Причини і патогенез синдрому персистуючої галактореї-аменореї

Генез патологічної гіперпролактинемії неоднорідний. Передбачається, що в основі синдрому персистуючої галактореї-аменореї, обумовленого первинним ураженням гіпоталамо-гіпофізарної системи, лежить порушення тонічного дофамінергічних інгібуючої контролю секреції пролактину.

Концепція первинно-гіпоталамічного генезу передбачає, що зниження або відсутність інгібуючого впливу гіпоталамуса на секрецію пролактину призводить спочатку до гіперплазії пролактотрофов, а потім до формування пролактіном гіпофіза. Допускається можливість персистенції гіперплазії або мікропролактіноми, що не схильних до трансформації в наступну стадію захворювання (т. Е. В макропролактін - пухлина, що виходить за межі турецького сідла). В даний час домінує гіпотеза первинно гіпофізарного органічного ураження (аденоми), що не виявляється на ранніх стадіях звичайними методами. Ця аденома моноклональних і є результатом спонтанної або індукованої мутації, як промоторів пухлинного росту можуть виступати рилізинг-гормони, численні ростові фактори (трансформуючий ростовий фактор-альфа, ростовий фактор фібробластів і ін.) Порушення балансу між регуляторними впливами. При цьому надлишок пролактину тягне за собою продукцію надлишків дофаміну нейронами тубер-інфундібулярной системи.

Оскільки синдром персистуючої галактореї-аменореї нерідко розвивається на тлі хронічної внутрішньочерепної гіпертензії і у багатьох хворих є ознаки ендокраніоза, не можна виключити роль нейроінфекції або травми черепа, в тому числі в перинатальному періоді, як причини неповноцінності гіпоталамічних структур.

Вивчається роль емоційних чинників у формуванні синдром персистуючої галактореї-аменореї. Можливо, що негативні емоції, особливо в пубертатному періоді, можуть стати причиною стрессорной гіперпролактинемії і ановуляції.

Хоча описані поодинокі випадки розвитку галактореи у сестер, немає переконливих даних на користь існування спадкової схильності,

Крім синдром персистуючої галактореї-аменореї як самостійного захворювання, гіперпролактинемія може розвиватися вдруге при різних ендокринних і неендокрінних захворюваннях, а гипогонадизм при цьому носить змішаний характер і обумовлений не тільки гіперпролактинемією, але і супутнім захворюванням. Органічні ураження гіпоталамуса (ксантоматоз, саркоїдоз, гістіоцитоз X, гормонально-неактивні пухлини і т. Д.) Можуть бути причиною порушення синтезу або виділення дофаміну з тубероінфундибулярному нейронів. Будь-який процес, що порушує транспорт дофаміну по аксонах до портальних судинах або перериває його транспорт по капілярах, призводить до гіперпролактинемії. Здавлення ніжки гіпофіза пухлиною, запальний процес в цій області, перерезка її і т. Д. Є етіологічними факторами розвитку гіперпролактинемії.

У деяких хворих виявляється синдром «порожнього турецького сідла» або кіста в його області. Можливо співіснування синдрому «порожнього» турецького сідла і мікроаденоми гіпофіза.

Вторинні симптоматичні форми гіперпролактинемії спостерігаються при станах, що супроводжуються надмірною продукцією статевих стероїдів (синдром Штейна-Левенталя, вроджена дисфункція кори надниркових залоз), первинному гіпотиреозі, прийомі різних медикаментів, рефлекторних впливах (наявність внутрішньоматкового контрацептиву, опіки і травми грудної клітини), при хронічній нирковій і печінкової недостатності. До недавнього часу передбачалося, що пролактин синтезується виключно в гіпофізі. Однак імуногістохімічні методи дослідження дозволили виявити наявність пролактину в тканинах злоякісних пухлин, слизовій оболонці кишечника, ендометрії, децидуальної оболонці, клітинах гранульози, проксимальних канальцях нирок, простаті, надниркових. Імовірно, внегіпофізарний пролактин може діяти як цитокін, і його паракринное і аутокринное дію не менш важливо для забезпечення життєдіяльності організму, ніж добре вивчені ендокринні ефекти.

Встановлено, що децидуальної клітини ендометрія продукують пролактин, який за своїми хімічними, імунологічними і біологічними властивостями ідентичний гіпофізарному. Такий локальний синтез пролактину визначається з ініціації процесу децідуалізаціі, наростає після імплантації заплідненої яйцеклітини, досягає піку до 20-25 тижнів вагітності і знижується безпосередньо перед пологами. Головним стимулюючим фактором децидуальної секреції є прогестерон, класичні регулятори гипофизарного пролактину - дофамін, ВІП, тіроліберін - в даному випадку реального впливу не роблять.

Практично всі молекулярні форми пролактину виявляються в амніотичної рідини, джерелом його синтезу є децидуальної тканина. Гіпотетично, Децидуальної пролактин запобігає відторгненню бластоцисти при імплантації, пригнічує скоротливу активність матки під час вагітності, сприяє розвитку імунної системи і утворення сурфактанта у плода, бере участь в осморегуляции.

Значення продукції пролактину клітинами міометрія залишається не ясним. Особливий інтерес викликає той факт, що прогестерон надає інгібуючий ефект на пролактин-секретується активність клітин м'язового шару.

Пролактин виявлений в грудному молоці людини і ряду ссавців тварин. Накопичення гормону в секреті грудних залоз обумовлено як транспортом його з навколишніх альвеолярні клітини капілярів, так і локальним синтезом. В даний час переконливою кореляції між рівнем циркулюючого пролактину і захворюваністю на рак грудних залоз не виявлено, однак наявність місцевої продукції гормону не дозволяє повністю виключити його роль в розвитку або, навпаки, гальмування розвитку цих пухлин.

Наявність пролактину визначається в лікворі навіть після гіпофізактоміі, що вказує на можливість продукції пролактину нейронами головного мозку. Передбачається, що в головному мозку гормон може виконувати безліч функцій, включаючи забезпечення сталості складу ліквору, мітогенний вплив на астроцити, контроль за виробленням різних рілізінгових і пригнічують чинників, регуляцію зміни циклів сну і неспання, модифікацію харчової поведінки.

Пролактин продукується шкірою і пов'язаними з нею екзокринними залозами; потенційним джерелом місцевого синтезу є фібробласти сполучної тканини. В даному випадку дослідники вважають, що пролактин може регулювати концентрацію солі в потових і слізної рідини, стимулювати проліферацію епітеліальних клітин, посилювати ріст волосся.

Встановлено, що тімоціти і лімфоцити людини синтезують і секретують пролактин. Практично всі імунокомпетентні клітини експресують рецептори пролактину. Гіперпролактинемією нерідко супроводжуються такі аутоімунні захворювання, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, аутоімунний тиреоїдит, дифузний токсичний зоб, розсіяний склероз. Рівень гормону перевищує норму і у більшості хворих з гострим мієлолейкоз. Ці дані дозволяють припускати, що пролактин грає роль імуномодулятора.

Гиперпролактинемия, ймовірно, внегіпофізарного генезу, часто присутня при ряді онкологічних захворювань, в тому числі, раку прямої кишки, язика, шийки матки, легких.

Хронічна гиперпролактинемия порушує циклічне виділення гонадотропінів, зменшує частоту і амплітуду «піків» секреції ЛГ, інгібує дію гонадотропінів на статеві залози, що призводить до формування синдрому гіпогонадизму. Галакторея є частим, але не обов'язковим симптомом.

Патанатомія. Незважаючи на численні дані, що свідчать про значне поширення мікроаденом в рентгенологічно интактном або має мінімальні, що не піддаються однозначної трактуванні, зміни в турецькому сідлі, ряд дослідників допускають можливість існування так званих ідіопатичних, функціональних форм гіперпролактинемії, обумовлених гіперплазією пролактотрофов внаслідок гипоталамической стимуляції. Гіперплазію пролактотрофов без утворення мікроаденом часто спостерігали в віддалених АДЕНОГІПОФІЗА хворих синдромом персистуючої галактореї-аменореї. Відомі випадки післяпологовий лимфоцитарной інфільтрації аденогипофиза, що приводить до виникнення синдрому персистуючої галактореї-аменореї. Ймовірно, можливі різні за механізмом варіанти розвитку цього синдрому.

За даними світлової мікроскопії більшість пролактіном складається з однотипних овальних або полігональних клітин з великим овальним ядром і опуклим ядерцем. При звичайних методах фарбування, в тому числі гематоксиліном і еозином, пролактиноми часто виглядають хромофобная. При иммуногистохимическом дослідженні відзначається позитивна реакція на наявність пролактину. У ряді випадків клітини пухлини позитивні для СТГ-, АКТГ- і ЛГ-антисироваток (при нормальному рівні зазначених гормонів в сироватці крові). На підставі електронно-мікроскопічних досліджень виділяють два підтипи пролактіном: найбільш характерні рідко - гранульовані з діаметром гранул від 100 до 300 нм і щільно-гранульовані, що містять гранули розмірами до 600 нм. Ендоплазматичнийретикулум і комплекс Гольджі добре розвинені. Наявність кальцієвих включень - мікрокальціферітов - нерідко дозволяє уточнити діагноз, оскільки в інших видах аденом ці компоненти зустрічаються надзвичайно рідко.

Справжні хромофобние аденоми (гормонально-неактивні пухлини гіпофіза) можуть супроводжуватися синдромом персистуючої галактореї-аменореї внаслідок гіперсекреції пролактину оточуючими аденому пролактотрофов. Іноді гіперпролактинемія спостерігається при гіпоталамо і гіпофізарних захворюваннях, зокрема при акромегалії, хвороби Іценко-Кушинга. При цьому виявляються або складаються з двох типів клітин, або плюрипотентні аденоми, здатні секретувати кілька гормонів. Рідше виявляється співіснування двох і більше аденом з клітин різного типу, або ж джерелом надлишкової секреції пролактину є тканина, що оточує аденогипофиз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]