Причини та патогенез синдрому персистуючої галактореї-аменореї

Генез патологічної гіперпролактинемії неоднорідний. Вважається, що синдром персистуючої галактореї-аменореї, спричинений первинним ураженням гіпоталамо-гіпофізарної системи, має в основі порушення тонічного дофамінергічного гальмівного контролю секреції пролактину.

Концепція первинного гіпоталамічного генезу передбачає, що зниження або відсутність гальмівного впливу гіпоталамуса на секрецію пролактину призводить спочатку до гіперплазії пролактотрофів, а потім до утворення пролактином гіпофіза. Допускається можливість персистенції гіперплазії або мікропролактиноми, яка не трансформується в наступну стадію захворювання (тобто в макропролактиному - пухлину, що поширюється за межі турецького сідла). Наразі домінуючою гіпотезою є первинне органічне ураження гіпофіза (аденома), яке не виявляється на ранніх стадіях звичайними методами. Ця аденома є моноклональною та є результатом спонтанної або індукованої мутації; промоторами росту пухлини можуть виступати рилізинг-гормони, численні фактори росту (трансформуючий фактор росту-альфа, фактор росту фібробластів тощо) та дисбаланс між регуляторними впливами. У цьому випадку надлишок пролактину призводить до продукування надлишку дофаміну нейронами тубероінфундибулярної системи.

Оскільки синдром персистуючої галактореї-аменореї часто розвивається на тлі хронічної внутрішньочерепної гіпертензії та у багатьох пацієнтів спостерігаються ознаки ендокраніозу, не можна виключати роль нейроінфекції або черепно-мозкової травми, у тому числі в перинатальному періоді, як причини неповноцінності гіпоталамічних структур.

Вивчається роль емоційних факторів у формуванні синдрому персистуючої галактореї-аменореї. Можливо, що негативні емоції, особливо в період статевого дозрівання, можуть спричиняти стресову гіперпролактинемію та ановуляцію.

Хоча описані поодинокі випадки розвитку галактореї у сестер, переконливих доказів на підтвердження існування спадкової схильності немає.

Окрім синдрому персистуючої галактореї-аменореї як самостійного захворювання, гіперпролактинемія може розвиватися вторинно при різних ендокринних та неендокринних захворюваннях, а гіпогонадизм у цьому випадку має змішаний характер і зумовлений не лише гіперпролактинемією, а й супутнім захворюванням. Органічні ураження гіпоталамуса (ксантоматоз, саркоїдоз, гістіоцитоз X, гормонально неактивні пухлини тощо) можуть бути причиною порушення синтезу або вивільнення дофаміну з тубероінфундибулярних нейронів. Будь-який процес, що порушує транспорт дофаміну по аксонах до портальних судин або перериває його транспорт по капілярах, призводить до гіперпролактинемії. Здавлення ніжки гіпофіза пухлиною, запальний процес у цій ділянці, її перерізання тощо є етіологічними факторами розвитку гіперпролактинемії.

У деяких пацієнтів спостерігається синдром порожнього турецького сідла або кіста в його ділянці. Можливе співіснування синдрому порожнього турецького сідла та мікроаденоми гіпофіза.

Вторинні симптоматичні форми гіперпролактинемії спостерігаються за станів, що супроводжуються надмірною продукцією статевих стероїдів (синдром Штейна-Левенталя, вроджена дисфункція кори надниркових залоз), первинним гіпотиреозом, прийомом різних ліків, рефлекторними впливами (наявність внутрішньоматкового контрацептиву, опіки та травми грудної клітки), хронічною нирковою та печінковою недостатністю. Донедавна вважалося, що пролактин синтезується виключно в гіпофізі. Однак імуногістохімічні методи дослідження виявили наявність пролактину в тканинах злоякісних пухлин, слизової оболонки кишечника, ендометрії, децидуальній оболонці, гранульозних клітинах, проксимальних ниркових канальцях, передміхуровій залозі та надниркових залозах. Імовірно, екстрагіпофізарний пролактин може виступати в ролі цитокіну, а його паракринна та аутокринна дії не менш важливі для забезпечення життєдіяльності організму, ніж добре вивчені ендокринні ефекти.

Встановлено, що децидуальні клітини ендометрію виробляють пролактин, який за своїми хімічними, імунологічними та біологічними властивостями ідентичний гіпофізу. Такий локальний синтез пролактину визначається з початку процесу децидуалізації, збільшується після імплантації заплідненої яйцеклітини, досягає піку до 20-25 тижнів вагітності та знижується безпосередньо перед пологами. Основним стимулюючим фактором децидуальної секреції є прогестерон, класичні регулятори гіпофізарного пролактину – дофамін, ВІП, тиреоліберин – реального ефекту в цьому випадку не мають.

Майже всі молекулярні форми пролактину містяться в амніотичній рідині, джерелом його синтезу є децидуальна тканина. Гіпотетично, децидуальний пролактин запобігає відторгненню бластоцисти під час імплантації, пригнічує скоротливість матки під час вагітності, сприяє розвитку імунної системи та утворенню сурфактанту у плода, бере участь в осморегуляції.

Значення вироблення пролактину клітинами міометрія залишається неясним. Особливий інтерес представляє той факт, що прогестерон має гальмівну дію на пролактинсекретуючу активність клітин м'язового шару.

Пролактин міститься в грудному молоці людини та ряду ссавців. Накопичення гормону в секреті молочних залоз зумовлене як його транспортом з капілярів, що оточують альвеолярні клітини, так і місцевим синтезом. Наразі не виявлено переконливої кореляції між рівнем циркулюючого пролактину та захворюваністю на рак молочної залози, але наявність місцевого вироблення гормону не дозволяє повністю виключити його роль у розвитку або, навпаки, гальмуванні розвитку цих пухлин.

Наявність пролактину визначається в спинномозковій рідині навіть після гіпофізектомії, що вказує на можливість продукування пролактину нейронами мозку. Передбачається, що в мозку гормон може виконувати багато функцій, включаючи забезпечення сталості складу спинномозкової рідини, мітогенний вплив на астроцити, контроль над продукцією різних рилізинг- та гальмівних факторів, регуляцію зміни циклів сну та неспання, модифікацію харчової поведінки.

Пролактин виробляється шкірою та пов'язаними з нею екзокринними залозами; фібробласти сполучної тканини є потенційним джерелом місцевого синтезу. У цьому випадку дослідники вважають, що пролактин може регулювати концентрацію солі в поті та сльозах, стимулювати проліферацію епітеліальних клітин та посилювати ріст волосся.

Встановлено, що тимоцити та лімфоцити людини синтезують та секретують пролактин. Майже всі імунокомпетентні клітини експресують рецептори пролактину. Гіперпролактинемія часто супроводжує такі аутоімунні захворювання, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, аутоімунний тиреоїдит, дифузний токсичний зоб, розсіяний склероз. Рівень гормону також перевищує норму у більшості пацієнтів з гострим мієлолейкозом. Ці дані свідчать про те, що пролактин відіграє роль імуномодулятора.

Гіперпролактинемія, ймовірно, позагіпофізарного походження, часто присутня при низці онкологічних захворювань, включаючи рак прямої кишки, язика, шийки матки та легень.

Хронічна гіперпролактинемія порушує циклічне вивільнення гонадотропінів, зменшує частоту та амплітуду «піків» секреції ЛГ, пригнічує дію гонадотропінів на статеві залози, що призводить до формування синдрому гіпогонадизму. Галакторея є частим, але не обов'язковим симптомом.

Патологічна анатомія. Незважаючи на численні дані, що свідчать про широке поширення мікроаденом при рентгенологічно інтактних або мінімальних, неоднозначно інтерпретованих, змінах турецького сідла, ряд дослідників допускають можливість існування так званих ідіопатичних, функціональних форм гіперпролактинемії, спричинених гіперплазією пролактотрофів внаслідок стимуляції гіпоталамуса. Гіперплазія пролактотрофів без утворення мікроаденом часто спостерігалася у видаленому аденогіпофізі пацієнток із синдромом персистуючої галактореї-аменореї. Відомі випадки післяпологової лімфоцитарної інфільтрації аденогіпофіза, що призводить до розвитку синдрому персистуючої галактореї-аменореї. Ймовірно, можливі різні варіанти розвитку цього синдрому з точки зору механізму.

За даними світлової мікроскопії, більшість пролактином складаються з однорідних овальних або полігональних клітин з великим овальним ядром та опуклим ядерцем. При звичайних методах фарбування, включаючи гематоксилін та еозин, пролактиноми часто виглядають хромофобними. Імуногістохімічне дослідження виявляє позитивну реакцію на наявність пролактину. У деяких випадках пухлинні клітини позитивні на антисироватки СТГ, АКТГ та ЛГ (при нормальному рівні цих гормонів у сироватці крові). На основі електронно-мікроскопічних досліджень виділяють два підтипи пролактином: найбільш характерними є рідко зернисті з діаметром гранул від 100 до 300 нм та густозернисті, що містять гранули розміром до 600 нм. Ендоплазматичний ретикулум та комплекс Гольджі добре розвинені. Наявність кальцієвих включень - мікрокальциферитів - часто допомагає уточнити діагноз, оскільки ці компоненти надзвичайно рідкісні при інших типах аденом.

Справжні хромофобні аденоми (гормонально неактивні пухлини гіпофіза) можуть супроводжуватися стійким синдромом галактореї-аменореї, зумовленим гіперсекрецією пролактину пролактотрофами, що оточують аденому. Іноді гіперпролактинемія спостерігається при захворюваннях гіпоталамуса та гіпофіза, зокрема при акромегалії, хворобі Іценко-Кушинга. У цьому випадку виявляють або аденоми, що складаються з двох типів клітин, або плюрипотентні аденоми, здатні секретувати кілька гормонів. Рідше виявляють співіснування двох або більше аденом з різних типів клітин, або джерелом надмірної секреції пролактину є тканина, що оточує аденогіпофіз.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]