Причини та патогенез синдрому ектопічної продукції АКТГ

Причини синдрому ектопічної продукції АКТГ. Синдром гіперкортицизму, спричинений ектопічною продукцією АКТГ, виявляється при пухлинах як неендокринних органів, так і ендокринних залоз. Найчастіше цей синдром розвивається при пухлинах грудної клітки (рак легень, карциноїдний та бронхів, злоякісні тимоми, первинні карциноїди тимуса та інші пухлини середостіння). Рідше синдром супроводжує пухлини різних органів: привушних, слинних залоз, сечового та жовчного міхура, стравоходу, шлунка, товстої кишки. Описано розвиток синдрому при меланомі та лімфосаркомі. Ектопічна продукція АКТГ також виявлена при пухлинах ендокринних залоз. Секреція АКТГ часто виявляється при раку острівців Лангерганса. Медулярний рак щитовидної залози та феохромоцитома, нейробластома зустрічаються з такою ж частотою. Значно рідше ектопічна продукція АКТГ виявляється при раку шийки матки, яєчників, яєчок та передміхурової залози. Також було виявлено, що при багатьох злоякісних пухлинах, що продукують АКТГ, клінічні прояви гіперкортицизму не спостерігаються. Наразі причини вироблення АКТГ у клітинних пухлинах ще не знайдені. Згідно з припущенням Пірса 1966 року, заснованим на концепції APUD-системи, групи клітин, утворених з нервової тканини, присутні не тільки в центральній нервовій системі, а й у багатьох інших органах: легенях, щитовидній і підшлунковій залозах, сечостатевій сфері тощо. Клітини пухлин цих органів за умов неконтрольованого росту починають синтезувати різні гормональні речовини. До них належать рилізинг-гормони, які виробляються у здорової людини в гіпоталамусі; тропні гормони, подібні до гормонів гіпофіза: АКТГ, СТГ, ТТГ, пролактин, гонадотропіни, АДГ. Крім того, в пухлинах виявлено секрецію паратгормону, кальцитоніну, простагландинів, кінінів, еритропоетину, плацентарного лактогену, ентероглюкагону тощо.

Клінічні синдроми, що розвиваються в результаті вироблення гормональних речовин, досі мало вивчені та являють собою одну з найцікавіших проблем нейроендокринології та онкології.

Патогенез синдрому ектопічної продукції АКТГ. Характерною особливістю синдрому ектопічної продукції гормонів є прямий зв'язок ендокринного синдрому з появою пухлини якогось органу та високим рівнем гормону або гормонів у крові. Регресія клінічних проявів та зниження рівня гормонів після видалення пухлини підтверджують ці положення. Виявлення відповідних гормонів у пухлинних клітинах є досить надійним доказом їх ектопічної продукції.

Хімічна природа АКТГ у плазмі пацієнтів із синдромом ектопічної продукції АКТГ у пухлинах є незвичайною. Були виявлені різні форми імунореактивного АКТГ, так звані великий, середній та малий. У пухлинах було виявлено переважання «великого» АКТГ з відносною молекулярною масою близько 30 000. Передбачається, що його форма є пасивною і лише його перетворення на АКТГ робить речовину активною у стимуляції біосинтезу гормонів у корі надниркових залоз. Пізніше було показано, що АКТГ з вищою відносною молекулярною масою є спільним попередником не тільки для АКТГ, але й для ендорфінів та ліпотропінів. Окрім цих форм АКТГ, у пухлинах з ектопічною продукцією адренокортикотропного гормону було виявлено наявність кількох термінальних фрагментів – C- та його N-молекул. В ектопічних пухлинах Д. Н. Орт та ін. Наявність опіоїдних речовин була вперше продемонстрована в 1978 році. Поряд з кортикотропінами, з клітин раку підшлункової залози були виділені альфа- та бета-ендорфіни та ліпотропіни. Таким чином, пухлина секретувала багато речовин із спільного попередника. Подальші дослідження підтвердили, що ектопічна пухлина (вівсяноклітинний рак легенів ) здатна синтезувати всі форми кортикотропінів, ендорфінів та ліпотропінів, і що за своєю здатністю виробляти їх одночасно ці гормони пухлинних клітин майже ідентичні нормальним кортикотропінам гіпофіза людини. Існують деякі відмінності в ферментативних процесах.

З розвитком вивчення пухлин, здатних синтезувати АКТГ, було виявлено, що в них утворюються й інші гормони. Крім того, пухлини синтезують гіпоталамічні гормони - кортикотропін-рилізинг-гормон, пролактин-рилізинг-гормон.

Г.В. Аптон першим показав, що пухлини підшлункової залози та легень здатні синтезувати CRF-подібну активність. Пізніше цю речовину було виявлено в медулярній карциномі щитоподібної залози, раку кишечника та нефробластомі. У пацієнта з раком щитоподібної залози, окрім клінічних проявів гіперкортицизму, спостерігалася лакторея. Пухлина секретувала, поряд з кортикотропінстимулюючою активністю, пролактинстимулюючий фактор, який, у свою чергу, викликав синтез пролактину в гіпофізі. Це було доведено шляхом вивчення культури клітин гіпофіза. Після видалення пухлини щитоподібної залози у пацієнта зникли прояви гіперкортицизму та лактореї. Окрім двох гормонів, подібних до гіпоталамічних, пухлина містила велику кількість кальцитоніну.

При АКТГ-ектопічному синдромі в пухлинах також спостерігається синтез серотоніну та гастрину, лютеїнізуючих та фолікулостимулюючих.

Патологічна анатомія. При АКТТ-ектопічному синдромі надниркові залози значно збільшені внаслідок гіперплазії та гіпертрофії, переважно клітин пучкової зони. Електронно-мікроскопічне дослідження виявило велику кількість мітохондрій різних розмірів, включаючи гігантські, та добре розвинений пластинчастий комплекс.

Пухлини, що секретують КРГ-АКТГ, завжди злоякісні та виявляються в легенях - овсяноклітинна карцинома, у щитовидній залозі - медулярна карцинома, в мозковій речовині наднирників - солідна хромафінома, в середостінні - хемодектома, в підшлунковій залозі - один з різновидів карциноїду.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]