл.

Вальпроат викликає шкірні висипання у 1-5% пацієнтів. Висипання іноді супроводжуються лихоманкою та лімфаденопатією. Гепатотоксичність є більш серйозним ідіосинкратичним ефектом, який зазвичай розвивається протягом 3 місяців від початку лікування. Хоча підвищення рівня печінкових ферментів є поширеним явищем, гепатотоксичність трапляється рідко. Аналіз смертельних випадків, пов'язаних з печінкою, показав, що вони трапляються з частотою 1:50 000 на рік. Хоча цей показник загалом відносно низький, у пацієнтів віком до 3 років, які приймають кілька препаратів, ризик смерті внаслідок тяжкого ураження печінки сягає 1:600. Цю обставину слід враховувати при призначенні вальпроєвої кислоти цій віковій групі. Натомість у дорослих, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою, не повідомлялося про летальні гепатотоксичні ефекти.

Також повідомлялося про спорадичні випадки геморагічного панкреатиту та муковісцидозу при терапії вальпроєвою кислотою. Гострі ідіосинкратичні гематологічні ефекти включають переважно тромбоцитопенію та пригнічення агрегації тромбоцитів. Нейтропенія та пригнічення кісткового мозку є рідкісними побічними ефектами вальпроєвої кислоти.

На початку лікування побічні ефекти пов'язані переважно з порушеннями функції шлунково-кишкового тракту та включають нудоту, блювання, дискомфорт в епігастральній ділянці та діарею. При використанні таблеток з кишковорозчинною оболонкою та прийомі препарату під час їди ці побічні ефекти трапляються рідше. Побічні ефекти з боку ЦНС менш виражені, ніж при застосуванні фенобарбіталу, фенітоїну або карбамазепіну, хоча деякі пацієнти відчувають седативний ефект, атаксію, подвійне бачення, запаморочення або, рідше, енцефалопатію чи галюцинації. Постуральний тремор більш виражений при застосуванні вальпроєвої кислоти, ніж при застосуванні інших протиепілептичних препаратів.

При тривалому застосуванні основним побічним ефектом, що обмежує подальше застосування препарату, є тенденція до збільшення маси тіла, рідше спостерігається її зниження. Механізм збільшення ваги залишається незрозумілим. Деякі фахівці вважають, що основну роль відіграє пригнічення бета-окислення жирних кислот та підвищення апетиту. При тривалому застосуванні вальпроату можливі периферичні набряки та алопеція, деякі пацієнти також відзначають аменорею та сексуальну дисфункцію.

Вальпроєва кислота часто викликає гіперамоніємію, яка не обов'язково відображає дисфункцію печінки та може бути зумовлена блокадою азотистого обміну. Карнітин, який бере участь у транспорті жирних кислот через мітохондріальні мембрани, може відновлювати азотистий баланс, хоча немає доказів того, що введення цієї сполуки є ефективним за відсутності її дефіциту.

Вальпроєва кислота має тератогенний ефект. Повідомлення про дефекти нервової трубки у дітей, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності, вперше з'явилися в 1981 році. Загалом, дисрафічний синдром зустрічається у 1-2% дітей, матері яких приймали препарат протягом першого триместру вагітності. Вважається, що прийом фолієвої кислоти знижує ризик цього ускладнення. Невеликий відсоток дітей також розвиває інші незначні вади розвитку обличчя та пальців.

У США вальпроєва кислота доступна у вигляді таблеток по 250 мг та сиропу, що містить 250 мг вальпроату натрію у 5 мл розчину. Похідне вальпроєвої кислоти, дивалпроекс натрію, доступне у вигляді мікрогранульованих капсул по 125 мг та таблеток пролонгованої дії по 125, 250 та 500 мг. Нещодавно також була розроблена парентеральна форма (100 мг/мл у флаконі об'ємом 5 мл). Препарат вводять парентерально шляхом інфузії зі швидкістю 20 мг/хв у дозі, еквівалентній до тієї, що призначається перорально.

Сукциніміди

Етосуксимід, хімічно споріднений з фенітоїном, є препаратом вибору при абсансних судомах (petit mal).

Етосуксимід блокує судоми, викликані пентилентетразолом, але не судоми, спричинені максимальним електрошоком або кіндлінговою активацією мигдалини. Він також відносно неефективний проти судом, викликаних бікукуліном, N-метил-D-аспартатом, стрихніном або алілгліцином.

Спектр дії етосуксиміду вужчий, ніж у більшості інших протиепілептичних препаратів. Він ефективний переважно при абсансних нападах і, меншою мірою, при міоклонічних та атонічних нападах, але не впливає на інші типи нападів. Така вибірковість дії свідчить про те, що препарат впливає переважно на таламокортикальну регуляторну систему, яка генерує ритмічну спайк-хвильову активність. Нейрони таламічної системи мають особливий тип іонних каналів – низькопорогові кальцієві канали Т-типу, які викликають розряд нейронів при зміні мембранного потенціалу – у момент, коли гіперполяризація замінюється відносною деполяризацією. Етосуксимід частково блокує ці низькопорогові кальцієві канали і, як наслідок, може пригнічувати спайк-хвильову активність, що генерується таламокортикальною системою.

Хоча було запропоновано різні гіпотези для пояснення позитивного ефекту етосуксиміду при абсансах, жодна з них не була підтверджена. Таким чином, було висловлено припущення, що ефект етосуксиміду пов'язаний з його здатністю пригнічувати синтез ГАМК у мозку, а також з активністю натрій-калієвих АТФ-залежних каналів у мембрані, але цей ефект спостерігається лише при дуже високих концентраціях, які зазвичай не досягаються в мозку при прийомі препарату. Вплив на ГАМКергічну, глутаматергічну та дофамінергічну передачу недостатній для пояснення дії етосуксиміду.

Етосуксимід – водорозчинна речовина, яка легко всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація в крові досягається через 1-4 години після прийому. При застосуванні сиропу препарат всмоктується швидше, ніж при прийомі капсул. Етосуксимід розподіляється в просторі, еквівалентному загальному об'єму води в організмі, при цьому менше 10% препарату зв'язується з білками сироватки крові. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тому концентрація в спинномозковій рідині приблизно дорівнює концентрації в сироватці крові. У дітей період напіввиведення етосуксиміду становить 30-40 годин, у дорослих – 40-60 годин. Приблизно 20% етосуксиміду виводиться у незміненому вигляді з сечею, решта метаболізується, переважно шляхом окислення. Виявлено чотири метаболіти, що утворюються за участю печінкової ферментної системи CYP3A. Всі вони фармакологічно неактивні. Етосуксимід взаємодіє з іншими препаратами у значно меншій мірі, ніж інші протиепілептичні засоби, оскільки зв'язується з білками сироватки крові лише незначною мірою. Були відзначені змінні взаємодії між етосуксимідом, з одного боку, та фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном та вальпроєвою кислотою, з іншого боку, але такі взаємодії є непослідовними та зазвичай не мають клінічного значення. У вкладиші до препарату зазначається можливість підвищення концентрації фенітоїну в сироватці крові при додаванні етосуксиміду.

Етосуксимід показаний при абсансах. Хоча для цього показання немає офіційних вікових обмежень, такі напади зазвичай виникають у дітей, яким найчастіше призначають етосуксимід. Раніше етосуксимід також застосовували при поєднанні абсансів та тоніко-клонічних нападів, зазвичай у поєднанні з фенітоїном. Наразі в цьому випадку, як правило, вдаються до мотонотерапії вальпроєвою кислотою. З огляду на можливий гепатотоксичний ефект у дітей при застосуванні вальпроєвої кислоти, її відносно високу вартість, етосуксимід залишається препаратом вибору при епілепсії, що проявляється лише абсансами. Вальпроєва кислота є препаратом вибору при поєднанні абсансів з іншими видами нападів або при атипових абсансах.

У пацієнтів віком 3-6 років початкова доза етосуксиміду становить 250 мг один раз на день (у формі капсул або сиропу). Кожні 3-7 днів дозу збільшують на 250-500 мг, зазвичай до 20 мг/кг/день. Терапевтична концентрація в крові зазвичай становить від 40 до 100 мкг/мл, але в резистентних випадках її доводиться збільшувати до 150 мкг/мл. Цей показник близький до терапевтичної концентрації вальпроєвої кислоти. Через тривалий період напіввиведення етосуксимід можна приймати один раз на день. Однак, якщо виникають побічні ефекти (нудота, блювання), доцільно перейти на 2-4 рази на день. Дробове введення корисне на початку лікування, дозволяючи мінімізувати побічні ефекти. Найпоширенішим дозозалежним ефектом етосуксиміду є дискомфорт у животі. Крім того, препарат може викликати анорексію, втрату ваги, сонливість, запаморочення, дратівливість, атаксію, втому та гикавку. Невелика частина дітей відчуває психіатричні побічні ефекти у вигляді змін поведінки, агресії та, рідше, галюцинацій, марення або тяжкої депресії. Вплив етосуксиміду на когнітивні функції оцінювався лише в кількох дослідженнях. Він видається менш значним, ніж вплив барбітуратів.

Ідіосинкратичні побічні ефекти, пов'язані з етосуксимідом, включають шкірні висипання, багатоформну еритему та синдром Стівенса-Джонсона. Рідко етосуксимід, як і інші протиепілептичні препарати, викликає вовчакоподібний синдром. Серед найсерйозніших, але рідкісних побічних ефектів етосуксиміду, слід уникати пригнічення кровотворення, включаючи апластичну анемію та тромбоцитопенію. Через цю можливість рекомендується періодично проводити клінічний аналіз крові під час лікування препаратом. Зниження кількості гранулоцитів, швидше за все, є дозозалежною тимчасовою реакцією, ніж початкові прояви апластичної анемії; однак, необхідний регулярний моніторинг цього побічного ефекту.

Побічні ефекти при тривалому застосуванні етосуксиміду спостерігаються рідше, ніж при застосуванні інших протиепілептичних препаратів. Є поодинокі описи випадків тиреоїдиту, імунного ураження нирок, зниження рівня кортикостероїдів у сироватці крові та екстрапірамідних розладів. Є випадки, коли етосуксимід сприяв збільшенню частоти нападів. Цей ефект може виникати у пацієнтів з атиповими абсансами та призводити до розвитку раніше відсутніх генералізованих тоніко-клонічних нападів, але частіше погіршення стану відзначається у пацієнтів з міоклонічними та парціальними нападами.

Етосуксимід може спричиняти тератогенний ефект, чому сприяє відсутність зв'язування з білками сироватки крові та гідрофільність, що полегшує проникнення препарату через плаценту та в грудне молоко. Хоча немає чітких доказів здатності етосуксиміду (ізоляції від інших протиепілептичних засобів) викликати тератогенез, цей препарат слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли його терапевтичний ефект явно переважає ризик можливих ускладнень.

Етосуксимід слід відміняти поступово, щоб уникнути погіршення абсансів або розвитку абсансного статусу.

У Сполучених Штатах етосуксимід випускається у вигляді капсул по 250 мг та сиропу, що містить 250 мг на 5 мл. Початкова доза для дітей віком від 3 до 6 років становить 250 мг на добу, для дітей старше 6 років – 500 мг. Добову дозу збільшують на 250 мг кожні 3-7 днів до досягнення терапевтичного або токсичного ефекту, максимум до 1,5 г/добу. Хоча лікування зазвичай починають з 2-3 доз препарату, якщо пацієнт добре його переносить, його можна перевести на одноразовий прийом. Оптимальна доза зазвичай становить 20 мг/кг/добу.

Інші сукциніміди

Окрім етосуксиміду, у клінічній практиці використовуються два інших сукциніміди – метсуксимід та фенсуксимід. Етосуксимід дещо активніший за інші сукциніміди на моделі пентилентетразольних судом у експериментальних тварин і, відповідно, ефективніший при абсансах у людей. Натомість метсуксимід є найефективнішим із сукцинімідів при судомах, спровокованих максимальним ударом електричним струмом. Це дозволяє рекомендувати його як препарат другої лінії при лікуванні парціальних судом.

Метсуксимід добре всмоктується після перорального застосування, пік концентрації в крові досягається через 1–4 години після прийому. Препарат швидко метаболізується в печінці та виводиться з сечею. Активний метаболіт, N-десметилметсуксимід, має період напіввиведення від 40 до 80 годин. Кілька інших метаболітів також можуть мати клінічний ефект. Метсуксимід, ймовірно, подібний за механізмом дії до етосуксиміду.

Метсуксимід показаний при абсансних нападах і використовується як препарат другої або третьої лінії для лікування цього стану. Метсуксимід також використовується для лікування складних парціальних нападів, резистентних до лікування. Лікування зазвичай починають з 300 мг/день, потім збільшують на 150-300 мг/день кожні 1-2 тижні до досягнення терапевтичного або токсичного ефекту, до максимуму 1200 мг/день. Концентрації метсуксиміду в сироватці крові зазвичай настільки низькі, що їх неможливо виміряти; терапевтичні концентрації N-десметилметсуксиміду коливаються від 10 до 50 мкг/мл. Метсуксимід підвищує концентрації фенітоїну та фенобарбіталу в сироватці крові та посилює перетворення карбамазепіну на 10,11-епоксид.

Побічні ефекти метсуксиміду є відносно поширеними та включають сонливість, запаморочення, атаксію, шлунково-кишкові розлади, зниження кількості клітин крові, шкірні висипання (включаючи синдром Стівенса-Джонсона). Також можливі інші побічні ефекти, подібні до тих, що викликані етосуксимідом.

Фенсуксимід показаний при абсансах, але іноді може використовуватися як препарат другої або третьої лінії при інших типах судом. Препарат випускається у капсулах по 500 мг. Початкова доза зазвичай становить 500 мг/добу, потім її збільшують кожні 3-7 днів до досягнення ефекту, до 1 г 3 рази на день у дорослих. Побічні ефекти такі ж, як і при етосуксиміді та метсуксиміді.

Фелбамат

Фелбамат – 2-феніл-1,3-пропандіолу дикарбамат – був першим протиепілептичним препаратом, який отримав широке впровадження після вальпроєвої кислоти. Наразі перед призначенням препарату необхідно попередити пацієнта про можливі побічні ефекти та отримати від нього інформовану згоду. В останні роки популярність препарату дещо зросла.

Фелбамат був розроблений як аналог мепробамату, транквілізатора, широко використовуваного до появи бензодіазепінів. Фелбамат активний проти судом, викликаних максимальним електричним шоком у мишей та щурів, а також проти судом, викликаних пентилентетразолом, хоча в останньому випадку він менш ефективний. Фелбамат також блокує судоми, викликані іншими судомами, пригнічує кіндлінгову активацію мигдалини та зменшує фокальні моторні судоми у мишей, викликані дією гідроксиду алюмінію на кору головного мозку. У токсикологічних дослідженнях на тваринах було показано, що фелбамат є безпечним, що призводить до хибної впевненості в добрій переносимості препарату.

Фелбамат взаємодіє з натрієвими каналами нейронів та рецепторами збуджуючих амінокислот. Вплив фелбамату на натрієві канали подібний до дії карбамазепіну та фенітоїну. Фелбамат пригнічує тривалі нейрональні розряди, ймовірно, через те, що він подовжує період, протягом якого канал знаходиться в неактивному стані. Фелбамат також блокує сайт зв'язування гліцину, який регулює активність глутаматних рецепторів NMDA-типу в мозку. Крім того, фелбамат безпосередньо блокує квісквалатні глутаматні рецептори. Завдяки цим ефектам фелбамат може мати нейропротекторну та протиепілептичну дію.

Фелбамат добре всмоктується після перорального застосування, незважаючи на обмежену розчинність у воді. Завдяки своїй ліпофільності він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, а його рівні в спинномозковій рідині приблизно відповідають концентраціям у сироватці крові. Приблизно 25% введеної дози зв'язується з білками сироватки крові; період напіввиведення варіюється від 1 до 22 годин. Хоча препарат, здається, не індукує ферменти, відповідальні за його власний метаболізм, період напіввиведення фелбамату може зменшитися з 20 до 14 годин, коли інші агенти індукують мікросомальні ферменти. Приблизний об'єм розподілу фелбамату становить 0,8 л/кг. Хоча чіткої кореляції між концентрацією препарату та терапевтичним ефектом не встановлено, клінічні випробування показують, що терапевтичні концентрації можуть знаходитися в діапазоні від 40 до 100 мкг/мл.

Фелбамат піддається метаболізму першого порядку системою печінкових мікросомальних ферментів. Він індукує печінкові мікросомальні ферменти та може посилювати метаболізм інших препаратів, які є субстратами для цих ферментів. Метаболіти фелбамату включають монокарбамат та кон'югований фелбамат, а також кілька інших сполук, що утворюються в менших кількостях. Приблизно 50% абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею.

Взаємодія фелбамату з іншими препаратами може мати клінічне значення. Загалом, він підвищує концентрацію інших протиепілептичних препаратів у сироватці крові, особливо фенітоїну, вальпроєвої кислоти та барбітуратів, на 20-50%. При поєднанні з карбамазепіном концентрація самого карбамазепіну знижується, але рівень 10,11-епоксиду зазвичай підвищується. Деякі з цих взаємодій відбуваються на рівні ферменту епоксидгідролази, який бере участь у метаболізмі карбамазепіну, 10,11-епоксиду та фенітоїну. З іншого боку, фенітоїн та карбамазепін підвищують метаболізм фелбамату, що призводить до зниження його рівня в сироватці крові на 15-30%. Фелбамат також впливає на концентрацію деяких інших препаратів у сироватці крові, особливо якщо вони конкурують за ті самі мікросомальні ферменти. Особливої уваги заслуговує той факт, що фелбамат уповільнює метаболізм кумадину та може посилювати його ефект.

Ефективність фелбамату оцінювали переважно при парціальних нападах з вторинною генералізацією або без неї. Це був перший протиепілептичний препарат, який використовували для передопераційного тесту – його вводили пацієнту в кінці передопераційного моніторингу. Препарат мав позитивний ефект у 40-45% пацієнтів з парціальними нападами. Ефективність фелбамату при парціальних нападах порівняно з вальпроєвою кислотою була продемонстрована в дослідженні, проведеному в амбулаторних умовах. Інше дослідження показало його ефективність при синдромі Леннокса-Гасто у пацієнтів з поліморфними (тонічними, атонічними та іншими) нападами, стійкими до раніше застосовуваних протиепілептичних препаратів. Невеликі клінічні випробування також показали, що фелбамат може бути корисним при абсансах та ювенільній міоклонічній епілепсії, що дозволяє вважати його протиепілептичним препаратом широкого спектру дії.

Фелбамат випускається у таблетках по 400 та 600 мг. Через ризик серйозних токсичних ефектів препарат слід призначати лише після того, як інші терапевтичні варіанти виявилися неефективними. Залежно від терміновості ситуації лікування починають з дози 300 або 600 мг 2 рази на день. Згодом дозу збільшують на 300-600 мг кожні 1-2 тижні, найчастіше до 1200 мг 3 рази на день. Деяким пацієнтам для досягнення ефекту потрібні нижчі дози, іншим — збільшення дози до 4800 мг/день або до порогу індивідуальної переносимості. У дітей початкова доза становить 15 мг/кг/день, згодом її збільшують щотижня на 30-45 мг/кг/день, максимум до 3000 мг/день. Прийом препарату з їжею може зменшити ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам, які приймають фелбамат, слід регулярно проводити клінічні аналізи крові та печінкові проби.

У токсикологічних дослідженнях на щурах не вдалося визначити летальну дозу фелбамату, оскільки навіть велика доза препарату не викликала жодних небезпечних ускладнень. Однак після його впровадження в практику виявилося, що препарат може викликати дуже серйозні побічні ефекти у пацієнтів. Дозозалежні побічні ефекти включають шлунково-кишкову дисфункцію, втрату ваги, головний біль, безсоння та зміни поведінки у дітей. Фелбамат має менший негативний вплив на когнітивні функції та загальний рівень активності, ніж інші протиепілептичні препарати. Фактично, він навіть може покращити навчання та пам'ять. Хоча втрата ваги може бути бажаним ефектом для деяких пацієнтів, для інших цей ефект є несприятливим. Якщо виникає безсоння, останню дозу препарату часто доводиться переносити на денний час. Через можливість нудоти препарат необхідно приймати з їжею або сукральфатом. При головному болю використовуються звичайні анальгетики. Ймовірність побічних ефектів при прийомі фелбамату значно вища при його поєднанні з іншими препаратами, що визначається можливістю лікарської взаємодії.

Приблизно 1500 пацієнтів були залучені до клінічних випробувань фелбамату до його виходу на ринок, включаючи 366 пацієнтів, які отримували препарат у двох дослідженнях монотерапії. У середньому пацієнти отримували препарат у цих дослідженнях приблизно 1 рік. Дванадцять відсотків пацієнтів вибули з клінічних випробувань через побічні ефекти. Крім того, не спостерігалося суттєвих відхилень у показниках крові або печінкових пробах, за винятком кількох випадків транзиторної лейкопенії, тромбоцитопенії або анемії. У клінічних випробуваннях не спостерігалося жодних випадків апластичної анемії. Однак на сьогоднішній день зареєстровано 31 випадок апластичної анемії, пов'язаної з фелбаматом. Усі випадки сталися у 1994 році. Виробник не повідомляв про жодних додаткових випадків між 1995 і 1997 роками. У середньому апластична анемія діагностувалася через 6 місяців після початку прийому фелбамату (діапазон від 2,5 до 12 місяців). Більшість пацієнтів, у яких розвинулося це ускладнення, мали попередні імунологічні порушення, інші мали серйозні захворювання або попередні епізоди гематологічних ускладнень, спричинених іншими протиепілептичними препаратами. Однак, не було виявлено жодного специфічного прогностичного фактора, який би визначав розвиток апластичної анемії. З 31 пацієнта з апластичною анемією 8 померли від цього ускладнення.

У 14 пацієнтів тяжка гепатотоксичність розвинулася після 0,5-10 місяців лікування фелбаматом. Хоча більшість цих пацієнтів приймали кілька препаратів одночасно, деякі приймали лише фелбамат.

Ризик апластичної анемії та пошкодження печінки значно обмежив використання фелбамату та майже призвів до його вилучення з ринку. Однак багато пацієнтів та їхніх груп підтримки вважали, що в деяких випадках це єдиний ефективний та добре переносимий метод лікування, і наполягали на тому, щоб фелбамат залишався доступним. Тим не менш, враховуючи ризики, пацієнтів просять підписати форму інформованої згоди перед призначенням фелбамату. Виробник рекомендує регулярно проводити загальний аналіз крові та печінкові проби кожні 1-2 тижні під час прийому фелбамату, хоча це незручно для більшості пацієнтів. Вважається, що ризик ускладнень зменшується після 1 року лікування, тому потреба в лабораторному моніторингу після цього зменшується. Крім того, немає доказів того, що лабораторний моніторинг зменшить частоту апластичної анемії або гепатотоксичності. Однак клініцист та пацієнт повинні розробити графік лабораторного моніторингу, який буде прийнятним для обох. Пацієнтів та їхніх родичів також слід попередити про необхідність негайного повідомлення про будь-які незвичайні інфекційні прояви, кровотечі, синці, блідість або жовтяницю.

Фелбамат випускається у формі таблеток по 400 та 600 мг та суспензії для перорального застосування, що містить 600 мг у 5 мл.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Габапентин

Габапентин – 1-амінометилциклогексанацетат – був впроваджений у практику в Сполучених Штатах у 1993 році. Препарат є аналогом ГАМК, а його циклогексанова кільцева структура розроблена для полегшення проникнення в мозок. Габапентин використовується як допоміжний засіб при парціальних та вторинно генералізованих судомах, а також при ряді неепілептичних станів, включаючи больові синдроми, біполярний розлад та синдром неспокійних ніг.

Хоча габапентин був розроблений як аналог ГАМК, він має низьку спорідненість до рецепторів ГАМК та ферментів, відповідальних за синтез та деградацію цього нейромедіатора. Він також має мінімальний вплив на гальмівні постсинаптичні потенціали, опосередковані ГАМК. Вважається, що габапентин діє шляхом підвищення внутрішньоклітинної концентрації ГАМК через свій вплив на систему транспорту амінокислот. Ця система, яка транспортує великі нейтральні амінокислоти, такі як L-фенілаланін та лейцин, знаходиться в мембранах нейронів та гліальних клітин. Механізм взаємодії габапентину з транспортером у тонкому кишечнику та мозку все ще вивчається. Місця зв'язування радіоактивного габапентину в мозку відрізняються від місць зв'язування відомих нейромедіаторів та нейромодуляторів. Габапентин сильно зв'язується з поверхневими шарами неокортексу, дендритними ділянками гіпокампу та молекулярним шаром мозочка. В експериментальних моделях було відзначено, що максимальний протисудомний ефект розвивається через кілька годин після внутрішньовенного введення. Цей час може знадобитися для перетворення габапентину на іншу речовину або для досягнення ефективної концентрації препарату в критично важливому секторі клітини. Хоча габапентин має певний вплив на нейрональні натрієві канали, вивільнення моноамінів та кальцієві іонні канали в мозку, малоймовірно, що його терапевтичний ефект пов'язаний з цими механізмами. Вважається, що габапентин здатний взаємодіяти з амінокислотами циклу Кребса, впливаючи на кількість глутамату, що вивільняється нейронами. Також вважається, що габапентин може мати нейропротекторну дію в деяких ситуаціях.

В експериментальних моделях габапентин є таким же потужним, як фенітоїн, у блокуванні судом, викликаних максимальним електрошоком. Однак він має лише помірний вплив на судоми, спричинені пентилентетразолом, і є неефективним у моделях абсансу у щурів та міоклонічних судом у фоточутливих бабуїнів. Габапентин підвищує епілептичний поріг та знижує смертність при введенні гризунам разом з N-метил, D-аспартатом. Крім того, він послаблює епілептичні судоми, викликані кіндлінговою активацією лімбічних структур у гризунів. Ці дані свідчать про те, що габапентин має бути найбільш ефективним при парціальних та вторинно генералізованих судомах.

Хоча абсорбція габапентину збільшується зі збільшенням дози, частка абсорбованого препарату зменшується. Вважається, що цей нелінійний зв'язок зумовлений насиченням транспортера L-ароматичних амінокислот у шлунково-кишковому тракті, який опосередковує абсорбцію препарату. Таким чином, збільшення дози вище 4800 мг/добу призводить лише до незначного збільшення концентрації препарату в сироватці крові. Габапентин практично не зв'язується з білками сироватки крові та виводиться у незміненому вигляді з сечею та калом. Оскільки габапентин не метаболізується, він не пригнічує та не індукує печінкові мікросомальні ферменти. Ці властивості зумовлюють низький потенціал для лікарської взаємодії, що підтверджено як фармакокінетичними дослідженнями, так і клінічним досвідом. Інші протиепілептичні препарати суттєво не впливають на рівень габапентину в крові, і навпаки. Хоча одночасне застосування антацидів знижує абсорбцію габапентину приблизно на 20%, а циметидин підвищує рівень габапентину в сироватці крові на 10%, ці взаємодії, як правило, не є клінічно значущими. Габапентин не змінює метаболізм естрогенів і, таким чином, не послаблює їх контрацептивний ефект.

Період напіввиведення габапентину варіюється від 5 до 8 годин, тому препарат необхідно приймати 3-4 рази на день. Рівень габапентину в крові чітко не корелює з клінічною ефективністю, хоча вважається, що терапевтична концентрація знаходиться в діапазоні від 2 до 4 мкг/мл. У деяких випадках концентрацію препарату в крові необхідно збільшити до 10 мкг/мл або порогу індивідуальної толерантності.

Було проведено щонайменше п'ять контрольованих досліджень для оцінки ефективності габапентину в дозах від 600 до 1800 мг та кілька довгострокових досліджень безпеки. Приблизно 20-30% пацієнтів з нападами, стійкими до раніше призначених ліків, добре реагують на додавання габапентину, тобто спостерігається зниження частоти нападів на 50% або більше порівняно з вихідним рівнем. Клінічний досвід показує, що відсоток пацієнтів з хорошою відповіддю на препарат збільшується при застосуванні препарату в дозах 2400-4800 мг/добу, зберігаючи при цьому сприятливе терапевтичне співвідношення, але ці дані потребують підтвердження контрольованими дослідженнями. Невеликі клінічні випробування не змогли продемонструвати ефективність габапентину при абсансах, міоклонічних та атонічних нападах. Хоча препарат офіційно не схвалений для використання як монотерапія в Сполучених Штатах, було завершено два дослідження ефективності монотерапії габапентином. В одному дослідженні госпіталізованих пацієнтів швидко титрували до 3600 мг/добу, використовуючи передопераційний моніторинг. Монотерапія габапентином була ефективнішою, ніж плацебо, при парціальних та вторинно генералізованих нападах. Однак дослідження за участю амбулаторних пацієнтів не продемонструвало ефективності. Вважається, що це пов'язано з помилками в протоколі дослідження, оскільки у значної частини пацієнтів спостерігалося посилення нападів після припинення прийому карбамазепіну, що вплинуло на ефективність габапентину.

Габапентин випускається в таблетках по 100, 300 та 400 мг. Рідка форма для перорального або парентерального застосування не розроблена. Виробник рекомендує приймати 300 мг один раз на день у перший день лікування, таку ж дозу двічі на день у другий день; починаючи з третього дня, препарат приймають тричі на день. Однак більш швидке титрування дози, наприклад, якщо лікування розпочато з дози 300 мг 3 рази на день, зазвичай добре переноситься. За умови гарної переносимості добову дозу можна збільшувати на 300 мг кожні 3-7 днів до досягнення ефекту – зазвичай до 1800 мг/добу. Тим не менш, клінічний досвід показує, що у деяких пацієнтів ефективні вищі дози – 3600 мг/добу і більше. Хоча моніторинг концентрації препарату в сироватці крові не допомагає у виборі ефективної дози, іноді її визначають для оцінки дотримання пацієнтом режиму лікування або за іншими показаннями. Діапазон терапевтичних концентрацій становить від 2 до 10 мкг/мл. Додавання габапентину зазвичай не потребує корекції дози інших протиепілептичних препаратів, хоча це слід індивідуалізувати. Фармакодинамічні взаємодії (наприклад, посилення запаморочення при додаванні габапентину до карбамазепіну або посилення сонливості при поєднанні габапентину з більшістю інших протиепілептичних препаратів) іноді виникають при додаванні габапентину до інших препаратів, навіть якщо рівень препаратів у крові не змінюється. Частий моніторинг загального аналізу крові зазвичай не є необхідним при застосуванні габапентину; однак деякі лікарі вважають корисним періодично проводити загальний аналіз крові та аналізи печінкових ферментів.

Токсикологічні дослідження на тваринах показали, що габапентин добре переноситься щурами при гострому введенні в дозах до 8 г/кг та мавпами в дозах до 1,25 г/кг. У самців мишей Вістар, яким вводили габапентин, розвиваються пухлини ацинарних клітин підшлункової залози, які вважаються гіперплазією або доброякісними. Однак ці пухлини не сприяють смертності та, здається, є видоспецифічним ускладненням. Немає доказів того, що габапентин підвищує ризик раку підшлункової залози у людей.

Дозозалежні побічні ефекти включають сонливість, атаксію, запаморочення та втому. У деяких випадках повідомлялося про шлунково-кишкові розлади. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях пацієнти, які отримували габапентин, вибули з дослідження з частотою, що не була значно вищою (<5%), ніж пацієнти, які отримували плацебо, що свідчить про відмінну переносимість препарату.

На сьогоднішній день габапентин застосовується приблизно 450 000 пацієнто-років. Хоча були окремі повідомлення про ідіосинкратичні побічні ефекти, включаючи шкірні висипання та зниження кількості клітин крові, серйозні алергічні реакції трапляються вкрай рідко. Безпека цього препарату під час вагітності невідома. Загалом, габапентин значно перевершує інші протиепілептичні препарати з точки зору переносимості та безпеки.

Ламотриджин

Ламотриджин – 3,5-діаміно-6-2,3-дихлорфеніл-1,2,4-триазин – ще один нещодавно представлений протиепілептичний препарат. Спочатку його розробляли як інгібітор синтезу фолієвої кислоти, оскільки вважалося, що цей ефект пов'язаний з протиепілептичною дією фенітоїну та фенобарбіталу. Однак зараз стало зрозуміло, що вплив на метаболізм фолієвої кислоти не є основним механізмом дії ламотриджину.

Ламотриджин блокує судоми, викликані максимальним електрошоком, активацією кіндлінгу та фоточутливими судомами у лабораторних тварин. Він також має вплив, хоча й відносно слабкий, на судоми, викликані пентилентетразолом.

Ламотриджин блокує тривалий високочастотний нейронний розряд подібно до фенітоїну та карбамазепіну. Вважається, що цей ефект зумовлений впливом на вольтажно-залежні натрієві канали в нейронах та подовженням рефрактерного періоду клітини. Ламотриджин також пригнічує вивільнення глутамату, що свідчить про можливий нейропротекторний ефект ламотриджину. Він, здається, не впливає на хлоридні канали або ГАМКергічну, дофамінергічну, норадренергічну, мускаринову або аденозинову системи в мозку.

Ламотриджин добре всмоктується після перорального застосування (з їжею або без їжі). Його біодоступність близька до 100%. Сироваткова концентрація досягає піку через 2-3 години після прийому. Ламотриджин на 55% зв'язується з білками сироватки. Його об'єм розподілу становить 0,9-1,3 л/кг. Ламотриджин метаболізується в печінці, переважно шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Його основний метаболіт, кон'югат 2-N-глюкуронової кислоти, виводиться з сечею. Виведення ламотриджину є лінійним відносно дози, що відповідає кінетиці першого порядку.

Хоча ламотриджин має лише мінімальний вплив на рівень інших протиепілептичних препаратів у сироватці крові, засоби, що посилюють або пригнічують активність ферментів печінки, можуть суттєво впливати на метаболізм препарату. Так, при застосуванні окремо період напіввиведення ламотриджину становить 24 години, але при одночасному прийомі з препаратами, що індукують ферменти печінки (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), період напіввиведення скорочується до 12 годин. Навпаки, вальпроєва кислота, інгібітор мікросомальної ферментної системи печінки, подовжує період напіввиведення ламотриджину до 60 годин. Таким чином, частота прийому ламотриджину протягом дня залежить від препаратів, з якими він поєднується. Хоча ламотриджин індукує власний метаболізм, залишається незрозумілим, чи має це клінічне значення.

У Сполучених Штатах ламотриджин був введений у клінічну практику в 1994 році, але в інших країнах він використовувався вже деякий час. Клінічні випробування в Сполучених Штатах підтвердили ефективність ламотриджину як допоміжного засобу при парціальних та вторинно генералізованих нападах. Три великі дослідження повідомили про зниження частоти нападів більш ніж на 50% порівняно з вихідним рівнем у 20-30% пацієнтів. У середньому частота нападів зменшувалася на 25-35% при дозі 300-500 мг/день. Кілька нещодавніх клінічних випробувань показали, що ламотриджин також можна використовувати як монотерапію. Невеликі клінічні випробування та клінічний досвід свідчать про те, що він може бути ефективним не лише при парціальних та вторинно генералізованих нападах, але й при абсансах, міоклонічних, атонічних та поліморфних нападах. Клінічне випробування також показало, що ламотриджин ефективний при синдромі Леннокса-Гасто. Хоча препарат в основному використовується при парціальних та вторинно генералізованих нападах, деякі клініцисти вважають його корисною альтернативою для лікування первинно генералізованих нападів, резистентних до лікування. Існують поодинокі повідомлення про застосування препарату при неепілептичних розладах, включаючи хронічні больові синдроми, біполярний розлад, рухові розлади та нейродегенеративні захворювання. Однак ефективність та безпека ламотриджину при цих станах офіційно не доведені.

Ламотриджин випускається у формі таблеток по 25, 100, 150 та 200 мг. При монотерапії ефективна доза зазвичай становить 300-500 мг/добу. При поєднанні з вальпроєвою кислотою, яка може подвоїти концентрацію препарату в сироватці крові, при виборі дози слід дотримуватися нижньої межі зазначеного діапазону. Однак верхня межа діапазону доз ще чітко не визначена. У деяких випадках його призначають у дозі 1 г/добу або навіть вище. Хоча рівень препарату в сироватці крові погано корелює з терапевтичним або токсичним ефектом, досвід показує, що його слід підтримувати в діапазоні від 2 до 10 мкг/мл (за іншими даними - від 2 до 20 мкг/мл).

Лікування ламотриджином слід розпочинати поступово, щоб уникнути шкірних висипань. Виробник рекомендує пацієнтам старше 16 років починати лікування з дози 50 мг на день, збільшуючи дозу до 100 мг/день через 2 тижні. Цю дозу також підтримують протягом 2 тижнів, після чого її збільшують на 100 мг кожні 1-2 тижні до необхідного рівня. Шкірні висипання можуть виникнути, якщо титрування відбувається занадто швидко. При повільнішому титруванні лікування починають з дози 25 мг, яку приймають протягом 1 тижня, а потім дозу збільшують на 25 мг щотижня, доки не буде досягнуто 100-200 мг/день. Потім переходять на таблетки 100 мг, а потім збільшують дозу на 100 мг/день кожні 2 тижні, доки не буде досягнуто бажаного клінічного ефекту. Якщо пацієнт одночасно приймає вальпроєву кислоту, то лікування ламотриджином починають з дози 25 мг через день, через 2 тижні переходять на щоденний прийом 25 мг, а ще через 2 тижні починають подальше збільшення дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту. У період титрування дози ламотриджину прийом інших протиепілептичних препаратів зазвичай продовжують у тій самій дозі, і лише після того, як доза ламотриджину досягне нижньої межі ефективного діапазону доз (200-300 мг/добу), дозу коригують або прийом іншого препарату припиняють. У монотерапії та в комбінації з вальпроєвою кислотою ламотриджин можна призначати один раз на день. У комбінації з фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, фелбаматом та іншими препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, ламотриджин призначають двічі на день.

Основною побічною реакцією на ламотриджин є шкірний висип, який може проявлятися у формі простого морбіліформного або макулопапульозного висипу, або більш поширених і тяжких уражень, таких як багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. У контрольованих клінічних дослідженнях частота шкірних ускладнень у дорослих становила 10% (5% у групі плацебо). Слід зазначити, що цей показник узгоджується з показником, що спостерігався в деяких клінічних дослідженнях карбамазепіну та фенітоїну. Нещодавно було опубліковано попередження про можливість серйозних шкірних ускладнень у дітей, які можуть бути більш чутливими до дії ламотриджину. Це може включати синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. У кількох невеликих клінічних дослідженнях частота серйозних шкірних ускладнень сягала 1 з 40 дітей та 1 з 200 у групі в цілому. Тому перед призначенням препарату дітям віком до 16 років пацієнтів та їхніх родичів слід попередити про можливість виникнення шкірного висипу, отримавши їхню інформовану згоду на застосування препарату. Ризик виникнення висипу зростає при прийомі ламотриджину в комбінації з вальпроєвою кислотою. У дорослих ймовірність розвитку висипу залежить від швидкості збільшення дози, іноді він зникає зі зменшенням дози та подальшим повільнішим титруванням дози.

Основні дозозалежні токсичні ефекти ламотриджину пов'язані з дисфункцією ЦНС та включають атаксію, порушення акомодації, запаморочення, сплутаність свідомості та втому. Також іноді повідомляється про нудоту та блювання. У дослідженнях, що оцінювали ефективність додавання ламотриджину до раніше прийнятих протиепілептичних препаратів, препарат довелося припинити у 10% пацієнтів (при застосуванні плацебо цей показник становив 8%). У дослідженнях монотерапії в Європі препарат добре переносився, єдиним відносно поширеним значним побічним ефектом був шкірний висип. Гематологічні та гепатотоксичні ускладнення при застосуванні ламотриджину трапляються рідко. Інші побічні ефекти, які зазвичай трапляються рідко, включають делірій, марення, хореоатетоз, зміни лібідо та сексуальної функції, а також парадоксальне збільшення частоти нападів. У токсикологічних дослідженнях ламотриджин викликав серцеві аритмії у собак, ймовірно, через N-2-метил-кон'югат, який не утворюється у людей. Хоча є поодинокі повідомлення про серцеві аритмії у людей, частота цього ускладнення є низькою.

Ламотриджин випускається у формі таблеток по 25, 100, 150 та 200 мг, а також жувальних таблеток по 5 та 25 мг. Препарат не випускається у розчині. Хоча ламотриджин офіційно не схвалений для застосування особам віком до 16 років у Сполучених Штатах (за винятком випадків синдрому Леннокса-Гасто), він використовується в цій віковій групі в інших країнах. У дітей, які приймають індуктори ферментів печінки без вальпроєвої кислоти, лікування ламотриджином слід розпочинати з дози 2 мг/кг/день. Через два тижні її збільшують до 5 мг/кг/день, а ще через два тижні дозу збільшують на 2-3 мг/кг/день кожні 1-2 тижні, доки не буде досягнуто клінічного ефекту. Підтримуюча доза зазвичай коливається від 5 до 15 мг/кг/день. Для монотерапії рекомендується приймати 0,5 мг/кг/добу протягом перших двох тижнів, потім 1 мг/кг/добу ще протягом двох тижнів, після чого дозу поступово збільшують до 2-10 мг/кг/добу. При поєднанні з вальпроєвою кислотою лікування ламотриджином у дітей слід розпочинати з дози 0,2 мг/кг/добу (два тижні), потім дозу збільшують до 0,5 мг/кг/добу, яку також призначають протягом двох тижнів, після чого дозу збільшують на 0,5-1 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту. Підтримуюча доза зазвичай становить від 1 до 15 мг/кг/добу. Добову дозу зазвичай ділять на два прийоми.

Топірамат

Топірамат — 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетилбензол)-бета-0-фруктопіразону сульфамат — має хімічну структуру, яка суттєво відрізняється від інших протиепілептичних препаратів. Він був розроблений Фармацевтичним дослідницьким інститутом імені Р. В. Джонсона у співпраці з Відділенням епілепсії Національних інститутів охорони здоров'я (США). Топірамат використовується при парціальних та вторинно генералізованих нападах, але має потенціал для застосування при ширшому спектрі нападів. У деяких випадках його застосування може бути обмежене через можливість негативного впливу на когнітивні функції.

Топірамат активний проти судом, викликаних максимальним електрошоком у щурів, та, меншою мірою, проти судом, викликаних пентилентетразолом, бікукуліном або пікротоксином. Хоча топірамат пригнічує карбоангідразу, цей ефект, здається, не є основним механізмом його протиепілептичної дії. Більш важливими є його здатність збільшувати приплив хлоридів, опосередкований рецепторами ГАМК, та блокувати рецептори глутамату підтипу АМРА в мозку.

Топірамат добре всмоктується після перорального застосування (з їжею або без їжі). Пікові концентрації в сироватці крові досягаються через 2-4 години після прийому. Приблизно 15% препарату зв'язується з білками сироватки. Лише невелика кількість топірамату метаболізується в печінці, тоді як приблизно 80% препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею. Оскільки період напіввиведення становить 18-24 години, препарат необхідно приймати двічі на день. Діапазон терапевтичних концентрацій препарату в крові ще не встановлений. Фенітоїн та карбамазепін збільшують кліренс препарату і, отже, знижують його концентрацію в сироватці крові. У свою чергу, топірамат збільшує концентрацію фенітоїну та карбамазепіну приблизно на 20%, але знижує рівень естрогенів у крові.

Топірамат вивчався переважно як засіб для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом. Було проведено три багатоцентрові, подвійні сліпі, контрольовані дослідження з додаванням топірамату до існуючих протиепілептичних препаратів та з гнучким дозуванням від 20 до 1000 мг/день. В інших дослідженнях топірамат тестували в дозах до 1600 мг/день. Результати показують, що ефективність препарату суттєво не зростає при дозах вище 400 мг/день, на відміну від габапентину та ламотриджину, які тестувалися в дозах, значно нижчих за ті, що вважаються оптимальними в клінічній практиці. У дозах вище 400 мг/день топірамат може викликати серйозні побічні ефекти, такі як сплутаність свідомості або затримка мовлення, але не підвищує ефективність. Звичайно, є винятки з цього правила.

Невеликі клінічні випробування та поодинокі клінічні спостереження показують, що топірамат має широкий спектр протиепілептичної активності та може бути ефективним при абсансах, атонічних, міоклонічних та тонічних нападах. Однак ефективність препарату при цих типах епілепсії має бути доведена в контрольованих клінічних випробуваннях. В останні роки було показано, що топірамат ефективний у дітей з інфантильними спазмами та синдромом Леннокса-Гасто, резистентними до інших протиепілептичних препаратів.

Виробник рекомендує починати лікування топіраматом з дози 50 мг двічі на день. Однак багато клініцистів вважають, що занадто швидке збільшення дози може призвести до когнітивних порушень. Тому лікування часто починають з дози 25 мг/день, після чого добову дозу збільшують на 25 мг кожні 1-2 тижні. У деяких дорослих препарат має терапевтичний ефект у дозі 100 мг/день, але найчастіше він ефективний у дозах від 200 до 400 мг/день. Добову дозу слід розділити на 2 прийоми. За цих умов приблизно 40-50% пацієнтів з резистентними до лікування судомами відзначають зниження частоти судом більш ніж на 50% порівняно з вихідним рівнем. Передбачається, що топірамат також може бути ефективним як монотерапія, але клінічні випробування, що досліджують цю можливість, ще не завершені.

Побічні ефекти топірамату в першу чергу пов'язані з його дією на центральну нервову систему. До них належать сплутаність свідомості, сонливість, атаксія, запаморочення та головний біль. Ризик побічних ефектів вищий при застосуванні кількох препаратів та при швидкому титруванні дози. Частота когнітивних порушень при застосуванні топірамату сягає 30%. До них належать уповільнення мислення та мовлення, втрата пам'яті, порушення розуміння мовлення, дезорієнтація та інші симптоми. Ці симптоми можуть зменшуватися з часом або зі зменшенням дози.

Були окремі повідомлення про шлунково-кишкові дисфункції, шкірні висипання, сечокам'яну хворобу та серйозні психічні ускладнення, пов'язані з топіраматом. Топірамат не можна вважати безпечним під час вагітності. Було показано, що він спричиняє деякі вади розвитку плода у лабораторних тварин.

Топірамат випускається у таблетках по 25, 100 та 200 мг. Препарат не виробляється у розчині.

Бензодіазепіни

Бензодіазепіни, що найчастіше використовуються для лікування епілептичних нападів, включають діазепам, клоназепам, лоразепам та клоразепат. Перевагою цих препаратів є їхня швидка дія, яка не потребує ударних (ударних) доз. Діазепам та лоразепам для парентерального (внутрішньовенного) введення є препаратами вибору при епілептичному статусі. Бензодіазепіни зазвичай не використовуються для тривалої протиепілептичної терапії, оскільки їхня ефективність знижується після кількох тижнів використання, що вимагає збільшення дози для підтримки ефекту. Однак тривале застосування бензодіазепінів іноді необхідне при атонічних, міоклонічних або нападах, стійких до інших методів лікування, коли немає альтернатив. Бустерне введення бензодіазепінів протягом 1-2 днів може бути корисним у періоди різкого збільшення частоти нападів. Цей підхід також використовується, коли відомо, що за одним нападом може швидко послідувати другий напад, або під час менструації. Звичайним протиепілептичним препаратом, що використовується, є діазепам, 2-5 мг кожні 4-6 годин. Клоназепам зазвичай призначають перорально по 0,5-2 мг 3 рази на день. Лоразепам можна приймати по 0,5-1,0 мг, повторюючи за потреби, доки судоми не будуть узяті під контроль. Добова доза може сягати 4 мг/день.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тіагабін

Тіагабін нещодавно отримав офіційний статус у Сполучених Штатах як препарат для лікування парціальних та вторинно генералізованих судом і за своїм профілем дії подібний до фенітоїну, карбамазепіну та габапентину. Він виявляється неефективним при абсансах та міоклонічних судомах. Приблизно 20-30% пацієнтів, стійких до інших протисудомних препаратів, реагують на тіагабін. Препарат добре переноситься. Є лише поодинокі повідомлення про сонливість, порушення мислення та запаморочення. Також є повідомлення про збільшення частоти судом через застосування тіагабіну та кілька серйозних психічних ускладнень, але неясно, чи пов'язані ці явища із застосуванням тіагабіну, чи пояснюються тяжкістю основного захворювання. Короткий період напіввиведення вимагає введення препарату 3-4 рази на день. Лікування починають з дози 4 мг/день. Потім її щотижня збільшують на 4-8 мг, доки не буде досягнуто ефекту, максимум до 56 мг/день.

Вігабатрин

Хоча вігабатрин, структурний аналог ГАМК, використовується в європейських країнах з 1989 року, лише у 1997 році він отримав схвалення FDA для використання в Сполучених Штатах. Вігабатрин видається найефективнішим при парціальних та вторинно генералізованих нападах, але також широко використовується при кількох інших епілептичних синдромах, таких як у дітей з інфантильними спазмами, які не контролюються іншими препаратами. Вігабатрин найчастіше використовується як додатковий препарат у пацієнтів з рефрактерними парціальними нападами; він ефективний у 40–50% таких пацієнтів. Загалом, він переноситься краще, ніж багато інших протиепілептичних препаратів.

Побічні ефекти вігабатрину включають запаморочення, нестійкість під час ходьби, сонливість та порушення мислення та пам'яті, хоча побічні ефекти, як правило, менш виражені, ніж у багатьох традиційних препаратів. У невеликої частини пацієнтів розвивається депресія та інші серйозні психічні ускладнення, які регресують після припинення прийому препарату. У деяких пацієнтів, які приймають вігабатрин, виникають дефекти поля зору, можливо, спричинені пошкодженням зорових нервів або сітківки, і можуть бути незворотними. Реєстрація препарату в Сполучених Штатах була відкладена через токсикологічні дані на тваринах, які показують, що препарат викликає мієліновий набряк мозку. Хоча це спостерігалося при високих дозах препарату у щурів і собак, а можливо, і у мавп, у людей подібних ускладнень не спостерігалося. Ефект є оборотним і виявляється за допомогою магнітно-резонансної томографії та досліджень викликаних потенціалів. Клінічний досвід застосування препарату оцінюється в понад 200 000 пацієнто-років, але випадків пошкодження мієліну не було. Лікування починається з дози 500 мг 2 рази на день, потім її збільшують протягом кількох тижнів, доки не буде досягнуто ефекту. У більшості випадків ефективна доза становить 2000-3000 мг/добу (за 2 прийоми).

Інші препарати для лікування епілепсії

Кілька інших протиепілептичних препаратів наразі проходять клінічні випробування, зокрема зонісамід, ремацемід, UCB L059, лозигамон, прегабалін, руфінамід, ганаксалон, стирипентол. Малоймовірно, що всі ці препарати будуть широко впроваджені в практику, оскільки будь-який новий препарат повинен демонструвати очевидні переваги в ефективності, безпеці, переносимості, простоті використання та вартості порівняно з препаратами, що використовуються в даний час.

Хоча жоден з нових препаратів не має суттєвих переваг над традиційними засобами, пацієнти з епілепсією зараз мають ширший спектр варіантів медикаментозної терапії, ніж 5-10 років тому. Зі збільшенням клінічного досвіду застосування цих препаратів будуть розроблені безпечніші та ефективніші схеми лікування епілепсії.