Протиепілептичні ліки

Гідантоїни

Гідантоїни характеризуються наявністю фенольного кільця, пов'язаного з п'ятичленних кільцем, що складається з чергуються кето- і нітрогрупп в чотирьох кутах. Заміна бічних ланцюгів, приєднаних до утворює п'ятий кут атому азоту (що знаходиться між двома кето- групами), надає значний ефект на фармакологічну активність сполуки. Крім фенітоїну, три інших гідантоїну застосовуються в якості протиепілептичних засобів. Перший з них - 5-етил-5-фенілгідантоін - з'явився до фенітоїну. Його протисудомну і седативну дії використовувалися при лікуванні екстрапірамідних розладів. Однак висока частота медикаментозної алергії обмежила його застосування.

Фенітоїн

Фенітоїн був введений в клінічну практику в 1938 році як перший неседативні протиепілептичний засіб. Його протисудомний ефект був підтверджений на експериментальних тварин за допомогою моделі максимального електрошоку. Фенітоїн в даний час залишається найбільш широко застосовуваним в США препаратом для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів.

Фенітоїн має кілька точок прикладання в ЦНС. Підсумковий ефект полягає в обмеженні поширення епілептичної активності від місця її первинної генерації в корі великих півкуль і зниженні максимальної епілептичної активності. Здатність фенітоїну блокувати у експериментальних тварин напади при максимальному електрошку дозволяє передбачити його ефективність при парціальних і вдруге генералізованих припадках. У той же час фенітоїн не здатний блокувати напади, викликані пентілентетразолом, що корелює з його неефективністю при абсансах.

Фенітоїн блокує розвиток посттетаніческой потенциации - підвищення активності нейрональних систем після високочастотної стимуляції. Посттетаніческой потенциация має відношення до процесів пластичності нейронів, які є важливою особливістю цих клітин; але одночасно вона може брати участь у посиленні і поширенні епілептичних розрядів. Вважають, що фенітоїн блокує посттетаніческой потенціації, перешкоджаючи входженню іонів кальцію в нейрон або підвищуючи рефрактерний період натрієвих каналів нейронів. Останній ефект, мабуть, є ключовим в дії фенітоїну, оскільки показано, що він послаблює тривалі високочастотні розряди в декількох нейронних системах.

Хоча фенітоїн не впливає на амплітуду або конфігурацію окремих потенціалів дії, він зменшує швидкість, з якою нейрони генерують потенціали дії у відповідь на короткі періоди деполярізуется стимуляції. Цей ефект пов'язаний з блокадою натрієвих каналів в нейронах, виникає тільки в деполярізованнимі клітинах і блокується гиперполяризацией. Таким чином, механізм дії фенітоїну, ймовірно, полягає в стабілізації інактивність стану натрієвих каналів нейронів. Даний ефект залежить від активності клітини і не спостерігається в нейронах, які не належать до категорії швидко розряджаються.

Фенітоїн також пригнічує синаптичну передачу, гальмуючи вивільнення деяких нейромедіаторів, ймовірно, за рахунок блокади кальцієвих каналів L-типу в пресинаптичних нервових закінченнях. У терапевтичних концентраціях фенітоїн надає також вплив і на кальцієві регулюючі системи в клітинах мозку, що використовують кальмодулин.

Фенітоїн залишається популярним засобом для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів, незважаючи на те, що викликає цілий ряд побічних ефектів, які можна розділити на дозозалежні, Ідіосінкразіческім і хронічні.

Дозозалежні токсичні ефекти пов'язані, головним чином, з впливом фенітоїну на ЦНС і, ймовірно, пояснюються його здатністю блокувати швидко розряджаються нейрони. Багато клітини в мозку в нормі розряджаються швидкими спалахами імпульсів і, отже, чутливі до дії фенітоїну при його терапевтичної концентрації в крові. Так, вестибулярні ядра, що реагують на швидкі зміни равновесіяі пози, являють собою приклад подібної системи. Дією фенітоїну на ці клітини можна пояснити розвиток атаксії. Оскільки окорухові центри в мості також складаються з швидко розряджаються нейронів, що підтримують ексцентричне напрямок погляду проти опору еластичних сил очниць, ослаблення швидких розрядів в цій системі призводить до появи ністагму. Сонливість, сплутаність свідомості і запаморочення - інші дозозалежні побічні ефекти фенітоїну. Ці побічні ефекти можуть спостерігатися при терапевтичному рівні в плазмі препарату в крові (10-20 мкг / мл) і навіть при більш низькій концентрації (у хворих, гіперчутливих до цих побічних ефектів або одночасно приймають кілька препаратів). Атаксія, дизартрія, сонливість, сплутаність свідомості і ністагм частіше виникають, якщо концентрація препарату в крові збільшується до 20-40 мкг / мл. Дуже високі концентрація в крові (зазвичай вище 40 мкг / мл) викликають важку енцефалопатію з розвитком офтальмоплегии, іноді - коматозного свідомості.

Екстрапірамідні ускладнення при застосуванні фенітоїну виникають не часто, хоча іноді бувають дуже важкими. Вони можуть приймати форму дистонії, хореоатетоз, тремору або астеріксіса. Подібні ефекти можуть бути як Ідіосінкразіческім, так і дозозалежними, оскільки зменшення дози іноді призводить до регресу гіперкінезу.

Вплив фенітоїну на когнітивні функції привертає особливу увагу. Хоча загальновизнано, що він менше впливає на когнітивні функції, ніж барбітурати, немає єдиної думки про те, чи порушує він когнітивні функції в більшому ступені, ніж карбамазепін. Хоча початкові дані свідчили на користь карбамазепіну, подальший аналіз показав, що при порівнянній концентрації в крові обидва препарати приблизно в однаковій мірі впливають на когнітивну діяльність.

Оскільки фенітоїн впливає на атріовентрикулярну провідність і шлуночковий автоматизм, при швидкому парентеральному введенні можливе порушення серцевого ритму і розвиток гіпотензії, хоча деякі з цих ефектів, безсумнівно, пов'язані з дією пропиленгликоля, який служить розчинником. Хоча дозозависимое дію на шлунково-кишковий тракт зустрічається рідко, у деяких хворих на тлі прийому препарату відзначаються нудота, блювота, дискомфорт в епігастрії, зниження або збільшення маси тіла.

Найбільш помітна ідіосінкразіческая реакція при прийому фенітоїну - алергія, яка зазвичай проявляється шкірними висипаннями, що нагадують корову висип. Серйозніші шкірні ускладнення при прийомі препарату - екфоліатівний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз - зустрічаються з частотою 1 на 10-50 тис. Лихоманка, артралгії, лімфаденопатія і грипоподібний синдром можуть виникати окремо або в поєднанні з шкірними висипаннями. Лімфоаденопатія може бути настільки важкою, що викликати підозри про наявність лімфоми.

Фенітоїн метаболізується в печінці, і гепатотоксичність може проявлятися як при гострому, так і при тривалому введенні. Невелике збільшення рівня аспартатаміпотрансферази (ACT) і аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігається приблизно у 10% хворих. Хоча ознаки холестазу з легким збільшенням рівня лужної фосфатази спостерігається часто, збільшення рівня білірубіну в сироватці відбувається відносно рідко. Індукція ферменту гамма-глутамілтранспептидази, що відноситься до системи цитохрому P450, може спостерігатися при підгострому або хронічному введенні фенітоїну, проте не є ознакою пошкодження печінки. Рішення про припинення лікування фенітоїном може бути прийнято на основі клінічної картини і даних дослідження рівня печінкових ферментів в динаміці, а не на основі одноразового дослідження активності одного з ферментів.

Побічні гематологічні реакції при прийомі фенітоїну спостерігаються відносно рідко, але можуть бути досить серйозними і навіть летальними. До числа цих ускладнень відносяться лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, дисеміноване внутрішньосудинне згортання і ізольована аплазія червоного паростка крові. При тривалому прийомі фенітоїну іноді виникають макроцитоз і мегалобластична анемія, які регресують при прийомі фолієвої кислоти. Фенітоїн може також викликати імунологічні зміни, характерні для червоного вовчака синдрому з підвищенням рівня антинуклеарних антитіл, а також інтерстиціальний нефрит, вузликовий поліартеріїт і інші прояви імунної дисфункції. Зрідка фенітоїн знижує рівень імуноглобулінів в сироватці.

Можливість хронічного токсичного ефекту обмежує застосування фенітоїну, при цьому найбільше занепокоєння доставляє косметичний дефект. Фенітоїн викликає проліферацію підшкірних тканин, яка призводить до потовщення шкіри на переніссі, огрубіння рис обличчя, гіперплазії ясен (корекція якої іноді вимагає оперативного ортодонтического втручання), зростання волосся на обличчі та тулубі. Гіперплазія ясен виникає у 25-50% хворих, особливо при поганій гігієні порожнини рота, хоча косметичний дефект більш помітний у жінок і дітей. Проліферація сполучної тканини зрідка викликає контрактуру Дюпюїтрена, хвороба Пейроні і легеневий фіброз.

Фенітоїн може викликати також поліневропатію, зазвичай виявляється випаданням ахіллове рефлексів і легким уповільненням проведення збудження по периферичних нервових волокнах. Клінічно значуща невропатія з розвитком слабкості і порушень чутливості при прийомі фенітоїну виникає рідко.

При тривалому застосуванні фенітоїну можливий розвиток рахітоподібних стану, пов'язаного з порушенням перетворення попередників вітаміну D в метаболічно активну форму. Хоча майже у половини хворих, які приймають фенітоїн протягом декількох років, розвиваються суттєві зміни щільності кісток і рівня в сироватці 25-гідроксихолекальциферолу, переломи кісток або оссалгіі спостерігаються вкрай рідко. Тим не менш, деякі лікарі рекомендують одночасно з фенітоїном приймати вітамін D.

При тривалому прийомі фенітоїну часто страждає і функція ендокринної системи, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з білками сироватки, підвищуючи кліренс гормонів щитовидної залози. Хоча у більшості хворих відзначаються еутіероз і нормальний рівень в крові тиреотропного гормону, у деяких розвивається гіпотиреоз. Фенітоїн може також порушувати секрецію інсуліну у хворих, схильних до розвитку цукрового діабету, і в крайніх випадках може провокувати розвиток гіперглікемії. Фенітоїн здатний також підвищувати концентрацію в крові АКТГ і кортизолу, знижувати вивільнення антидіуретичного гормону, підвищувати секрецію лютеїнізуючого гормону і посилювати метаболізм тестостерону і естрадіолу. Ці ефекти, також як і дію на епілептиформні розряди, можуть впливати на фізіологічні процеси, що лежать в основі сексуальної активності.

При тривалому лікуванні фенітоїном часто розвивається атрофія мозочка зі зменшенням чисельності клітин Пуркіньє. Широко обговорюється питання, чи викликана ця атрофія припадками або самим лікарським засобом. Мабуть, свій внесок вносять обидва чинники, оскільки показано, що при тривалому введенні препарат викликає атрофію мозочка у здорових собак. Клінічна значимість цього феномена залишається неясною.

Гідантоіновий синдром плода має поліморфні прояви: заяча губа, вовча паща, гипертелоризм, дефекти і міжшлуночкової перегородок, аномалії розвитку скелета і ЦНС, гіпоспадія, мальформації кишечника, відставання в розвитку, гіпоплазія пальців і кожного малюнка ні них, розумовий недорозвинення. Цей синдром правильніше називати антіконвульсантной синдромом плода, оскільки багато страждають їм новонароджені внутрішньоутробно відчували дію цілого ряду протиепілептичних препаратів.

Фенітоїн випускається у вигляді вільної кислоти або натрієвої солі. Найбільш часто використовувана форма - дилантин - випускається у формі капсул, що містять 30 і 100 мг фенітоїну натрію. Остання доза еквівалентна 92 мг вільної кислоти. Інші форми фенітоїну натрію, в тому числі таблетки, що містять 50 мг препарату (дилантин Infatab), і генеричні форми препарату мають більш короткий період полуелімінаціі, ніж звичайний дилантин. Фенітоїн випускається і формі суспензії для прийому всередину, оскільки добре всмоктується при цьому шляху введення (період полуелімінаціі в цьому випадку становить приблизно 22 год). Понад 95% всмоктався фенітоїну метаболізується в печінці, в основному за допомогою глюкуронізації. Метаболізм фенітоїну забезпечує, головним чином, ізофермент CYP2C сімейства ферментів Р450.

Терапевтична концентрація фенітоїну в крові зазвичай складає 10 20 мкг / мл. Важливою особливістю метаболізму фенітоїну є нелінійна кінетика: при збільшенні дози препарату, прийнятої всередину, лінійне збільшення сироваткової концентрації препарату відбувається у відносно вузькому діапазоні, після чого навіть незначне збільшення дози призводить до різкого підвищення його рівня в крові. Цей феномен пов'язаний з тим, що печінка перестає метаболизировать фенітоїн зі швидкістю, пропорційної його концентрації в сироватці (кінетика першого порядку), і починає метаболизировать його з постійною швидкістю (кінетика нульового порядку). Як тільки рівень препарату в крові досягає нижньої межі терапевтичного діапазону, подальше підвищення дози слід проводити 1 раз в тиждень не більше ніж на 30 мг - з тим, щоб уникнути серйозних проявів інтоксикації.

Фенітоїн інтенсивно зв'язується з сироватковими білками, особливо з альбуміном, при цьому вільним залишається приблизно 10% від загальної кількості препарату. Оскільки тільки непов'язаний фенітоїн проникає через гематоенцефалічний бар'єр, зміни в зв'язуванні з сироватковими білками можуть вплинути на ефект препарату. Це набуває особливого значення в певних ситуаціях, наприклад, при гіпопротеїнемії внаслідок недостатнього харчування або хронічних захворювань, а також при змінах рівня сироваткових білків під час вагітності. Хоча при вагітності загальна сироваткова концентрація фенітоїну знижується, рівень вільного фенітоїну може залишатися незмінним.

Фенітоїн виявляється практично в усіх рідинах організму, в тому числі цереброспинальной рідині, слині (яка може служити джерелом для вимірювання концентрації вільного фенітоїну), грудному молоці, жовчі. Завдяки високій розчинності в ліпідах фенітоїн концентрується в головному мозку, причому його концентрація в мозку може складати 100-300% від загальної концентрації в сироватці.

Фенітоїн взаємодіє з цілим рядом інших препаратів. Так, він може впливати на всмоктування, зв'язування з сироватковими білками, метаболізм, фармакодинаміку інших препаратів або відчувати відповідне вплив інших препаратів.

Взаємодія між протиепілептичнимипрепаратами має складний і варіабельний характер. Наприклад, фенобарбітал індукує печінкові ферменти, які метаболізують фенітоїн, але одночасно витісняють фенітоїн зі зв'язку з сироватковими білками і конкурує з ним за метаболизирующие ферменти. Отже, при одночасному прийомі фенобарбіталу концентрація фенітоїну може як підвищуватися, так і знижуватися. Взаємодія між фенітоїном і карбамазепіном або вальпроєвої кислотою також вариабельно, але в більшості випадків фенітоїн підсилює метаболізм інших засобів, що вимагає збільшення їх дози. Навпаки, карбамазепін гальмує метаболізм фенітоїну, підвищуючи його концентрацію в сироватці. Взаємодія між фенітоїном і примидоном має ще більш складний характер. Фенітоїн знижує концентрацію самого примідону в сироватці, але підвищує концентрацію в крові його метаболіти - фенобарбіталу. У той час як фелбамат і топирамат підвищують рівень фенітоїну в сироватці, вигабатрин знизить його концентрацію в крові. Ці зміни зазвичай відбуваються в межах 10-30%.

Фенітоїн показаний при парціальних і вдруге генералізованих припадках, в тому числі і при епілептичному статусі. До цього переліку включаються фокальні моторні, фокальні сенсорні, складні парціальні і вдруге генералізовані тоніко-клонічні напади. Фенітоїн буває корисний і в лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів, але при абсансах, міоклонічних та атонічних припадках він зазвичай малоефективний. При епілептичному статусі фенітоїн можна вводити внутрішньовенно в навантажувальної дозі 18-20 мг / кг. Однак в цій ситуації краще вводити фосфентоін, також в навантажувальної дозі -18-20 мг / кп В інших ситуаціях, коли терапевтичної концентрації в крові потрібно досягти протягом доби, препарат призначають всередину в навантажувальної дозі 400 мг 3 рази на день. Ризик побічного ефекту з боку шлунково-кишкового тракту, особливо високий у хворих, які раніше не приймали фенітоїн, зазвичай обмежує призначається всередину разову дозу величиною 500 мг. У менш екстрених випадках лікування фенітоїном починають з дози 300 мг / добу (або 3-5 мг / кг). Оскільки період полуелімінаціі препарату становить 22 год, ця доза забезпечує досягнення рівноважного стану протягом 5-7 днів. Хоча капсули Дилантину можна приймати один раз в день, інші форми фенітоїну можуть вимагати дворазового прийому, що залежить від відмінностей в біодоступності. Дозу фенітоїну можна підвищувати на 100 мг на тиждень до досягнення терапевтичного ефекту або токсичної дії або досягнення рекомендованого терапевтичного діапазону 10-20 мкг / мл. Після досягнення терапевтичного діапазону подальше підвищення дози одномоментно проводиться не більше ніж на 30 мг, щоб уникнути попадання в нелінійну частину метаболічної кривої і пов'язаного з цим ризику раптового виникнення токсичного ефекту. Капсули, що містять 50 мг речовини, при одноразовому прийомі зазвичай не забезпечують підтримку терапевтичної концентрації препарату протягом всього дня. Суспензія фенітоїну для прийому всередину містить 125 мг активної речовини в 5-міліметрової мірній ложці і 0,6% алкоголю. Випускається також суспензія, що містить в 5 мл 30 мг препарату. Так як у дітей метаболізм відбувається швидше, ніж у дорослих, в цьому віці доцільно приймати препарат два рази в день.

При внутрішньовенному введенні фенітоїн не можна змішувати з глюкозою, що знижує його розчинність. Швидкість введення не повинна перевищувати 50 мг на хвилину. Під час і після введення слід контролювати артеріальний тиск і стан провідності серця, щоб своєчасно відреагувати на порушення провідності серця або падіння артеріального тиску. Щоденний прийом фенітоїну можливий протягом десятиліть. При тривалому прийомі він залишається ефективним і добре стерпним препаратом. Деякі хворі приймають фенітоїн більше 50 років. Хоча в цілому ефективність препарату зберігається, у окремих осіб спостерігається тахифилаксия. Відміна препарату проводиться поступово протягом 1-3 місяців, якщо побічні ефекти не вимагають швидшого припинення прийому препарату.

Лікування фенітоїном рекомендують починати з дози 3-7 мг / кг в день, частіше всього 5 мг / кг / добу (у середнього дорослого - 300 мг / добу). Цю дозу зазвичай призначають в 1-2 прийоми. Для лікування можуть бути використані капсули тривалої дії, що містять 100 мг і 30 мг активної речовини, або суспензія, що містить в 5 мл 125 мг або 30 мг активної речовини. При прийомі генериків або форм з коротким дією добову дозу слід призначати в 2-3 прийоми. Фенітоїн для парентерального введення випускається у вигляді розчину, що містить 50 мг / мл фенітоїну натрію в ампулах або флаконах об'ємом 2 мл. Фенітоїн натрію для парентерального введення можна вводити внутрішньом'язово через дратівної дії на тканини.

Фосфенитинин

Фосфенітоїн - фосфатний ефір фенітоїну, який краще розчиняється вводі, ніж вихідна сполука. Фосфенітоїн розщеплюється фосфатази в легких і кровоносних судинах з утворенням фенітоїну, при цьому період напіврозпаду становить 10 хв Оскільки фосфенітоїн краще розчинний у водних розчинах, ніж фенітоїн, він, на відміну від фенітоїну, не вимагає присутності пропиленгликоля і етаноламіну для стабілізації розчину. Припускають, що деякі з побічних ефектів внутрішньовенно вводиться фенітоїну пов'язані саме з цими розчинниками.

Фосфенітоїн в меншій мірі викликає біль і роздратування в місці ін'єкції, ніж внутрішньовенний фенітоїн. Крім того, фосфенітоїн, no мабуть, в меншій мірі, ніж фенітоїн, викликає артеріальну гіпотензію, порушення серцевого ритму і некроз тканин при попаданні повз судини. Ці переваги доведені клінічними випробуваннями і клінічним досвідом.

Хоча молекула фосфенітоїн на 50% важче молекули фенітоїну, вважається, що дози фенітоїну і фосфенітоїн еквівалентні. Отже, введення 1000 мг фосфенітоїн забезпечує таку ж концентрацію фенітоїну в сироватці, що і введення 1000 мг фенітоїну. Фосфенітоїн можна безпечно вводити зі швидкістю 150 мг на хвилину, тобто в три рази швидше, ніж фенітоїн. Завдяки цьому введення стає швидшим і забезпечуються більш сприятливі характеристики зв'язування з білками, в результаті чого рівень в крові вільного фенітоїну при введенні фосфенітоїн підвищується настільки ж швидко, як і при введенні самого фенітоїну. Крім того, фосфенітоїн можна вводити і внутрішньом'язово.

Побічні ефекти фосфенітоїн в основному ті ж, що і у фенітоїну, але, мабуть, виражені в меншому ступені. Виняток становить свербіж в обличчі, тулубі або геніталіях, пов'язаний з швидким введенням фосфенітоїн, який, ймовірно, пояснюється утворенням в процесі метаболізму мурашиної кислоти. Інші важливі проблеми, пов'язані із застосуванням фосфенітоїн, полягають в більш високу вартість препарату (в порівнянні з фенітоїном) і його обмеженою доступністю. Крім того, існує ризик помилки: фенітоїн можна переплутати з фосфенітоїн, що може привести до надмірно швидкому і потенційно небезпечного внутрішньовенного введення фенітоїну.

Етотоін

Етотоін застосовується з 1956 року. Його, як правило, використовують в тих ситуаціях, коли фенітоїн виявився ефективним, але через токсичної дії його подальший прийом став неможливим. Етотоін майже ніколи не викликає косметичних дефектів і в меншій мірі викликає атаксія, ніж фенітоїн. До недоліків етотоіна слід віднести короткий період полуелімінаціі, що вимагає прийому препарату 3-4 рази на день, і, мабуть, більш низька ефективність, ніж у фенітоїну. Етотоін випускається в таблетках по 250 і 500 мг. По механізму дії він, ймовірно, аналогічний фенітоїну. Лікування починають з дози 250 мг 4 рази на день (1 г / добу) або щодня міняючи 100мг фенітоїну на 250-500 мг етотоіна. Дозу етотоіна можна підвищувати на 250-500 мг 1 раз на тиждень до настання ефекту або появи нестерпних побічних явищ. Загальна доза може досягти 2-3 г / сут. Терапевтична концентрація в сироватці зазвичай становить 15-45 мкг / мл. Етотоін викликає ті ж побічні ефекти, що і фенітоїн, але їх вірогідність нижче. Єдиний щодо унікальний побічний ефект етотоіна полягає в спотворенні зорового сприйняття, що виражається в підвищеній яскравості сприйманого світла. Гіперплазія ясен і косметичні зміни, викликані фенітоїном, при заміні фенітоїну на етотоін можуть регресувати.

Інший клінічно важливий гидантоин - мефенітоін, 3-метил-5-етил-5-фенілгідантоін. Терапевтична дія надає активний метаболіт мефенітоіна - 5-фенілгілантоін, що утворюється з мефенітоіна шляхом деметилювання. За властивостями мефенітоін аналогічний гідантоїну і барбітуратів і активний як на моделі максимального електрошоку, так і на моделі пентіленгетразолових нападів у експериментальних тварин. Введений в 1945 році, він застосовується для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів. Мефенітоін випускається в таблетках по 100 мг. Добова доза коливається від 200 до 800 мг. Оскільки активний метаболіт мефенітоіна має період полуелімінаціі приблизно 3-6 днів, його призначають 1 раз в день. Хоча ефективність мефенітоіна при парціальних і вдруге генералізованих припадках не викликає сумніву, він не відноситься до препаратів вибору через токсичність. У порівнянні з фенітоїном, мефенітоін частіше викликає висипання, лімфаденопатія, лихоманку, серйозні і навіть летальні гематологічні ускладнення.

Barbituratı

Введений в клінічну практику в 1912 році, фенобарбітал протягом декількох десятиліть залишався найбільш широко застосовуваним протиепілептичною засобом. В даний час він як і раніше є препаратом вибору при деяких типах припадків в країнах, де вартість і простота застосування протиепілептичних засобів є основними пріоритетами. У США застосування фенобарбіталу знизилося через вираженого седативного ефекту і негативного впливу на когнітивні функції. Хімічно фенобарбітал є 5-етил-5-фенілбарбітуровую кислоту. Через відмінності у фізико-хімічних властивостях дію різних барбітуратів дуже різниться. Барбітурати з тривалою дією (такі як фенобарбітал) є протиепілептичними засобами, в той час як барбітурати короткої дії (такі як тіопентал і метогексітал) щодо неефективні при епілептичних припадках і навіть здатні посилити епілептиформні активності. Фенобарбітал і примідон - два барбітурату, найбільш широко застосовуються при лікуванні епілепсії.

[1], [2], [3], [4]

Фенобарбітал

Фенобарбітал активний на цілому ряді експериментальних моделей епілепсії, в тому числі на моделі максимального електрошоку і пентілентетразолових припадків. Хоча вивчення на експериментальних моделях показує, що у фенобарбіталу ширший спектр дії, ніж у фенітоїну і карбамазепіну, в клініці фенорбарбітал найбільш корисний при тих же типах припадків, що і зазначені препарати, а саме при парціальних і вдруге генералізованих припадках.

Фенобарбітал підсилює опосередковані ГАМКА-рецепторами гальмівні постсинаптичні потенціали, збільшуючи тривалість відкриття рецепторних хлорних каналів у відповідь на дію ГАМК. Крім посилення гальмівних постсинаптичних потенціалів, фенобарбітал послаблює збудливу реакцію на глутамат в культурі нейронів, блокує швидкі розряди нейронів (ймовірно, діючи на їх натрієві канали), блокує в певних ситуаціях вхід іонів кальцію в нейрони.

Фенобарбітал добре всмоктується після прийому всередину або введення. Терапевтичний рівень фенобарбіталу в крові коливається від 5 до 40 мкг / мл, але частіше за все лежить в діапазоні від 10 до 30 мкг / мл. Приблизно 45% фенобарбіталу в крові пов'язано з сироватковими білками, але тільки вільна фракція (55%) здатна проникати в головний мозок. Фенобарбітал метаболізується печінковою цитохром-Р450-ферментної системою. Хоча фенобарбітал індукує ферменти печінки, це не призводить до суттєвої аутоіндукції. Значна частка (25%) незміненого фенобарбіталу еліміруется нирками, решта метаболізується в печінці, переважно перетворюючись в бета-гідрокси-фенобарбітал. Елімінація фенобарбіталу та його метаболітів носить лінійний характер, при цьому період полуелімінаціі препарату коливається від 72 до 120 ч. У новонароджених період полуелімінаціі може досягати 150 ч, поступово скорочуючи протягом перших років життя. Завдяки тривалому періоду полуелімінаціі фенобарбітал може призначатися один раз на день, і нічим іншим, крім сили звички, не залежать від рекомендації приймати його три Малюнок 14.9. Структурна формула рази в день. Якщо лікування починають ні з навантажувальної фенобарбіталу дози, то досягнення рівноважної концентрації препарату в сироватці вимагає декількох тижнів прийому.

Додавання вальпроєвоїкислоти швидко збільшує рівень фенобарбіталу в крові на 20-50%, в той час як одночасний прийом фенітоїну надає на концентрацію фенобарбіталу в крові варіабельний ефект. Карбамазепін, топірамат і бензодіазпіни зазвичай не впливають на рівень фенобарбіталу в крові. Оскільки фенобарбітал індукує печінкові ферменти, метаболічна трансформація іншихпротиепілептичних засобів при додаванні фенобарбіталу прискорюється. Хоча фенобарбітал підсилює метаболізм фенітоїну, сироватковий рівень гідантоїну може не змінюватися, так як обидва препарати, конкуруючи за одні й ті ж метаболічні шляхи. Фенобарбітал може викликати невелике зниження концентрації карбамазепіну в крові, варіабельні зміни рівня 10,11-карбамазепін-епоксидного метаболіту і в мінімальному ступені знижує концентрацію в крові вальпроєвоїкислоти. Ряд препаратів може впливати на рівень фенобарбіталу в крові, в тому числі пропоксифен і фенотіазини, які збільшують концентрацію барбітурату в крові. Навпаки, фенобарбітал може знижувати концентрацію в крові теофіліну, тетрацикліну, Кумадіна, фенотіазинів, вітаміну D. Подібно фенітоїну і карбамазепіну, фенобарбітал може знижувати рівень ендогенних естрогенів - це призводить до того, що низькодозового оральні контрацептиви можуть втратити ефективність. У комбінації з іншими седативними і снодійними засобами, в тому числі алкоголем і бензодіазепінами, фенобарбітал здатен викликати загрозливе життя пригнічення дихання.

Фенобарбітал використовується для гострого і хронічного лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів. Хоча він також буває корисний при первинно генералізованих тоніко-клонічних нападах, атонічних припадках, абсансах і міокл нических припадках, в цих випадках його ефективність більш варіабельна. Для створення терапевтичної концентрації препарату в крові добова доза фенобарбіталу у дорослих повинна становити 1-1,5 мг / кг, у дітей-1,5-3,0 мг / кг. При епілептичному статусі фенобарбітал може вводитися внутрішньовенно в навантажувальної дозі 18-20 мг / кг зі швидкістю, що не перевищує 100 мг / хв. Якщо навантажувальна доза не застосовується, то рівноважна концентрація препарату в крові досягається через багато тижнів.

Фенобарбітал по ефективності не поступається фенітоїну і карбамазепіну в контролі парціальних нападів і може служити препаратом вибору в разі епілептичних припадків у новонароджених, а також при фебрильних нападах у дітей. Однак в останньому випадку фенобарбітал нерідко призводить до розвитку гіперактивності і труднощів в навчанні.

Один з основних дозозалежних побічних ефектів фенобарбіталу - сонливість. Седативний ефект найбільш виражений в перші 1-2 місяці лікування. Хворі, які приймають фенобарбітал роками, часто не помічають седативного ефекту і стомлюваності до тих пір, поки препарат поступово не скасовують. Інші побічні ефекти, викликані дією препарату на ЦНС, - атаксія, дизартрія, запаморочення, ністагм, когнітивні порушення - зустрічаються відносно часто, особливо на тлі високої концентрації препарату в крові.

У дітей і літніх, які приймають фенобарбітал, іноді виникає парадоксальна гіперактивність, а не седативний ефект. У всіх хворих при прийомі фенобарбіталу можуть виникати деякі прояви депресії, що підвищує ризик суїцидальних дій.

Ідіосінкразіческім побічні ефекти, пов'язані з прийомом фенобарбіталу, включають гіперчутливість, висип і не часто зустрічаються гематологічні та печінкові ускладнення. У чоловіків, що приймають фенобарбітал, можуть порушуватися сексуальні функції, а у жінок - знижуватися статевий потяг. Некроз печінки, холестаз і шлунково-кишкові розлади спостерігаються рідко.

Індуковане фенобарбіталом посилення активності ферментів печінки може впливати на метаболізм вітаміну D, що призводить до остеомаляції, а також викликати дефіцит фолієвої кислоти і мегалобластична анемія. Більш того, тривале вживання фенобарбіталу може індукувати проліферацію сполучної тканини, хоча косметичний дефект зазвичай не буває настільки помітним, як при прийомі фенітоїну. Проліферація сполучної тканини, викликана прийомом фенобарбіталу, може привести до розвитку контрактури Дюпюітрена в кисті, хвороби Пейроні, синдрому «замороженого» плеча, дифузним болів в суглобах при наявності або відсутності ладонного фіброматозу (синдром Леддерхоуза).

Фенобарбітал справляє негативний вплив на когнітивні функції, причому цей ефект може зберігатися навіть після відміни препарату. Farwell (1990) виявив, що у дітей, які приймають фенобарбітал, коефіцієнт інтелекту (IQ) на 8,4 пункту нижче, ніж у контрольній групі, а через 6 місяців після відміни препарату він на 5,2 пункту нижче, ніж в контролі.

Хоча фенобарбітал рекомендований Американським коледжем акушерства і гінекології для лікування епілепсії під час вагітності, занадто мало переконливих доказів, що в цій ситуації він безпечніше, ніж більшість інших протидії епілептичних засобів. Прийом фенобарбіталу під час вагітності пов'язаний з появою вад розвитку плоду, в тому числі трахеоезофагальних фістул, гіпоплазії тонкого кишечника і легенів, аномалії пальців, дефектів шлуночкової перегородки, гипоспадии, менінгоміелоцеле, розумової відсталості і мікроцефалії. Немає прямих доказів, що ці мальформації пов'язані з прийомом фенобарбіталу - вони можуть бути віднесені на рахунок інших одночасно прийнятих протиепілептичних засобів, самої епілепсії або інших супутніх захворювань.

Фенобарбітал та інші засоби, що індукують активність печінкових ферментів (наприклад, фенітоїн ікарбамазепін), прискорюють метаболізм факторів згортання, в тому числі протромбіну, що веде до геморагічних ускладнень у новонародженого. Ці ускладнення можна попередити призначенням майбутньої матері вітаміну К в дозі 10 мг всередину за тиждень до пологів. Оскільки точну дата народження передбачити неможливо, вітамін К слід приймати після 8-го місяця вагітності.

Фенобарбітал випускається в таблетках по 15, 30, 60 і 100 мг. При прийомі фенобарбіталу необхідна особлива обережність, оскільки таблетки з різною дозою хворі нерідко сприймають як однакові «маленькі білі пігулки» і можуть помилково прийняти таблетку з іншої дозою. У дорослого лікування зазвичай починають з дози 90-120 мг в день (якщо не вдаються до навантажувальної дозі). Хоча таблетки по 100 мг більш зручні, на початку лікування краще приймати 3-4 таблетки по 30 мг: це полегшує поступове титрування дози. Таблетки по 15 мг можуть бути корисні для тонкого титрування дози або для поступового скасування фенобарбіталу, яка може розтягнутися на кілька місяців, якщо який-небудь серйозний побічна дія не зажадає більш швидкої відміни препарату. Фенобарбітал для внутрішньовенного введення випускається в декількох дозах. Внутрішньовенно препарат повинен вводитися зі швидкістю, що не перевищує 100 мг / хв, при цьому слід враховувати можливість пригнічення дихання та серцевої діяльності. Деякі препарати фенобарбіталу для парентерального введення містять пропіленгліколь - інгредієнт, який надає подразнюючу дію на тканини.

Примідоне

Являє собою 2-дезокси-аналог фенобарбіталу. Він ефективний при епілептичних припадках, ймовірно, завдяки двом своїм активним метаболитам - феніетілмалоновой кислоті (ФЕМК) і фенобарбіталу. В експериментальних умовах примидон не поступається за ефективністю фенобарбіталу на моделі нападів, викликаних максимальним електрошоком, але менш ефективний при нападах, індукованих пентілентетразолом. У той же час він має перевагу перед фенобарбіталом на моделях міоклонічні епілепсії.

Примідон і ФЕМК - відносно мало живуть з'єднання з періодом полуелімінаціі 5-15 годин. Приблизно половина дози примідону виводиться в незміненому вигляді нирками. Досягнення рівноважної концентрації фенобарбіталу в сироватці, мабуть, відповідає настанню терапевтичного ефекту примідону. Примідон добре всмоктується при прийомі всередину. Приблизно 25% зв'язується з білками сироватки. Примідон так само взаємодіє з іншими препаратами, як і фенобарбітал.

Примідон використовується для лікування парціальних нападів, вдруге генералізованих нападів і іноді миоклонических припадків. Хоча в більшості порівняльних досліджень відзначена рівна ефективність примідону і фенобарбіталу, хворі, які брали примидон, частіше вибували з дослідження, ніж хворі, які брали фенобарбітал, а також карбамазепін і фенітоїн. Причиною цього є те, що при прийомі примідону побічні ефекти (сонливість, нудота, блювота, запаморочення) виникають істотно частіше, особливо на першому тижні лікування. Хворі, які продовжували прийом примідону більше 1 місяця, вибували з дослідження не частіше, ніж при застосуванні інших засобів. У цей період не відзначено також істотних відмінностей між препаратами по частоті побічних ефектів та ефективності. Приблизно 63% хворих, які приймали примидон, не спостерігалося нападів після 1 року лікування - для порівняння: припадки повністю регресували у 58% хворих, які приймали фенобарбітал, 55% хворих, які приймали карбамазепін, і 48% хворих, які приймали фенітоїн.

Важливою особливістю застосування примідону є необхідність повільного титрування дози. У деяких хворих вже після прийому першої дози розвивається різка сонливість. Виражена сонливість може зберігатися кілька днів. У зв'язку з цим лікування доцільно починати з пробної дози - 50 мг. Якщо хворий переносить цю дозу, то йому можна призначити наступну дозу - 125 мг, яку слід приймати на ніч протягом 3-7 днів. В подальшому дозу збільшують на 125 мг кожні 3-7 днів. Ефективна доза у дорослих зазвичай становить 250-500 мг 3 рази на день. З огляду на короткий період полуелімінаціі примідону і його метаболіти ФЕМК, препарат рекомендують приймати дрібно протягом доби. При нічних припадках вся добова доза може бути призначена на ніч. При цій схемі лікування рівень фенобарбіталу буде постійним протягом доби.

Терапевтичний рівень примідону в крові варіює від 4 до 15 мкг / мл, найчастіше 12 мкг / мл. Через коротке періоду полуелімінаціі концентрація примідону протягом доби може змінюватися. Деякі лікарі ігнорують рівень примідону в крові і оцінюють лише рівноважну концентрацію фенобарбіталу, яка через його тривалого періоду полуелімінаціі не залежить від того, скільки часу минуло від прийому препарату до моменту забору крові.

З огляду на високий ризик абстинентів нападів скасовувати препарат слід з крайньою обережністю. Зазвичай препарат відміняють поступово, протягом декількох місяців (з переходом на таблетки, що містять 125 мг і 50 мг), якщо серйозні побічні ефекти не зажадають більш швидкої відміни.

Побічні ефекти при прийомі примідону ті ж, що і при лікуванні фенобарбіталом. До їх числа відносяться сонливість, атаксія, когнітивні порушення, депресія, дратівливість, гіперактивність, шлунково-кишкові розлади. Ідіосінкразіческім і хронічні побічні ефекти ідентичні тим, що спостерігаються при прийомі фенобарбіталу.

Примідон випускається в таблетках по 50, 125 і 250 мг, а також у вигляді суспензії для прийому всередину (250 мг в 5 мл). Форма примідону для парентерального введення в США не застосовується. Хворим, які не здатні приймати примидон всередину, як тимчасовий захід може бути парентерально призначений фенобарбітал. При переході з одного препарату на інший слід враховувати, що 250 мг примідону еквівалентні приблизно 30 мг фенобарбіталу.

Інші барбітурати

Мефобарбітал (метілфенобарбітал) показаний для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів і, можливо, первинних генералізованих нападів. У той же час він, мабуть, неефективний при абсансах.

При прийомі всередину мефобарбітал всивается не настільки повно, як фенобарбітал, тому його доза повинна бути на 50-300% вище, ніж доза фенобарбіталу. Слід також враховувати, що існують дві рацемічні форми сполуки, які розрізняються по всмоктуванню, ефективності та метаболізму. Приблизно 66% мефобарбітала зв'язується з білками сироватки, при цьому період полуелімінаціі для пов'язаних енантіомерів складає приблизно 48 годин. Мефобарбітал метаболізується в печінці, а його метаболіти виділяються з сечею. Більша частина препарату деметилюється в печінці з утворенням фенобарбіталу, що дозволяє вимірювати терапевтичний рівень фенобарбіталу після досягнення рівноважного стану з мефобарбіталом. Хоча в результаті метаболізму мефобарбітала утворюються і інші сполуки, що виникають під дією ароматичного гідроксилювання, невідомо, вносять вони свій внесок в терапевтичний ефект препарату. Терапевтична концентрація мефобарбітала в крові коливається від 0,5 до 2,0 мкг / мл, проте концентрація в крові фенобарбіталу вважається більш надійним показником, краще коррелирующим з клінічним ефектом.

Показання та побічні ефекти у мефобарбітала ті ж, що і у фенобарбіталу. Хоча деякі лікарі вважають, що мефобарбітал в деяких випадках робить менш виражений седативну дію, ніж фенобарбітал, це не підтверджується в клінічних випробуваннях. Як і інші барбітурати, мефобарбітал може викликати лікарську залежність.

У дорослих ефективна доза мефобарбітала становить 400-600 мг / сут. Мефобарбітал випускається в таблетках по 32, 50 і 100 мг. Дітям до 5 років мефобарбітал призначають в дозі 50-100 мг / сут, дітям старше 5 років - в дозі 100-300 мг / сут. Лікування зазвичай починають з дози, яка становить чверть від звичайної ефективної дози. Потім при гарній переносимості препарату дозу підвищують щотижня до терапевтичної. Оскільки тривалість дії мефобарбітала коливається від 10 до 16 годин, його зазвичай призначають 3 рази на день.

Інші барбітурати (наприклад, пентобарбітал або секобарбітал) іноді використовують в гострих ситуаціях. Барбітурати з більш коротким, ніж у фенобарбіталу, дією не настільки ефективні як протиепілептичних засобів і практично не застосовуються для тривалої терапії.

Карбамазепін

Препарат вибору при парціальних і вдруге генералізованих тоніко-клонічних нападах. Хоча він здатний пригнічувати також первинно генералізовані тоніко-клонічні напади, карбамазепін неефективний при абсансах, міоклонічних та атонічних припадках. Хоча карбамазепін був розроблений в 1950-х роках як хімічний аналог трициклічнихантидепресантів, з точки зору хімічної структури, він є іміностільбеном. Карбамазепін спочатку випробовувався як антидепресант, потім при больових синдромах, пов'язаних з депресією, і, нарешті, при невралгії трійчастого нерва. Ефективність препарату при невралгії трійчастого нерва послужила підставою для перевірки його ефективності і при епілепсії, яка також характеризувалася швидкими неконтрольованими розрядами нейронів.

Карбамазепін демонструє активність на моделі максимального електрошоку, але мало ефективний при пентілентетразолових припадках. У той же час він більш ефективний, ніж фенітоїн, в блокуванні нападів, викликаних кіндлінга-активацією мигдалини у експериментальних тварин. Оскільки карбамазепін блокує спалахи швидких розрядів нейронів на гіппокампальних зрізах, він, ймовірно, блокує натрієві канали в нейронах, також як і фенітоїн. Припускають, що карбамазепін зв'язується з інактивованих натрієвими каналами, сповільнюючи їх перехід в активний стан. Карбамазепін впливає також на реакцію нейронів на збуджуючі амінокислоти, моноаміни, ацетилхолін і аденозин. Блокада пресинаптичних волокон, викликана впливом на натрієві канали, може зменшувати вивільнення з них медіатора і порушувати транспорт кальцію в нейрони.

Карбамазепін повільно і не повністю всмоктується після прийому всередину. Концентрація в плазмі досягає максимуму протягом 4-8 годин після прийому, але іноді цей період розтягується до 24 годин, що має особливо важливе значення при передозуванні карбамазепіну. Приблизно 80% карбамазепіну зв'язується з білками плазми, при цьому концентрація речовини в мозку пропорційна вмісту вільної фракції в крові. Карбамазепін метаболізується з утворенням декількох з'єднань, найбільш важливим ізкоторих є 10,11-епоксид, який, ймовірно, вносить свій внесок у розвиток терапевтичного і токсичної ефектів препарату. Одночасне призначення інших засобів сприяє збільшенню пропорції карбамазепіну-карбамазепін, перетворюється в епоксид, що може пояснити розвиток токсичного ефекту навіть на тлі відносно низького рівня карбамазепіну в крові. При необхідності рівень в крові 10,11-епоксиду може бути виміряний.

Терапевтичний рівень карбамазепіну в крові варіює від 4 до 12 мкг / мл, хоча у деяких хворих потрібно більш високий окскарбазепін рівень - від 8 до 12 мкг / мл. Зазвичай вимірюють сумарний вміст в крові пов'язаної і незв'язаної фракцій препарату, проте концентрацію незв'язаного препарату можна досліджувати окремо. Зміст епоксидного метаболіту становить 10-25% від рівня карбамазепіну, але це співвідношення може бути вище при одночасному прийомі інших засобів.

Карбамазепін індукує ферменти печінки. Протягом перших декількох тижнів лікування може відбуватися аутоіндукції свого власного метаболізму. Ферментна система CYP3A4 - основний шлях метаболізму як для карбамазепіну, так і для 10,11-епоксиду.

Взаємодія лікарських препаратів з карбамазепіном має складний характер. Деякі засоби здатні змінювати концентрацію 10,11-епоксиду, не впливаючи на рівень в крові самого карбамазепіну. Карбамазепін здатний вариабельно знижувати концентрацію фенітоїну. Після додавання карбамазепіну більш значна частина примідону перетворюється в фенобарбітал. Карбамазепін підвищує також метаболічний кліренс вальпроєвоїкислоти, знижуючи її рівноважну концентрацію. Крім того, карбамазепін знижує рівень в крові бензодіазепінів та інших препаратів, в тому числі фенотиазинов, фентанілу, тетрацикліну, циклоспорину А, трициклічнихантидепресантів, Кумадіна і оральних контрацептивів. Прискорення метаболізму оральних контрацептивів може призводити до несподіваної вагітності у жінки, що приймає контрацептивний препарату, що містить менше 50 мкг в перерахунку на етинілестрадіол.

На сироваткову концентрацію карбамазепіну впливає цілий ряд інших препаратів, найбільш значущими з яких є еритроміцин, пропоксифен, циметидин, ізоніазид, антидепресанти - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Експериментальний протиепілептичний препарат стіріпентол істотно гальмує кліренс карбамазепіну і 10,11-епоксиду, викликаючи підвищення концентрації карбамазепіну в крові. Аналогічний ефект спостерігався при одночасному прийомі з карбамазепіном вальпроєвоїкислоти і ацетазоламіду. Препарати, що індукують печінкові ферменти (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал, примідон і фелбамат), підсилюють метаболізм карбамазепіну, знижуючи його концентрацію в плазмі на 10-30%.

Карбамазепін ефективний при парціальних і вдруге генералізованих припадках і є одним з препаратів вибору при цих станах. У великому клінічному дослідженні, порівнює ефективність різних протидії епілептичних засобів, карбамазепін забезпечував повне усунення нападів у значно більшій частині хворих, ніж інші препарати. Хоча карбамазепін впливає і на первинно генералізовані тоніко-клонічні напади, при абсансах і міоклонічних нападах він рідко робить ефект. Щодо неефективний він і при фебрильних нападах. У США карбамазепін офіційно дозволений до застосування у дітей старше 6 років, однак застосовується для лікування парціальних нападів і у дітей більш молодшого віку.

Терапевтичної дози карбамазепіну слід досягати повільно через небезпеку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту і центральної нервової системи. Початкова доза зазвичай становить 100 мг 3 рази на день, потім її збільшують на 100-200 мг кожні 3-7 днів до досягнення дози 400 мг 3 рази на день (1200 мг / добу). Хоча іноді рекомендують збільшувати дозу до 1600 мг / сут і навіть вище, ці більш високі дози зазвичай застосовуються лише досвідченими лікарями в резистентних випадках. Послідовне збільшення дози карбамазепіну може знадобитися протягом перших кількох тижнів у зв'язку з печінковою аутоіндукції. Препарат може застосовуватися в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами.

Карбамазепін особливо часто комбінують з фенітоїном (хоча це часто призводить до вираженої атаксії), валитроевой кислотою, габапентином, ламотриджином і іноді з фенобарбіталом.

Хоча сам по собі карбамазепін відносно рідко викликає побічні ефекти, при його прийомі можливі ті ж Ідіосінкразіческім, дозозалежні і хронічні побічні ефекти, що і при застосуванні інших протиепілептичних засобів. Найбільш серйозним ідіосінкразіческім ефектом карбамазепіну є реакція гіперчутливості з виникненням шкірних висипань, частіше у вигляді макулопапулярний висипу. Рідше спостерігаються мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, епідермальнийнекроліз. Лімфоаденопатія, васкулітоподобний синдром, в тому числі клінічна картина вовчака, нефрит зрідка виникають при лікуванні карбамазепіном. Гематологічні побічні ефекти досить серйозні і виникають у 5-10% хворих. Вони полягають в зниженні чисельності гранулоцитів і лейкоцитів (іноді до 2000-4000 в 1 мм ³ ). Більш того, може знижуватися і число тромбоцитів. Подібні зміни в крові зазвичай мають тимчасовий характер і регресують в перші тижні лікування. Вони реагують на зниження дози карбамазепіну і залежать від швидкості титрации дози. Апластична анемія виникає з частотою 1:50 000-200 000 і являє собою дуже рідкісний побічний ефект, який слід відрізняти від більш поширеною тимчасовою лейкопенії.

Гострі побічні ефекти при застосуванні карбамазепіну переважно пов'язані з його несприятливим впливом на шлунково-кишковий тракт і центральну нервову систему. До них відносяться нудота, діарея, атаксія, запаморочення, двоїння, сонливість, когнітивні порушення. Всі їх можна звести до мінімуму при повільному збільшенні дози. Двоїння - вельми характерний, хоча і не унікальний побічний ефект карбамазепіну. Крім того, карбамазепін має виражену холинолитическим дією, викликаючи сухість у роті, зниження сльозовиділення, тахікардію, затримку сечі, запори. Літні хворі особливо чутливі до цих побічних ефектів.

Хоча при прийомі карбамазепіну часто виявляється збільшення рівня в крові печінкових ферментів, гепатотоксична дія спостерігається рідко. Подібний токсичний ефект може приймати форму алергічного гранулематозного гепатиту з холестазом або прямого токсичного гепатиту з некрозом печінки без холестазу. Це ускладнення зазвичай виникає в перший місяць лікування. Карбамазепін також підсилює секрецію антидіуретичного гормону, що призводить до зниження концентрації натрію в крові.

Хворим, які приймають карбамазепін, рекомендується регулярне проведення клінічного аналізу крові. Через ранніх повідомлень про можливість лейкопенії початкові рекомендації припускали більш частий контроль крові, в даний час його рекомендують проводити рідше - в залежності від конкретної ситуації. Передбачувана схема включає дослідження перед призначенням препарату через 1 і 3 місяці, в подальшому - за потребою. Дослідження крові включає клінічний аналіз крові з визначенням чисельності тромбоцитів, визначення концентрації натрію, рівня печінкових ферментів і загального змісту карбамазепіну в крові.

Карбамазепін може викликати субклиническую або, рідше, клінічно виражену поліневропатію. У деяких хворих виникає хронічне порушення функції щитовидної залози зі зниженням рівня відповідних гормонів і, рідше, клінічними ознаками гіпотиреозу. При тривалому прийомі карбамазепін підвищує рівень вільного кортизолу і знижує рівень лютеїнізуючого гормону і вільних статевих гормонів, що може пояснити розвиток статевої дисфункції при застосуванні препарату. Карбамазепін робить оральні контрацептиви з низьким вмістом гормонів неефективними і змінює метаболізм вітаміну D (хоча є всього кілька повідомлень про клінічно вираженою остеомаляції, викликаної карбамазепіном). Карбамазепін може порушувати провідність серця, як при гострому, так і при хронічному введенні. Порушення серцевого ритму може бути представлено синусовой тахіакардіей (прояв холинолитического дії), брадиаритмією або блокадою провідної системи серця. Порушення серцевої діяльності частіше виникають у літніх хворих або осіб, які страждають захворюваннями серця.

Ступінь порушення когнітивних функцій під дією карбамазепіну досі чітко не визначена. Загальновизнано, що карбамазепін чинить менший негативний вплив на когнітивні функції, ніж барбітурати та бензодіазепіни. Хоча більш ранні дослідження вказували, що карбамазепін в меншій мірі порушує когнітивні функції, ніж фенітоїн, подальший аналіз цих результатів показав, що ефект обох препаратів на когнітивні функції можна порівняти. При гострому і хронічному введенні карбамазепіну можуть також виникати енцефалопатія, делірій і параноїдний психоз.

Карбамазепін - тератогенний препарат, іноді викликає так звані малі аномалії розвитку, які полягають в пороках розвитку лиця і пальців. Вони мають тенденцію до регресу в перші кілька років життя. Спинальная дизрафія виникає не більше ніж у 1% дітей, народжених від матерів, які брали карбамазепін. Хоча призначення фолієвої кислоти (0,4-1,0 мг) може запобігати тератогенну дію карбамазепіну на формування хребта плода, цей ефект не підтверджений в контрольованих клінічних випробуваннях.

Карбамазепін випускається в США у вигляді жувальних таблеток по 100 мг, таблеток по 200 мг і суспензії, що містить 100 мг в 5 мл. Порівняно недавно стали застосовуватися капсули карбамазепіну з уповільненим вивільненням, які можна приймати два рази на день. Вони містять 100, 200 і 400 мг. Інші лікарські форми карбамазепіну для прийому всередину слід призначати 3-4 рази на день. Лікування рекомендують починати з дози 100 мг 3 рази, потім добову дозу збільшують на 100-200 мг кожні 3-7 днів при добрій переносимості до досягнення 1200 мг в три прийоми. Доза може бути підвищена і до 1600 мг / сут і вище, але тільки в особливих випадках і фахівцями, які мають досвід застосування цієї сполуки. Хоча розроблена клінічна форма карбамазепина для парентерального введення, в даний час вона не застосовується в клінічній практиці.

[5], [6], [7], [8],

Окскарбазепін

Структурно близький до карбамазепіну. Інформація, що міститься в молекулі цієї речовини кетогруппу запобігає метболізацію карбамазепіну з утворенням 10,11 - епоксиду, що знижує ризик побічних ефектів. Клінічні випробування показали, що окскарбазепін - ефективне і щодо безпечний засіб, який може бути призначено хворим, які не переносять карбамазепін. Хоча в цілому побічні ефекти окскарбазепіну аналогічні карбамазепіну, вони виникають рідше. Виняток становить гіпонатріємія, яка при прийомі окскарбазепіну зустрічається частіше, ніж при застосуванні карбамазепіну.

Недавнє передопераційне дослідження у госпіталізованих хворих показало, що окскарбазепін подовжує час до настання четвертого нападу в порівнянні з плацебо. Препарат дозволений до застосування як в Європі, так і в США.

Вальпроєва кислота (вальпроат) - 2-пропілвалеріановая кислота, аналог жирної кислоти з термінальною карбоксильною групою. Протиепілептичні властивості вальпроєвоїкислоти були відкриті випадково. Спочатку речовина використовувалася як розчинник для з'єднань з передбачуваним протиепілептичну дію. Коли все випробувані препарати виявилися ефективними, що було неможливо дослідники резонно припустили, що активним інгредієнтом насправді був розчинник. Перші клінічні випробування вальпроєвоїкислоти були проведені у Франції в 1964 році. У Франції препарат надійшов на фармакологічний ринок в 1967 році, в США його стали застосовувати з 1978 року. Спеціальна лікарська форма в оболонці, розчинної в кишечнику, - це дівальпроекс натрію - застосовується в практиці з 1983 року, з 1990 року препарат випускається для дітей у вигляді капсул з мікрогранулами. Порівняно недавно з'явилася і форма для внутрішньовенного введення.

Хоча на експериментальних моделях і тварин було продемонстровано, що вальпроєва кислота - протиепілептичний препарат широкого спектра дії, це низькопотенційне засіб, ефективна доза якого складає кілька сотень міліграмів. Вальпроєва кислота гальмує припадки на моделі максимального електрошоку і пентілентетразолових нападів у лабораторних тварин, причому терапевтичний індекс препарату в цьому випадку становить 4-8, що еквівалентно фенітоїну, карбамазепіну і фенобарбіталу. Вальпроєва кислота кілька більш ефективна при пентілентетразолових припадках, ніж на моделі максимального електрошоку, що дозволяє передбачити її ефективність при абсансной епілепсії. Вона також пригнічує хімічно індуковані припадки, а також напади, які проявляються внаслідок кіндлінга-ефекту.

У високих дозах вальпроєва кислота гальмує сукцінілсеміальдегіддегідрогеназу - фермент, залучений в метаболізм ГАМК. Однак цей ефект вимагає більш високої концентрації вальпроату, ніж та, що зазвичай створюється в головному мозку. Варіабельний ефект виявляється також у відношенні здатності підсилювати опосередковані ГАМКА-рецепторами гальмівні постсинаптичні потенціали. При цьому ефект вальпроата багато в чому аналогічний ефекту фенітоїну і карбамазепіну. Всі ці препарати гальмують швидкі повторні розряди деполярізованнимі нейронів, можливо, завдяки взаємодії з натрієвими каналами нейронів. Взаємодія з низькопорогових кальцієвих струмом, відповідальним за повторні розряди таламических пейсмейкерів, може лежати в основі ефективності препарату при абсансах. В даний час досліджуються інші можливі ефекти препарату, в тому числі його вплив на кальцієві канали і здатність блокувати передачу, опосредуемую збудливими амінокислотами.

Вальпроат натрію і дівальпроекс легко всмоктуються після прийому всередину, при цьому концентрація в плазмі досягає піку через 1-2 години після прийому. Хоча всмоктування добре відбувається і при прийомі з їжею - в цьому випадку концентрація досягає піку з затримкою на 4-5 годин. Легкість всмоктування уможливлює введення навантажувальної дози вальпроєвої кислоти через назогастральний зонд в критичних станах. В цьому випадку доза становить приблизно 20 мг / кг. При ректальному введенні вальпроєва кислота так само легко всмоктується і вводиться в тій же дозі. Після всмоктування вальпроат натрію на 85-95% зв'язується з білками плазми, але тільки незв'язана форма проникає в мозок. Період полуелімінаціі з плазми коливається від 5 до 16 год. При цьому терапевтичний рівень в сироватці зазвичай лежить в діапазоні від 50 до 100 мкг / мл. Але при важких нападах можуть вимагатися більш високі концентрації в крові - до 150 мкг / мл.

Вальпроєва кислота метаболізується шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою в печінці і подальшої екскрецією з сечею. Початкове з'єднання кон'югується також з карнітином, гліцином і коензимом А. Частково вальпроєва кислота піддається також окислення в мітохондріях з утворенням двох окислювальних метаболітів - 2-пропил-2-пентеноівой кислоти і 2-пропил-4-пентеноівой кислоти, які володіють протиепілептичної активністю. Вважають, що перша, відома також як 2-N-вальпроєва кислота, частково відповідальна за терапевтичний і токсичний ефекти вальпроату. Хоча ефективність часто зберігається протягом 1-2 тижнів після того, як вихідна сполука зникло з крові, невідомо, пояснюється це накопиченням 2-N-вальпроєвої кислотою, зв'язуванням валитроевой кислоти або метаболітів тканинами з деякими довгостроковими фізіологічними змінами.

Вальпроєва кислота відрізняється від більшості традиційних протиепілептичних препаратів здатністю блокувати, а не індукувати печінкові ферменти, що підвищує ймовірність деяких лікарських взаємодій. Так, при призначенні вальпроєвоїкислоти збільшується сироваткова концентрація фенобарбіталу, незв'язаного фенітоїну, ламотриджину і іноді етосуксимід. З огляду на це при додаванні вальпроєвоїкислоти до фенобарбіталу дозу барбітуратів слід знизити приблизно на третину. У той же час в рівноважному стані вальпроат знижує сироваткову концентрацію карбамазепіну, загального фенітоїну і підвищує фракцію карбамазепіну, метаболізуються з утворенням 10,11-епоксиду. Більшість інших протиепілептичних засобів підвищує печінковий кліренс вальпроата, знижуючи його рівень в крові. Отже, додавання фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну або фелбамату може супроводжуватися зниженням концентрації вальпроєвої кислоти.

Вальпроєва кислота - протиепілептичний препарат з широким спектром дії, показаний при абсансах, парціальних і вдруге генералізованих припадках, а також деяких миоклонических і атонічних припадках. Це препарат вибору при лікуванні генералізованих нападів у хворих з ювенільної міоклонічні епілепсію. Валитроевая кислота може застосовуватися як в якості іонотерапії, так і в поєднанні іншими протиепілептичними засобами, найчастіше фенітоїном або карбамазепіном.

Лікування вальпроєвої кислотою слід починати поступово, головним чином через можливість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, які бувають важкими, якщо препарат відразу призначають високі дози. Хоча зазвичай лікування рекомендують починати з дози 15 мг / кг / сут в три прийоми, враховуючи існуючі лікарські форми препарату, більш зручно спочатку призначати 125 мг 2 або 3 рази на день. В подальшому дозу підвищують на 125-250 мг кожні 3-7 днів, в залежності від тяжкості нападів і побічних ефектів. Ефективна доза у дорослих 250-500 мг всередину 3 рази на день, або приблизно 30 мг / кг / сут. Рекомендована максимальна доза становить 60 мг / кг / сут. Терапевтична концентрація в сироватці становить 50 100 мкг / мл, хоча у важких випадках її іноді доводиться підвищувати до 150 мкг / мл.

Вальпроат викликає шкірні висипання у 1-5% хворих. Висипання іноді супроводжуються лихоманкою і лимфоаденопатией. Гепатотоксический ефект - більш серйозне ідіосінкразіческое дію, зазвичай розвивається протягом 3 місяців після початку лікування. Хоча підвищення рівня печінкових ферментів виявляється часто, гепатотоксичність спостерігається рідко. Аналіз летальних випадків, викликаних ураженням печінки, показав, що вони виникають з частотою 1:50 000 на рік. Хоча в цілому цей показник відносно низький, у хворих у віці до 3 років, що приймають кілька препаратів, ймовірність летального результату внаслідок важкого ураження печінки досягає 1: 600. & ю обставину слід брати до уваги при призначенні вальпроєвоїкислоти в цій віковій групі. Навпаки, у дорослих, які перебувають на монотерапії вальпроєвої кислотою, гепатотоксичної ефекту з летальним результатом не відзначено.

На тлі терапії вальпроєвої кислотою відзначені також спорадичні випадки геморагічного панкреатиту і муковісцидозу. Гострі Ідіосінкразіческім гематологічні ефекти складаються, головним чином в тромбоцитопенії і гальмуванні агрегації тромбоцитів. Нейтропенія і пригнічення кісткового мозку - рідкісні побічні ефекти вальпроєвоїкислоти.

На початку лікування побічні ефекти пов'язані, перш за все, з дисфункцій шлунково-кишкового тракту і включають нудоту, блювоту, дискомфорт в епігастрії, діарею. При застосуванні таблеток в оболонці, що розчиняється в кишечнику, і прийомі препарату з їжею ці побічні ефекти зустрічаються рідше. Побічні ефекти з боку ЦНС менш виражені, ніж при прийомі фенобарбіталу, фенітоїну або карбамазепіну, хоча у деяких хворих відзначаються седативну дію, атаксія, двоїння, запаморочення або, рідше, енцефалопатія або галюцинації. Постуральний тремор при прийомі вальпроєвої кислоти більш виражений, ніж при лікуванні іншими протиепілептичними засобами.

При тривалому прийомі основний побічний ефект, що обмежує подальше застосування препарату, - тенденція до збільшення маси тіла, рідше спостерігається її зниження. Механізм підвищення маси тіла залишається неясним. Деякі фахівці вважають, що основну роль грають гальмування бета-окислення жирних кислот і збільшення апетиту. При тривалому застосуванні вальпроату можливі периферичні набряки і алопеція, деякими хворими відзначаються також аменорея і порушення сексуальної функції.

Вальпроєва кислота часто викликає гіперамоніємії, яка не обов'язково відображає печінкову дисфункцію і може бути пов'язана з блокадою азотного метаболізму. Карнітин, який бере участь в транспортуванні жирних кислот через мітохондріальні мембрани, може відновлювати азотний баланс, хоча немає доказів, що призначення цього з'єднання ефективно під час відсутності його дефіциту.

Вальпроєва кислота надає тератогенну дію. Повідомлення про дефекти розвитку невральної трубки у дітей, чиї матері під час вагітності приймали вальпроєву кислоту, вперше з'явилися в 1981 році. В цілому дизрафического синдром виникає у 1-2% дітей, чиї матері, приймали препарат під час першого триместру вагітності. Вважають, що прийом фолієвої кислоти знижує ризик цього ускладнення. У невеликого відсотка потомства виникають також інші малі аномалії розвитку лиця і пальців.

У США вальпроєва кислота випускається у формі таблеток по 250 мг і сиропу, що містить 250 мг натрієвої солі вальпроата в 5 мл розчину. Похідне вальпроєвоїкислоти дівальпроекс натрію випускається у формі капсул з мікрогранулами по 125 мг і таблеток з уповільненим вивільненням по 125, 250, 500 мг. Нещодавно розроблена і форма для парентерального введення (100 мг / мл в 5 мл флаконі). Парентерально препарат вводять шляхом інфузії зі швидкістю 20 мг / хв в дозі, еквівалентній тій, що призначають всередину.

Сукцинимиди

Етосуксимід, хімічно близький до фенітоїну, є препаратом вибору при абсансах (petit mal).

Етосуксимід блокує пентілентетразоловие припадки, але не припадки, викликані максимальним електрошоком або кіндлінга-активацією мигдалини. Він також щодо неефективний при нападах, викликаних бікукулліном, N-метил-D-acпартатом, стрихніном або аллілгліціном.

Спектр дії етосуксимід вже, ніж у більшості інших протівоепілегггіческіх засобів. Він ефективний, головним чином при етосуксимід абсансах і, в меншій мірі, при міоклонічних і атонічних припадках, але не робить дії при інших типах припадків. Ця вибірковість дії вказує на те, що препарат переважно впливає на таламокортікальную регуляторну систему, яка генерує ритмічну пік-хвильову активність. Нейрони таламической системи мають особливий тип іонних каналів - низькопорогових кальцієві канали Т-типу, які викликають розряд нейронів при зміні мембранного потенціалу - в момент, коли гиперполяризация змінюється відносної деполяризацией. Етосуксимід частково блокує ці низькопорогових кальцієві канали і завдяки цьому може гальмувати пік-хвильову активність, що генерується таламокортікальной системою.

Хоча пропонувалися різні гіпотези, що пояснюють позитивне дії етосуксимід при абсансах, жодну з них не вдалося підтвердити. Так, припускали, що ефект етосуксимід пов'язаний з його здатністю гальмувати синтез ГАМК в головному мозку, а також активність натрій-калієвих АТФ-залежних каналів в мембрані, але ця дія спостерігаються тільки в дуже високій концентрації, яка зазвичай не досягається в головному мозку при прийомі препарату. Вплив на ГАМК-ергічні, глутаматергіческіх і дофаминергическую передачу мало для пояснення дії етосуксимід.

Етосуксимід - водорозчинне речовина, яке легко всмоктується після прийому всередину. Максимальна концентрація в крові досягається через 1-4 години після прийому. При застосуванні сиропу препарат всмоктується швидше, ніж при прийомі капсул. Етосуксимід розподіляється в просторі, еквівалентному загального обсягу води в організмі, при цьому менше 10% препарату зв'язується з сироватковими білками. Він легко перетинає гематоенцефалічний бар'єр, тому концентрація в лікворі приблизно дорівнює концентрації в сироватці. У дітей період полуелімінаціі етосуксимід становить 30-40 год, у дорослих - 40-60 год. Приблизно 20% етосуксимід виводиться в незміненому вигляді з сечею, решта метаболізується, головним чином шляхом окислення. Ідентифіковано 4 метаболіти, що утворюються за участю печінкової CYP3A-ферментної системи. Всі вони фармакологічно неактивні. Етосуксимід в значно меншій мірі, ніж інші протиепілептичні препарати, взаємодіє з іншими лікарськими засобами, так як лише в малому ступені зв'язується з сироватковими білками. Вариабельное взаємодія відзначено між етосуксимід, з одного боку, і фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, вальпроєвої кислотою з іншого боку, однак подібна взаємодія спостерігається постійно і не зазвичай не має клінічного значення. В укладці до препарату відзначена можливість підвищення сироваткової концентрації фенітоїну при додаванні етосуксимід.

Етосуксимід показаний при абсансах. Хоча формальних обмежень за віком у зв'язку з цим показанням немає, подібні напади зазвичай виникають у дітей, яким найчастіше і назанчают етосуксимід. Раніше етосуксимід застосовувався також при поєднанні абсансов і тоніко-клонічних нападів, зазвичай спільно з фенітоїном. В даний час в цьому випадку, як правило, вдаються до мотонотерапіі вальпроєвої кислотою. З огляду на можливості гепатотоксичних ефектів у дітей при застосуванні вальпроєвої кислоти, її відносно високу вартість етосуксимід залишається препаратом вибору при епілепсії, що виявляється тільки абсансами. Вальпроєва кислота - препарат вибору при поєднанні абсансов з іншими типами припадків або при атипових абсансах.

У хворих 3-6 років початкова доза етосуксимід - 250 мг один раз на день (у вигляді капсул або сиропу). Кожні 3-7 днів дозу підвищують на 250-500 мг, зазвичай до 20 мг / кг / сут. Терапевтична концентрація в крові зазвичай становить від 40 до 100 мкг / мл, але в резистентних випадках її доводиться підвищувати до 150 мкг / мл. Цей показник близький до терапевтичної концентрації вальпроєвої кислоти. Завдяки тривалому періоду полуелімінаціі етосуксимід можна приймати один раз в день. Проте, при появі побічних ефектів (нудота, блювота) доцільно перейти з на 2-4-кратний прийом. Дробове введення корисно на початку лікування, дозволяючи звести до мінімуму побічні ефекти. Найчастіший дозозалежний ефект етосуксимід - дискомфорт в животі. Крім того, препарат може викликати анорексію, зниження ваги, сонливість, запаморочення, дратівливість, атаксія, втомлюваність, гикавку. У невеликої частини дітей виникають психіатричні побічні ефекти у вигляді зміни поведінки, агресії, рідше галюцинацій, марення або важкої депресії. Вплив етосуксимід на когнітивні функції оцінювалося лише в кількох дослідженнях. Воно, мабуть, не так суттєво, ніж у барбітуратів.

Ідіосінкразіческім побічні ефекти, пов'язані із застосуванням етосуксимід, включають шкірні висипання, мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона. Зрідка етосуксимід, як і інші протиепілептичні препарати, викликає вовчакоподібний синдром. Серед найбільш серйозних, але рідкісних побічних ефектів етосуксимід, слід скасувати пригнічення кровотворення, в тому числі апластична анемія і тромбоцитопенія. З огляду на цю можливість при лікуванні препаратос рекомендується періодичне проведення клінічного аналізу крові. Зниження чисельності гранулоцитів швидше являє собою дозозалежну транзиторну реакцію, а не початкові прояви апластічіеской анемії, проте при цьому побічний ефект необхідний регулярний контроль.

Побічні ефекти при тривалому застосуванні етосуксимід спостерігаються рідше, ніж при застосуванні інших протиепілептичних засобів. Є окремі описи випадків розвитку тиреоїдиту, імунного ураження нирок, зниження сироваткового рівня кортикостероїдів, екстрапірамідних порушень. Описані випадки, коли етосуксимід сприяв почастішання нападів. Цей ефект може виникнути у хворих з атиповими абсансами і привести до виникнення відсутніх раніше генералізованих тоніко-клонічних нападів, але частіше посилення стану відзначається у хворих з миоклоническими і парціальними припадками.

Етосуксимід здатний викликати тератогенний ефект, чому сприяють відсутність зв'язування з сироватковими білками і гідрофільність, що полегшують проникнення препарату через плаценту і в грудне молоко. Хоча немає чітких доказів здатності етосуксимід (окремо від інших протиепілептичних препаратів) індукувати тератогенез, при вагітності цей препарат слід застосовувати тільки в тому випадку, коли його терапевтичний ефект явно переважує ризик можливих ускладнень.

Етосуксимід слід відміняти поступово, щоб уникнути посилення абсансов або виникнення статусу абсансов.

У США етосуксимід випускається у вигляді капсул по 250 мг і сиропу, що містить 250 мг в 5 мл. Первісна доза у дітей від 3 до 6 років - 250 мг в день, у осіб старше 6 років - 500 мг. Денну дозу можна збільшити на 250 мг кожні 3-7 днів до досягнення терапевтичного або токсичного ефекту, максимально до 1,5 г / сут. Хоча лікування зазвичай починають з 2-3-кратного введення препарату, в подальшому при хорошій його переносимості хворого можна перевести на одноразовий прийом препарату. Оптимальна доза зазвичай становить 20 мг / кг / сут.

Інші сукцініміди

Крім етосуксимід, в клінічній практиці застосовують два інших сукцініміди - метсуксімід і фенсуксімід. Етосуксимід - кілька активніше за інших сукцінімідов на моделі пентілентетразолових нападів у експериментальних тварин і, відповідно, більш ефективний при абсансах у людини. Навпаки, метсуксімід - найбільш ефективний з сукцінімідов при нападах, що провокуються максимальним електрошоком. Це дозволяє рекомендувати його як препарат другого ряду при лікуванні парціальних нападів.

Метсуксімід добре всмоктується після прийому всередину, при цьому концентрація в крові стає максимальною через 1-4 години після прийому. Препарат швидко метаболізується в печінці і виводиться з сечею. Активний метаболіт - N-десметілметсуксімід - має період полуелімінаціі від 40 до 80 год. Кілька інших метаболітів також можуть надавати клінічний ефект. По механізму дії метсуксімід, ймовірно, аналогічний етосуксимід.

Метсуксімід показаний при абсансах і застосовується як препарат другого або третього ряду при цьому стані. Метсуксімід використовують також при лікуванні резистентних до терапії складних парціальних нападів. Лікування зазвичай починають з дози 300 мг / сут, в подальшому її підвищують на 150-300 мг / сут кожні 1-2 тижні до досягнення терапевтичного або токсичного ефекту, максимально до 1200 мг / сут. Сироваткова концентрація метсуксіміда зазвичай настільки мала, що не піддається вимірюванню; терапевтична концентрація N-десметілметсуксіміда коливається від 10 до 50 мкг / мл. Метсуксімід підвищує сироваткову концентрацію фенітоїну і фенобарбіталу, а також підсилює перетворення карбамазепіну в 10,11-епоксид.

Побічні ефекти при прийомі метсуксіміда спостерігаються відносно часто і включають сонливість, запаморочення, атаксія, шлунково-кишкові розлади, зменшення чисельності клітин крові, шкірні висипання (включаючи синдром Стівенса-Джонсона). Можливі й інші побічні ефекти з числа тих, що викликаються і етосуксимід.

Фенсуксімід показаний при абсансах, але може іноді використовувати як препарат другого або третього ряду при інших типах припадків. Препарат випускається в капсулах по 500 мг. Початкова доза зазвичай становить 500 мг / добу, в подальшому її підвищують кожні 3-7 днів до отримання ефекту, максимально у дорослих до 1 г 3 рази на добу. Побічні ефекти - ті ж, що і при прийомі етосуксимід і метсуксіміда.

Фелабамат

Фелбамат - 2-феніл-1,3-пропандіол-дікарбамат - був першим протиепілептичною препаратом, введеним в широку практику після вальпроєвоїкислоти. В даний час перед призначенням препарату необхідно попередити хворого про можливі побічні ефекти і отримати у нього інформовану згоду. В останні роки популярність препарату дещо підвищилася.

Фелбамат розроблявся як аналог мепробамат - транквілізатора, широко застосовувався до появи бензодіазепінів. Фелбамат активний проти нападів, викликаних максимальним електрошоком у мишей і щурів, а також при пентілентетразолових судомах, хоча в останньому випадку він менш ефективний. Фелбамат також блокує напади, викликані іншими конвульсантов, гальмує кіндлінга-активацію мигдалини, зменшує фокальні моторні напади у мишей, викликані впливом щдроксіда алюмінію на церебральну кору. У токсикологічних дослідженнях на тварин була відзначена безпеку фелбамату, що призвело до помилкової впевненості в хорошій переносимості препарату.

Фелбамат взаємодіє з натрієвими каналами нейронів і рецепторами збуджуючих амінокислот. Вплив фелбамату на натрієві канали аналогічно дії карбамазепіну і фенітоїну. Фелбамат гальмує тривалі розряди нейронів, ймовірно, в силу того, що подовжує період, протягом якого канал знаходиться в неактивному стані. Фелбамат також блокує ділянку зв'язування гліцину, який регулює активність глутаматних рецепторів NMDA-типу в головному мозку. Крім того, фелбамат безпосередньо блокує квізквалатние глутаматние рецептори. Завдяки цим ефектам фелбамат може надавати нейропротекторну і протиепілептичне дію.

Фелбамат добре всмоктується після прийому всередину, незважаючи на обмежену розчинність в воді. Завдяки своїй ліпофільності він легко перетинає гематоенцефалічний бар'єр, і його рівень в лікворі приблизно відповідає концентрації в сироватці. Приблизно 25% прийнятої дози зв'язується з сироватковими білками; період полуелімінаціі варіює від 1 до 22 годин. Хоча препарат, мабуть, чи не індукує ферменти, відповідальні за його власний метаболізм, на тлі прийому інших засобів, які індукують ферменти, період полуелімінаціі фелбамату може знижуватися з 20 до 14 годин. Приблизний обсяг розподілу фелбамату становить 0,8 л / кг. Хоча чіткого відповідності між концентрацією препарату і терапевтичним ефектом виявити не вдалося, клінічні випробування юказивают, що терапевтична концентрація може лежати в діапазоні від 40 до 100 мкг / мл.

Фелбамат піддається метаболізму першого порядку за допомогою печінкової мікросомальної ферментної системи. Він індукує печінкові ферменти і може посилювати метаболізм інших препаратів, які служать субстратами для цих же ферментів. До числа метаболітів фелбамату відносяться монокарбамат і кон'югований фелбамат, а також кілька інших сполук, що утворюються в меншій кількості. Приблизно 50% всмокталась дози міститься в незміненому вигляді з сечею.

Взаємодія фелбамату з іншими лікарськими препаратами може мати важливе клінічне значення. В цілому він підвищує сироваткову концентрацію іншихпротиепілептичних засобів, особливо фенітоїну, вальпроєвоїкислоти і барбітуратів, на 20-50%. При комбінації з карбамазепіном коцентрація самого карбамазепіну знижується, однак рівень 10,11-епоксиду зазвичай збільшується. Деякі з цих взаємодій виникають на рівні ферменту епоксідгідролази, який залучений в метаболізм карбамазепіну, 10,11-епоксиду і фенітоїну. З іншого боку, фенітоїн і карбамазепін підсилюють метаболізм фелбамату, що призводить до зниження його сироваткового рівня на 15-30%. Фелбамат впливає і на сироваткову концентрацію деяких інших препаратів, особливо якщо вони конкурують за ті ж самі ферменти. Особливо слід відзначити факт, що фелбамат уповільнює метаболізм Кумадіна і може посилити його ефект.

Ефективність фелбамату оцінювалася, головним чином, при парціальних припадках з вторинною генералізацією або без неї. Це був перший протиепілептичний препарат, що застосовувався для проведення передопераційної проби - він призначався хворому в кінці передопераційного моніторингу. Препарат викликав позитивний ефект у 40-45% хворих з парціальними припадками. Ефективність фелбамату при парціальних припадках в порівнянні з вальпроєвої кислотою була продемонстрована в дослідженні, що проводилося у амбулаторних хворих. В іншому дослідженні була показана його ефективність і при синдромі Леннокса-Гасто у хворих з поліморфними (тонічними, атоническими і іншими) припадками, резистентними до раніше застосовувалися протиепілептичних засобів. У невеликих клінічних випробуваннях було також показано, що фелбамат може бути також корисний при абсансах і ювенільної міоклонічні епілепсії, що дозволяє його вважати протиепілептичною препаратом широкого спектру дії.

Фелбамат випускається в таблетках по 400 і 600 мг. Зважаючи на небезпеку серйозного токсичного ефекту препарат слід призначати тільки після того, як інші терапевтичні можливості виявилися неефективними. Залежно від екстреності ситуації лікування починають з дози 300 або 600 мг 2 рази на день. В подальшому дозу збільшують на 300-600 мг кожні 1-2 тижні, частіше за все до 1200 мг 3 рази на день. У деяких хворих для досягнення ефекту потрібні більш низькі дози, тоді як у інших необхідно збільшення дози до 4800 мг / сут або порога індивідуальної переносимості. У дітей початкова доза становить 15 мг / кг / сут, в подальшому її щотижня збільшують на 30-45 мг / кг / сут, максимально до 3000 мг / сут. Прийом препарату разом з їжею може зменшити ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. У хворих, які приймають фелбамат, необхідно регулярне проведення клінічного аналізу крові та печінкових проб.

У токсикологічних дослідженнях на щурах летальну дозу фелбамату визначити не вдалося, оскільки навіть велика доза препарату не викликала скільки-небудь небезпечних ускладнень. Проте після введення в практику виявилося, що препарат здатний викликати у хворих досить серйозні побічні ефекти. Дозозалежні побічні явища включають дисфункцію шлунково-кишкового тракту, зниження маси тіла, головний біль, інсомнія, зміни поведінки у дітей. Фелбамат в меншій мірі справляє негативний вплив на когнітивні функції і загальний рівень активності, ніж інші протиепілептичні препарати. Насправді він може навіть покращувати здатність до навчання і пам'ять. У той час як для деяких хворих зниження ваги може бути бажаним ефектом, для інших цей ефект несприятливий. При появі инсомнии останній прийом препарату часто доводиться пересувати на денний час. З огляду на можливості нудоти препарат доводиться приймати разом з їжею або сукральфат. При головному болю застосовують звичайні анальгетики. Імовірність побічних ефектів при прийомі фелбамату значно вище при його комбінації з іншими засобами, що визначається можливістю лікарського взаємодії.

Приблизно 1500 хворих були залучені в клінічні випробування фелбамату до його випуску на ринок, в тому числі 366 осіб брали препарат в двох дослідженнях, які оцінювали ефективність монотерапії. В середньому в цих дослідженнях хворі приймали препарат приблизно 1 рік. 12% хворих вийшли з клінічних випробувань через побічні ефекти. Більш того, не було відзначено істотних відхилень в клінічних аналізах крові або показниках печінкових проб, за винятком нечисленних випадків транзиторної лейкопенії, тромбоцитопенії або анемії. У клінічних випробуваннях не було відзначено жодного випадку апластичної анемії. Однак на сьогоднішній день зареєстровано 31 випадок апластичної анемії, пов'язаної з прийомом фелбамату. Всі вони відносяться до 1994 року. За період 1995-1997 років виробник не проінформував про жоден додатковому випадку. В середньому апластична анемія була діагностована через 6 місяців після початку прийому фелбамату (розкид становив від 2,5 до 12 місяців). Більшість хворих, у яких розвинулося це ускладнення, мало попередні імунологічні порушення, інші мали серйозні захворювання або передували епізоди гематологічних ускладнень при прийомі інших протиепілептичних засобів. Проте, специфічного прогностичного фактора, що визначає розвиток апластичної анемії, знайдено не було. З 31 хворого з апластичну анемію 8 загинули від цього ускладнення.

У 14 хворих на тлі лікування фелбаматом через 0,5-10 місяців розвинувся важкий гепатотоксический ефект. Хоча більшість з цих хворих одночасно брали кілька препаратів, кілька брали тільки фелбамат.

Ризик апластичної анемії і пошкодження печінки істотно обмежив застосування фелбамату і майже привів до відкликання препарату з ринку. Однак багато хворих і групи їх підтримки вважали, що він в ряді випадків був єдиним ефективним і стерпним засобом, і наполягали, щоб фелбамат залишався доступним. Проте, з урахуванням ризику, пацієнтам перед призначенням фелбамату пропонується підписати інформовану згоду. Виробник рекомендує на тлі прийому фелбамату регулярно проводити клінічний аналіз крові і печінкові проби кожні 1-2 тижні, хоча для більшості хворих це незручно. Припускають, що ризик ускладнень знижується після року лікування, і, отже, необхідність в лабораторному контролі в подальшому зменшується. Більш того, немає доказів, що лабораторний контроль зменшить ймовірність розвитку апластичної анемії або гепатотоксичних ефектів. Проте клініцист і хворий повинні розробити графік лабораторного контролю, який би влаштовував їх обох. Хворих і їх родичів слід також попередити про необхідність своєчасно сообшіл при появі незвичайних інфекційних проявів, кровотеч, синців, блідості або жовтяниці.

Фелбамат випускають у формі таблеток по 400 і 600 мг і суспензії для прийому всередину, що містить 600 мг в 5 мл.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Габапентин

Габапентин - 1-амінометілціклогексанацетат - в США був введений в практику в 1993 році. Препарат є аналогом ГАМК, а його циклогексанового кільцева структура покликана полегшити проникнення в головний мозок. Габапентин застосовується як допоміжний засіб при парціальних і вдруге генералізованих припадках, а також при цілому ряді станів неепілептичної природи, включаючи больові синдроми, біполярні розлади, синдром неспокійних ніг.

Хоча габапентин розроблявся як аналог ГАМК, він має низьку спорідненість до ГАМК-рецепторами і ферментам, відповідальним за синтез і деградацію цього нейромедіатора. Він також із мінімальним впливом на гальмівні постсинаптичні потенціали, опосередковувані ГАМК. Припускають, що дія габапентину пов'язано з підвищенням внутрішньоклітинної концентрації ГАМК, обумовленим впливом на амінокислотну транспортну систему. Ця система, яка переносить великі нейтральні амінокислоти, такі як L-фенілаланін і лейцин, виявлена в мембранах нейронів і гліальних клітин. Механізм взаємодії габапентина з переносником в тонкому кишечнику і головному мозку продовжує вивчатися. Ділянки зв'язування радіоактивного габапентина в головному мозку відмінні від тих, з якими взаємодіють відомі нейромедіатори і нейромодулятора. Найбільш високе зв'язування габапентину відзначається в поверхневих шарах неокортексу, дендритних регіонах гіпокампа і молекулярному шарі мозочка. На експериментальних моделях відзначено, що максимальне протисудомну дію розвивається через кілька годин після внутрішньовенного введення. Цей час може вимагатися для перетворення габапентина в іншу речовину або для досягнення ефективної концентрації препарату в критично важливому секторі клітини. Хоча габапентин надає певний ефект на натрієві канали нейронів, вивільнення моноамінів і кальцієві іонні канали в головному мозку, малоймовірно, щоб його терапевтичний ефект був пов'язаний з цими механізмами. Припускають, що габапентин здатний взаємодіяти з амінокислотами циклу Кребса, впливаючи на кількість глутамату, що вивільняється нейронами. Вважається також, що габапентин в деяких ситуаціях може надавати і нейропротекторну дію.

На експериментальних моделях габапентин настільки ж активно блокує напади, викликані максимальним електрошоком, як і фенітоїн. У той же час він надає лише помірний ефект при пентілентетразолових судомах і неефективний на моделях абсансов у щурів і міоклонічних нападів у фотосенсітівная бабуїнів. Габапентин підвищує епілептичний поріг і знижує смертність при введенні гризунам N-метил, D-аспартату. Крім того, він послаблює епілептичні припадки, викликані кіндлінга-активацією лимбических структур у гризунів. Ці дані свідчать, що габапентин має бути найбільш ефективний при парціальних і вдруге генералізованих припадках.

Хоча всмоктування габапентину збільшується з підвищенням дози, частка всмоктується препарату знижується. Припускають, що ця нелінійна закономірність обумовлена насиченням переносника L-ароматичних амінокислот в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує всмоктування препарату. Так, збільшення дози понад 4800 мг / сут призводить лише до невеликого збільшення концентрації препарату в сироватці. Габапентин практично не зв'язується з сироватковими білками і виводиться в незміненому вигляді з сечею та калом. Оскільки габапентин не зазнає метаболізму, він не викликає гальмування або індукції печінкових ферментів. Ці особливості зумовлюють низький потенціал щодо лікарської взаємодії, що підтверджується як фармакокинетическими дослідженнями, так і клінічним досвідом. Інші протиепілептичні препарати не роблять істотного впливу на рівень габапентина в крові, і навпаки. Хоча одночасне призначення антацидів зменшує всмоктування габапентину приблизно на 20%, а при призначенні циметидину сироватковий рівень габапеніна підвищується на 10%, ці взаємодії зазвичай не мають клінічної значущості. Габапентин не змінює метаболізм естрогенів і не послаблює, таким чином, їх контрацептивний ефект.

Період полуелімінаціі габапентина варіює від 5 до 8 годин, тому препарат необхідно приймати 3-4 рази на день. Рівень габапентина в крові чітко не корелює з клінічною ефективністю, хоча вважають, що терапевтична концентрація лежить в діапазоні від 2 до 4 мкг / мл. У деяких випадках концентрацію препарату в крові доводиться збільшувати до 10 мкг / мл або порога індивідуальної переносимості.

Проведено щонайменше п'ять контрольованих досліджень ефективності габапентина в дозах від 600 до 1800 мг і кілька довгострокових досліджень безпеки препарату. Приблизно у 20-30% хворих з нападами, резистентними до раніше призначеним препаратів, додавання габапентина дає хороший ефект, тобто призводить до зниження частоти нападів на 50% і більше, в порівнянні з вихідним рівнем. Як показує клінічний досвід, при призначенні препарату в дозі 2400-4800 мг / сут відсоток осіб з хорошою реакцією на препарат збільшується при збереженні сприятливого терапевтичного співвідношення, однак ці дані слід підтвердити контрольованими випробуваннями. У невеликих клінічних випробуваннях не вдалося продемонструвати ефективність габапентину при абсансах, міоклонічних та атонічних припадках. Хоча препарат офіційно не дозволений в США до застосування в якості монотерапії, завершені два дослідження ефективності монотерапії габапентином. В одному з них у госпіталізованих хворих проводилася швидка титрация дози до 3600 мг / сут із застосуванням методики передопераційного моніторування. Монотерапія габапентином виявилася більш ефективною, в порівнянні з плацебо, при парціальних і вдруге генералізованих припадках. Однак при дослідженні амбулаторних хворих ефективність препарату показати не вдалося. Припускають, що це можна пояснити прорахунками в протоколі дослідження, оскільки у значної частини хворих було відзначено посилення нападів на тлі скасування карбамазепіну, що вплинуло на показники ефективності габапентина.

Габапентин випускається в таблетках по 100,300 і 400 мг. Рідка форма для прийому всередину або парентерального застосування не розроблена. Виробник рекомендує в перший день лікування прийняти 300 мг один раз на день, на другий день - ту ж дозу, але два рази на день; починаючи з третього дня препарат приймають три рази в день. Однак і більш швидке титрування дози, наприклад, якщо лікування починають з дози 300 мг 3 рази на день, зазвичай добре переноситься. При гарній переносимості добову дозу можна збільшувати на 300 мг кожні 3-7 днів до досягнення ефекту - як правило, до 1800 мг / сут. Проте, клінічний досвід показує, що у деяких хворих ефективні більш високі дози - 3600 мг / добу і більше. Хоча контроль сироваткової концентрації препарату не допомагає в підборі ефективної дози, її іноді визначають для оцінки комплаентности хворого або за іншими показниками. Терапевтичний діапазон концентрацій становить від 2 до 10 мкг / мл. Додавання габапентина, як правило, не потребує корекції дози інших протиепілептичних засобів, хоча вони повинні бути індивідуалізовані. При додаванні габапентина до інших засобів іноді спостерігаються фармакодинамические взаємодії (наприклад, посилення запаморочення при додаванні габапентина до карбамазепіну або наростання сонливості при поєднанні габапентина з більшістю інших протиепілептичних засобів), навіть якщо концентрація препаратів в крові не змінюється. При прийомі габапентину зазвичай немає необхідності в частому контролі за клінічними аналізом крові, тим не менш, деякі лікарі вважають за доцільне час від часу проводити клінічні аналізи крові і досліджувати рівень печінкових ферментів.

Токсикологічні дослідження на тваринах показали, що габапентин добре переноситься щурами при гострому введенні в дозі до 8 г / кг, а у мавп - в дозі до 1,25 г / кг. У мишей чоловічої статі лінії Вістар, яким вводили габапентин, відзначений ріст пухлин із ацинарних клітин підшлункової залози, які розцінюються як гіперплазія або доброякісне новоутворення. Однак ці пухлини не впливають на смертність і, мабуть, є видоспецифічні ускладненням. Немає даних, що у людей прийом габапентину підвищує ризик розвитку раку підшлункової залози.

Дозозалежні побічні ефекти включають сонливість, атаксія, запаморочення, стомлюваність. У деяких випадках відзначаються шлунково-кишкові розлади. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробуваннях хворі, які брали габапентин, виходили з дослідження не набагато частіше (<5%), ніж лиця, що приймали плацебо, що вказує на прекрасну переносимість препарату.

На сьогоднішній день досвід застосування габапентину налічує приблизно 450 000 пацієнтів-років. Хоча є окремі повідомлення про Ідіосінкразіческім побічні ефекти, в тому числі шкірні висипання і зниженні чисельності клітин крові, серйозні алергічні реакції спостерігаються вкрай рідко. Ступінь безпеки цього препарату при вагітності невідома. В цілому по переносимості та безпеки габапентин істотно перевершує інші протиепілептичні засоби.

Ламотригрин

Ламотриджин - 3,5-діаміно-6-2,3-діхлофеніл-1,2,4-триазин - ще один недавно з'явився протиепілептичний препарат. Спочатку він розроблявся як інгібітор синтезу фолієвої кислоти, оскільки вважалося, що саме з цим ефектом пов'язано протиепілептичне дію фенітоїну і фенобарбіталу. Але в даний час стало очевидно, що вплив на обмін фолієвої кислоти не є основним механізмом дії ламотриджину.

Ламотриджин блокує напади, індуковані максимальним електрошоком, кіндлінга-актівапіей, а також фоточутливі припадки у лабораторних тварин. Крім того, він надає дію, хоча і відносно слабкий, на пентілентетразоловие припадки.

Ламотриджин блокує тривалий високочастотний розряд нейронів таким же способом, як фенітоїн і карбамазепін. Вважають, що цей ефект пояснюється дією на потенціал-залежні натрієві канали нейронів і подовженням рефрактерного періоду клітини. Ламотриджин пригнічує також вивільнення глутамату, що вказує на можливий нейропротекторний ефект ламотриджину. Мабуть, він не впливає на хлорні канали, а також на ГАМКергіческіе, дофаминергические, норадренергические, мускаринові і аденозинові системи в головному мозку.

Ламотриджин добре всмоктується при прийомі всередину (як при прийомі з їжею, так і без неї). Його біодоступність близька до 100%. Концентрація в сироватці досягає піка через 2-3 години після прийому препарату. Ламотриджин на 55% зв'язується з сироватковими білками. Обсяг його розподілу становить 0,9-1,3 л / кг. Ламотриджин метаболізується в печінці, головним чином шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Його основний метаболіт - 2-N-кон'югат глюкуронової кислоти - виводиться з сечею. Елімінація ламотриджину має лінійний характер по відношенню до дозі, що відповідає кінетиці першого порядку.

Хоча ламотриджин надає тільки мінімальний ефект на рівень інших протиепілептичних засобів у сироватці, засоби, які посилюють або гальмують активність печінкових ферментів, можуть істотно впливати на метаболізм препарату. Так, при монотерапії період полуелімінаціі ламотриджину становить 24 год, але при одночасному прийомі з препаратами, що індукують печінкові ферменти (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном і фенобарбіталом), період полуелімінаціі знижується до 12 годин. Навпаки, вальпроєва кислота - інгібітор печінкової мікросомальної ферментної системи - подовжує період полуелімінаціі ламотриджину до 60 годин. Таким чином, кратність прийому ламотриджину протягом доби залежить від тих препаратів, з якими його комбінують. Хоча ламотриджин індукує свій власний метаболізм, залишається неясним, чи має це клінічне значення.

У США ламотриджин був введений в клінічну практику в 1994 р, але в інших країнах він застосовувався і раніше. Клінічні випробування в США підтвердили ефективність ламотриджину як допоміжний засіб при парціальних і вдруге генералізованих припадках. У трьох великих дослідженнях відзначено більш ніж 50% зниження частоти припадків у порівнянні з вихідним рівнем у 20-30% хворих. В середньому на тлі прийому препарату в дозі 300-500 мг / сут частота нападів знижувалася на 25-35%. У кількох недавніх клінічних випробуваннях показано, що ламотриджин може застосовуватися і в якості монотерапії. Невеликі клінічні дослідження і клінічний досвід свідчать про те, що він може бути ефективним не тільки при парціальних і вдруге генералізованих припадках, але при абсансах, міоклонічних, атонічних і поліморфних нападах. Клінічне дослідження показало також, що ламотриджин ефективний при синдромі Леннокса-Гасто. Хоча препарат в основному застосовується при парціальних і вдруге генералізованих припадках, деякі клініцисти вважають його корисною альтернативою при резистентних до звичайної терапії первинно генералізованих припадках. Є окремі повідомлення про застосування препарату при неепілептичних розладах, в тому числі при хронічних больових синдромах, біполярному розладі, розладах руху, нейродегенеративних захворюваннях. Однак формально ефективність і безпеку ламотриджину при цих станах не доведена.

Ламотриджин випускається в таблетках по 25, 100, 150 і 200 мг. При монотерапії ефективна доза звичайно становить 300-500 мг / сут. При поєднанні з вальпроєвої кислотою, яка може подвоювати концентрацію препарату в сироватці, при виборі дози слід дотримуватися нижньої межі вказаного діапазону Проте, до цих пір чітко не визначена верхня межа діапазону доз. У деяких випадках його призначають в дозі 1 г / сут і навіть вище. Хоча рівень препарату в сироватці погано корелює з терапевтичним або токсичний ефект, досвід показує, що її слід підтримувати в діапазоні від 2 до 10 мкг / мл (за іншими даними - від 2 до 20 мкг / мл).

Лікування ламотриджином слід починати поступово, щоб уникнути шкірних висипань. Виробник рекомендує у пацієнтів старше 16 років починати лікування з дози 50 мг щодня, через 2 тижні дозу збільшують до 100 мг / сут. Цю дозу також зберігають 2 тижні, після чого збільшують на 100 мг кожні 1-2 тижні до необхідного рівня. При занадто швидкому титруванні можуть виникати шкірні висипання. При більш повільному титруванні лікування починають з дози 25 мг, яку приймають протягом 1 тижня, а потім дозу збільшують на 25 мг щотижня до досягнення 100-200 мг / сут. Після цього переходять на таблетки по 100 мг і далі збільшують дозу на 100 мг / добу кожні 2 тижні до досягнення бажаного клінічного ефекту. Якщо хворий приймає одночасно вальпроєву кислоту, то лікування ламотриджином починають з дози 25 мг через день, через 2 тижні переходять на щоденний прийом 25 мг, а ще через 2 тижні приступають до подальшого нарощування дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту. На період титрування дози ламотриджину прийом іншихпротиепілептичних засобів зазвичай продовжують в тій же дозі, і лише після того, як доза ламотриджину досягне нижньої межі діапазону ефективних доз (200-300 мг / добу), приступають до корекції дози або скасування іншого засобу. При монотерапії і в комбінації з вальпроєвої кислотою ламотриджин може призначатися один раз в день. При комбінації з фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, фелбаматом і іншими препаратами, що індукують печінкові ферменти, ламотриджин призначають двічі на день.

Основна побічна реакція при прийомі ламотриджину - шкірні висипання, які можуть приймати форму простий короподібного або макулопапулярний висипу або більш поширеного і важкого ураження за типом мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. У контрольованих клінічних випробуваннях частота шкірних ускладнень у дорослих склала 10% (у групі, яка приймала плацебо, - 5%). Слід зауважити, що цей показник відповідає величині, отриманої в деяких клінічних випробуваннях карбамазепіну і фенітоїну. Нещодавно було зроблено попередження про можливість серйозних шкірних ускладнень у дітей, оскільки вони можуть бути більш чутливими до дії ламотриджину. Це може виражатися в розвитку синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. У декількох невеликих клінічних випробуваннях частота серйозних шкірних ускладнень сягала 1 випадку на 40 дітей, а в цілому по групі - 1 на 200. Отже, перед призначенням препарату вулиць молодше 16 років хворих та їхніх родичів слід попередити про можливість шкірних висипань, отримавши у них інформовану згоду на використання препарату. Ризик висипань збільшується при прийомі ламотриджину в комбінації з вальпроєвої кислотою. У дорослих ймовірність розвитку висипань залежить від швидкості нарощування дози, іноді вони зникають при зниженні дози і подальшому більш повільному титруванні дози.

Основні дозозалежні токсичні ефекти ламотриджину пов'язані з дисфункцією ЦНС і включають атаксія, порушення акомодації, запаморочення, сплутаність свідомості і стомлюваність. Іноді відзначаються також нудота і блювота. У дослідженнях, які оцінювали ефективність додавання ламотриджину до раніше прийнятих протиепілептичною засобів, у 10% осіб препарат довелося відмінити (при приєднанні плацебо цей показник склав 8%). При дослідженні монотерапії в Європі відзначена добра переносимість препарату, єдиним відносно частим істотним побічним ефектом були шкірні висипання. Гематологічні та гепатотоксичні ускладнення при прийомі ламотриджину спостерігаються рідко. До інших побічних ефектів, зазвичай зустрічається рідко, відносяться делірій, марення, хореоатетоз, зміни лібідо і сексуальних функцій, парадоксальне збільшення частоти нападів. У токсикологічних дослідженнях ламотриджин викликав порушення серцевого ритму у собак, мабуть, пояснюються дією N-2-метил-кон'югату, який у людини не утворюється. Хоча є окремі повідомлення про випадки порушення серцевого ритму і у людей, частота прояву цього ускладнення невисока.

Ламотриджин випускається в таблетках по 25, 100, 150 і 200 мг і жувальних таблетках по 5 і 25 мг. Препарат не випускається в розчині. Хоча в США ламотриджин офіційно не дозволений до застосування в осіб молодше 16 років (за винятком випадків синдрому Леннокса- Гасто), в інших країнах він застосовується і в цій віковій групі. У дітей, які приймають індуктори печінкових ферментів без вальпроєвоїкислоти, лікування ламотриджином слід починати з дози 2 мг / кг / сут. Через два тижні її підвищують до 5 мг / кг / сут, а ще через два тижні приступають до нарощування дози на 2-3 мг / кг / сут кожні 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту. Підтримуюча доза зазвичай варіює від 5 до 15 мг / кг / сут. При монотерапії рекомендують протягом перших двох тижнів приймати 0,5 мг / кг / сут, потім протягом ще двох тижнів - 1 мг / кг / сут, після чого дозу поступово підвищують до 2-10 мг / кг / сут. При поєднанні з вальпроєвої кислотою лікування ламотриджином у дітей слід починати з дози 0,2 мг / кг / добу (два тижні), потім дозу збільшують до 0,5 мг / кг / сут, що призначається на два тижні, після чого дозу підвищують на 0,5-1 мг / кг / сут кожні 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту. Підтримуюча доза зазвичай становить від 1 до 15 мг / кг / сут. Добову дозу, як правило, дроблять на два прийоми.

Топірамат

Топірамат - 2,3: 4,5-біс-0- (1-метілетілвден) -бета-0-фруктопіразона сульфамат - істотно відрізняється за хімічною структурою від інших протиепілептичних засобів. Він розроблений Фармацевтичним дослідним інститутом RW Johnson у співпраці з відділом епілепсії Національного інституту здоров'я (США). Топірамат застосовується при парціальних і вдруге генералізованих припадках, але потенційно корисний при ширшому спектрі нападів. У деяких випадках його застосування може бути обмежена у зв'язку з можливістю несприятливого впливу на когнітивні функції.

Топірамат активний відносно нападів, індукованих максимальним електрошоком у щурів, і в меншій мірі стосовно судом, що викликаються пентілентетразолом, бікукулліном або пікротоксину. Хоча топирамат гальмує карбоангидразу, мабуть, цей ефект не є основним у механізмі його протиепілептичної дії. Більш важливе значення має його здатність підвищувати опосредуемое стимуляцією ГАМК-рецепторів входження іонів хлору в клітку і блокувати АМРА-підтип глутаматних рецепторів в мозку.

Топірамат добре всмоктується після прийому всередину (як з їжею, так і без неї). Максимальна концентрація в сироватці досягається через 2-4 години після прийому. Приблизно 15% препарату зв'язується з сироватковими білками. Лише невелика кількість топирамата метаболізується в печінці, тоді як приблизно 80% препарату виділяється в незмінному вигляді з сечею. Оскільки період полуелімінаціі становить 18-24 год, препарат необхідно приймати два рази на день. Терапевтичний діапазон концентрацій препарату в крові поки не встановлено. Фенітоїн і карбамазепін збільшують кліренс препарату і, отже, знижують його концентрацію в сироватці. У свою чергу, топірамат збільшує концентрацію фенітоїну і карбамазепіну приблизно на 20%, але знижує рівень естрогену в крові.

Топірамат досліджувався, головним чином, як препарат для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів. Проведено три багатоцентрових подвійних сліпих контрольованих дослідження з додаванням топирамата до призначених раніше протиепілептичною засобів і гнучким дозуванням від 20 до 1000 мг / сут. В інших дослідженнях топірамат випробовувався в дозах до 1600 мг / сут. Результати показують, що ефективність препарату не набагато збільшується при збільшенні дози понад 400 мг / добу, на відміну від габапентина і ламотриджину, які випробовувалися в дозах, істотно більш низьких, ніж ті, що вважаються оптимальними в клінічній практиці. У дозах вище 400 мг / сут топирамат може викликати серйозні побічні ефекти, такі як сплутаність свідомості або уповільнення мовлення, але ефективність при цьому додатково не збільшується. З цього правила, зрозуміло, можливі винятки.

Невеликі клінічні випробування і окремі клінічні спостереження показують, що топірамат має широкий спектр протиепілептичної активності і може бути ефективний при абсансах, атонічних, міоклонічних та тонічних припадках. Однак ефективність препарату при цих варіантах епілепсії повинна бути доведена в контрольованих клінічних випробуваннях. В останні роки показано, що топірамат може бути ефективний у дітей з інфантильними спазмами та синдромом Леннокса-Гасто, резистентних до інших протиепілептичних засобів.

Виробник рекомендує починати лікування топіраматом з дози 50 мг 2 рази на день. Проте багато клініцистів вважають, що занадто швидке збільшення дози загрожує розвитком когнітивних порушень. У зв'язку з цим лікування частіше починають з дози 25 мг / добу, після чого добову дозу збільшують кожні 1-2 тижні на 25 мг. У деяких дорослих препарат надає лікувальну дію в дозі 100 мг / сут, але чаші він ефективний в дозах від 200 до 400 мг / сут. Добову дозу слід ділити на 2 прийоми. При цих умовах приблизно 40-50% хворих з резистентними до лікування припадками відзначають більш ніж 50% уражень частоти нападів в порівнянні з вихідним рівнем. Передбачається, що топірамат може бути ефективним і в якості монотерапії, проте клінічні випробування, що досліджують таку можливість, поки не завершені.

Побічні ефекти топірамату пов'язані, головним чином, з його дією на центральну нервову систему. Вони включають сплутаність свідомості, сонливість, атаксія, запаморочення і головний біль. Ризик побічних ефектів вище при застосуванні декількох лікарських засобів і швидкому титруванні дози. Частота розвитку когнітивних порушень при прийомі топірамату досягає 30%. Вони полягають в сповільненості мислення й мови, зниженні пам'яті, порушення розуміння мови, дезорієнтації і інших симптомах. Ці симптоми можуть зменшитися з часом або при зниженні дози.

Є окремі повідомлення про шлунково-кишкової дисфункції, шкірних висипах, сечокам'яної хвороби і серйозних психіатричних ускладненнях, пов'язаних з прийомом топірамату. Топірамат не може вважатися препаратом, безпечним при вагітності. Показано, що він може викликати деякі вади розвитку плода у лабораторних тварин.

Топірамат випускається в таблетках по 25, 100 і 200 мг. У розчині препарат не проводиться.

Бензодиазенини

До бензодиазепинам, найбільш часто застосовуються при лікуванні епілептичних припадків, відносяться діазепам, клоназепам, лоразепам, клоразепат. Перевагою цих препаратів є швидке дію, яке не потребує введення навантажувальних (ударних) доз. Препарати діазепаму і лоразепама для парентерального (внутрішньовенного) введення є засобами вибору при епілептичному статусі. Бензодіазепіни зазвичай не застосовуються для тривалої протиепілептичної терапії, оскільки їх ефективність знижується через кілька тижнів прийому, що вимагає збільшення дози для підтримки ефекту. Проте, до тривалого прийому бензодіазепінів іноді доводиться вдаватися при атонічних, міоклонічних або резистентних до інших методів лікування припадків, коли не залишається альтернатив. Бустерное введення бензодіазепінів протягом 1-2 днів буває корисним в період різкого почастішання нападів. Цей підхід застосовується і в тих випадках, коли відомо, що після одного нападу може швидко виникнути другий припадок або під час менструацій. Зазвичай в якості протиепілептичного препарату діазепам призначають у дозі 2-5 мг кожні 4-6 годин. Клоназепам зазвичай приймають по 0,5-2 мг всередину 3 рази на день. Лоразепам можна вводити по 0,5-1,0 мг, при необхідності повторно, до купірування нападів. При цьому добова доза може досягати 4 мг / сут.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Порівняно недавно отримав в США офіційний статус препарату для лікування парціальних і вдруге генералізованих нападів і за профілем дії близький до фенітоїну, карбамазепіну і габапентину. При абсансах і міоклонічних нападах цей препарат, мабуть, неефективний. Приблизно 20-30% хворих, резистентних до інших протівозпілептіческім засобів, реагують на тіагабін. Препарат добре переноситься. Є лише поодинокі повідомлення про розвиток сонливості, порушення мислення і запамороченнях. Є також повідомлення про випадки почастішання нападів в зв'язку з прийомом тіагабін і нечисленних серйозних психіатричних ускладненнях, проте неясно, чи пов'язані ці явища з прийомом тіагабін або пояснюються тяжкістю основного захворювання. Короткий період полуелімінаціі вимагає призначення препарату 3-4 рази на день. Лікування починають з дози 4 мг / сут. Потім її збільшують щотижня на 4-8 мг до досягнення ефекту, максимально до 56 мг / сут.

Вігабатрин

Хоча вигабатрин, який є структурним аналогом ГАМК, застосовується в європейських країнах з 1989 р, тільки в 1997 році він отримав дозвіл FDA на застосування в США. Вігабатрін, мабуть, найбільш ефективний при парціальних і вдруге генералізованих припадках, але часто застосовується і при деяких інших епілептичних синдромах: наприклад, у дітей з інфантильними спазмами, які не вдається контролювати за допомогою інших препаратів. Найчастіше вигабатрин призначають як додатковий препарат у хворих з резистентними парціальними припадками; при цьому він виявляється ефективним у 40-50% таких хворих. В цілому, він краще переноситься, ніж багато інших протиепілептичні засоби.

Побічні ефекти вігабатрин включають запаморочення, хиткість при ходьбі, сонливість, порушення мислення і пам'яті, хоча в цілому побічні ефекти менш виражені, ніж у багатьох інших, більш традиційних препаратів. У невеликої частини хворих розвиваються депресія і інші серйозні психіатричні ускладнення, регресують при відміні препарату. У частини хворих, які приймають вигабатрин, виникають дефекти полів зору, можливо, викликані пошкодженням зорових нервів або сітківки, які можуть бути незворотними. Реєстрація препарату в США була відстрочена в зв'язку з даними токсикологічних дослідженнях на тварин, які показують, що препарат викликає набряк мієліну в головному мозку. Хоча це прояв відзначено при введенні високих доз щурам і собакам і, можливо, мавпам, розвитку аналогічного ускладнення у людини не відзначено. Даний ефект оборотний і виявляється при магнітно-резонансної томографії та дослідженні викликаних потенціалів. Досвід клінічного застосування препарату обчислюється більш ніж 200 000 пацієнтів-роками, проте випадків пошкодження мієліну зареєстровано не було. Лікування починають з дози 500 мг 2 рази на день, потім її протягом декількох тижнів збільшують до досягнення ефекту. У більшості випадків ефективна доза становить 2000-3000 мг / добу (в 2 прийоми).

Інші препарати для лікування епілепсії

В даний час проводять клінічні випробування ще декількох протиепілептичних засобів, в тому числі зонісамід, ремацеміда, UCВ L059, лосігамона, прегабаліну, руфінаміда, ганаксалона, стіріпентола. Малоймовірно, що всі ці препарати будуть введені в широку практику, оскільки для цього будь-який новий препарат повинен продемонструвати очевидні переваги в ефективності, безпеки, переносимості, зручності застосування, вартості перед нині застосовуються засобами.

Хоча жоден з недавно з'явилися препаратів не має значних переваг перед більш традиційними засобами, у хворих з епілепсією в даний час є більш широкі можливості вибору лікарської терапії, ніж це було ще 5-10 років тому. У міру збагачення досвіду клінічного застосування цих препаратів, будуть розроблені більш безпечні та ефективні схеми лікування епілепсії.