Причини і патогенез генералізованої ліподистрофії

Причина синдрому генералізованої ліподистрофії невідома. Поштовхом до розвитку захворювання можуть служити різноманітні несприятливі фактори (інфекція, черепно-мозкова травма, оперативне втручання, вагітність і пологи, різного роду стресові ситуації). У ряді випадків причину захворювання встановити не вдається. Відомі випадки як вродженого, так і набутого синдрому генералізованої ліподистрофії. Захворювання зустрічається головним чином у жінок і проявляється в більшості випадків до 40 років.

Більшість дослідників дотримуються «центральної» теорії походження синдрому генералізованої ліподистрофії. На користь цієї теорії переконливо свідчать результати серії наукових досліджень, проведених в 1963-1972 рр. LH Louis і співавт.. Ці автори виділили з сечі хворих, що страждають синдромом генералізованої ліподистрофії, білкова речовина, яка при систематичному введенні експериментальним тваринам викликало у них клінічну картину захворювання, а при одноразовому введенні людині - гіпертригліцеридемію, гіперглікемію і гіперінсулінемію. На думку авторів, ця речовина має виражену жиромобилизующего дією і має гіпофізарне походження. Виділене і очищене дана речовина вивчалося методом ізоелектричної фокусування. Було встановлено, що воно не ідентично жодному з відомих гормонів гіпофіза, хоча і має подібні з цією групою білкових гормонів фізико-хімічними властивостями. У наступні роки ці дослідження виявили те ж саме речовина в сечі деяких хворих на цукровий діабет, в гіпофізі собак і овець і, нарешті, в аденогипофизе здорових людей. На жаль, кількісне визначення описуваного пептиду у здорових, хворих на діабет і хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії не проводилося, тому в даний час не можна стверджувати, що надмірний вміст його в організмі призводить до розвитку синдрому генералізованої ліподистрофії. Залишається невивченою також амінокислотна послідовність даного пептиду. Дослідження, проведені в нашому інституті спільно з Ю. М. Кедой, показали, що плазма хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії дійсно має підвищену ліполітичною активністю, що говорить на користь наявності в крові цих хворих фактора з жиромобилизующего властивостями.

Висловлюється припущення про підвищення при синдромі генералізованої ліподистрофії секреції гормону росту. Однак більшістю дослідників виявлено нормальний вміст СТГ в плазмі хворих. Вивчення гіпофізарних резервів гормону росту у хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії, проведене в Інституті експериментальної ендокринології, не знайшло ні в однієї з обстежених жінок будь-яких відхилень від норми. Тому ми вважаємо, що кількісне порушення секреції СТГ не приймає участь в патогенезі синдрому генералізованої ліподистрофії. У той же час питання про секреції гормону росту зі зміненими біологічними властивостями, а також питання про порушення метаболізму СТГ залишаються поки відкритими. Відомо про існування фрагмента молекули гормону росту людини, який володіє вираженою жиромобилизующего активністю, однак повністю позбавлений рістстимулюючих ефекту.

Заслуговують на увагу недавно отримані дані про те, що основні симптоми генералізованої ліподистрофії можуть бути викликані при використанні в клініці для лікування інгібіторів а-протеаз. Так, Сагг А. І співавт. Показали, що при застосуванні цих лікарських препаратів у хворих на СНІД розвивається ліподистрофія, гиперинсулинизм і порушення вуглеводного обміну, т. Е. Типова клінічна картина генералізованої ліподистрофії. Механізми розвитку цих симптомів поки не з'ясовані.

Ряд дослідників віддають перевагу «периферичної» теорії генезу генералізованої ліподистрофії. Відсутність депонування підшкірного жиру може бути пов'язано, на їхню думку, з ферментативним дефектом - вродженою відсутністю рецепторів тригліцеридів на адипоцитах, а можливо, і з іншими причинами. Здається, що обидві ці теорії не є взаємовиключними. Швидше за все, синдром генералізованої ліподистрофії є гетерогенним, оскільки будь-яка причина, яка обумовлює нездатність адипоцитів депонувати нейтральні жири, автоматично веде до виникнення липоатрофии, гіперліпідемії і компенсаторною хронічної ендогенної гіперінсулінемії з подальшим розвитком каскаду гормональних і метаболічних реакцій, які формують клінічну картину захворювання.

Патогенез генералізованої ліподистрофії

Щодо патогенезу синдрому генералізованої ліподистрофії в даний час відомо небагато. З невідомих поки причин організм втрачає здатність накопичувати нейтральні жири в жирових депо, внаслідок чого розвиваються генералізована ліпоатрофія і значна гіперліпідемія. При цьому ліпіди, мабуть, перестають бути енергетичним субстратом, їх утилізація значно сповільнюється, а єдиним шляхом елімінації стають печінку і шлунково-кишковий тракт. З'являються передумови для розвитку жирової дистрофії печінки. Для відновлення процесів депонування нейтральних жирів в адипоцитах вдруге виникає гіперінсулінемія. Однак ця реакція в якості компенсаторної реакції виявляється нездатною нормалізувати функціональну активність жирової тканини. В результаті кардинальні ознаки синдрому генералізованої ліподистрофії - ліподистрофія і гіперліпідемія - зберігаються, а приєдналася гиперинсулинемия з компенсаторного механізму перетворюється в свою протилежність, сприяючи прискоренню і збільшенню синтезу ліпідів в печінці. Стан ускладнюється приєднанням інсулінорезистентності з подальшим виникненням інсулінорезистентності гіперглікемії.

Хронічна ендогенна гиперинсулинемия при синдромі генералізованої ліподистрофії має, мабуть, складне походження. Як показують дослідження, проведені у лиць з помірним порушенням толерантності до вуглеводів, гіперінсулінемія у них розвивається не тільки внаслідок надлишкового продукування інсуліну панкреатическими бета-клітинами, але і також внаслідок порушення метаболізму цього гормону. У нормі 50-70% інсуліну піддається руйнуванню в печінці. Зниження функціональної активності печінкової тканини при синдромі генералізованої ліподистрофії внаслідок її жирової дистрофії призводить до зменшення екстракції інсуліну гепатоцитами і підвищення його вмісту в периферичної крові. Як відомо, певна частина деградації інсуліну є рецепторно-обумовленої, а інсулінові рецептори, мабуть, можуть бути резервуаром гормону, що міститься в плазмі. Отже, деяке зменшення числа інсулінових рецепторів або їх спорідненості до інсуліну, яке має місце при синдромі генералізованої ліподистрофії, також може сприяти підвищенню концентрації гормону в крові.

Наші спостереження дозволили частково пояснити розвиток при синдромі генералізованої ліподистрофії ряду клінічних ознак. Так, характерні для даного захворювання гіпертрофія скелетної мускулатури, помірний прогнатизм, вісцеромегалія, відновлення зростання у ряду хворих в зрілому віці, надлишковий розвиток підшкірного жиру там, де він ще здатний відкладатися (в області лиця і шиї приблизно у половини наших хворих), можуть пояснюватися, як це зазначалося вище, наявністю хронічної ендогенної гіперінсулінемії. Інсулін має виражену анаболічну та деякої ростовой активністю. Крім того, існують припущення про можливу дію надлишку циркулює в крові інсуліну на специфічні тканинні рецептори інсуліноподібний ростових факторів, що мають схожу з інсуліном хімічну будову. Отримано експериментальні дані про перехресне взаємодії інсуліну і інсуліноподібний ростових факторів зі специфічними рецепторами один одного.

У зв'язку з цим цікавими представляються наші спостереження щодо взаємозв'язку між гиперинсулинемией і функціональним станом яєчників, а також гиперинсулинемией і секрецією пролактину. Проведені за кордоном клінічні дослідження виявили пряму залежність між рівнем тестостерону та змістом інсуліну в крові жінок з оваріальним поликистозом. У той же час є експериментальні дані, які свідчать про здатність інсуліну стимулювати секрецію андрогенів овариальной стромой і текальнимі тканиною людини.

Роботами Е. I. Adashi і співавт. Була показана моделює роль інсуліну відносно чутливості передньої долі гіпофіза до гонадотропін-рилізинг гормону. Ці ж автори встановили прямий стимулюючий вплив інсуліну на лактотрофи і гонадотрофов аденогипофиза. Є також клінічні дані щодо взаємозв'язку між гіперсекрецією пролактину і інсуліну. Так, у жінок з помірною гиперпролактинемией було виявлено достовірне підвищення рівня імунореактивного інсуліну після прийому їжі. Наведені дані говорять про складний генезі гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальних порушень при синдромі генералізованої ліподистрофії.

В. Г. Баранов і співавт. Вважають синдром генералізованої ліподистрофії різновидом синдрому полікістозних яєчників. Відзначаючи дійсно існуючу тісний зв'язок між синдромом генералізованої ліподистрофії і функціональним станом яєчників, ми не можемо погодитися з такою точкою зору. Полікістоз яєчників при синдромі генералізованої ліподистрофії носить вторинний характер і обумовлений, мабуть, гиперинсулинемией. У літературі описаний ряд синдромів найсильнішої інсулінорезистентності (до яких відноситься і синдром генералізованої ліподистрофії), часто супроводжуються оваріальним поликистозом. Те, що Гиперандрогения дисфункція яєчників розвивається лише у частини хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії, говорить про самостійності синдрому генералізованої ліподистрофії як нозологічної форми. Проведене М. Е. Бронштейн морфологічне дослідження яєчників хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії, оперованих з приводу овариальной гіперандрогенії, виявило у цих хворих виражений стромальних текоматоз з характерними морфологічними особливостями, що мають місце тільки при синдромі генералізованої ліподистрофії. Тому, на наш погляд, правильним буде не розглядати синдром генералізованої ліподистрофії як варіант синдрому Штейна-Левенталя, а, навпаки, Гиперандрогения дисфункцію яєчників, що спостерігається при синдромі генералізованої ліподистрофії, вважати своєрідною формою овариального полікістозу.

[1], [2], [3], [4]

Патанатомія генералізованої ліподистрофії

При проведенні морфологічного дослідження адипоцитів у хворих з синдромом генералізованої ліподистрофії в місцях прояви липоатрофии виявлені незрілі жирові клітини. При трансплантації цих клітин здоровим людям пересаджені адипоцити дозрівали і починали нормально функціонувати, утворюючи жирову тканину. При синдромі генералізованої ліподистрофії відзначаються гіпертрофія і гіперплазія ендокринних залоз і внутрішніх органів, справжня гіпертрофія скелетної мускулатури, потовщення суглобових хрящів, капсул і зв'язок.

[5], [6], [7]