Ритуксимаб

Ритуксимаб – це химерне моноклональне антитіло до антигену CD20 В-клітин (ритуксимаб, мабтера). Ритуксимаб використовується з 1997 року для лікування В-клітинних неходжкінських лімфом, а також інших лімфом, стійких до стандартної терапії.

В-лімфоцити – це клітини імунної системи, які беруть участь у розвитку та підтримці адаптивного імунітету. Вони утворюються з гемопоетичних клітин-попередників у кістковому мозку протягом усього життя людини. В-лімфоцити експресують мембранні рецептори, включаючи аутореактивні, та беруть участь у підтримці імунологічної толерантності до власних антигенів (аутоантигенів). Дефекти толерантності В-клітин, що проявляються, зокрема, у порушенні репертуару аутореактивних В-клітин, призводять до синтезу аутоантитіл. Однак значення В-клітин у розвитку аутоімунних захворювань не обмежується синтезом аутоантитіл. Встановлено, що В-клітини (як і Т-клітини) беруть участь у регуляції імунної відповіді як у нормі, так і на тлі розвитку імунозапальних процесів. Тому В-клітини можуть бути перспективними терапевтичними «мішенями» для ревматоїдного артриту та інших аутоімунних ревматичних захворювань.

Вибір молекули CD20 як мішені для моноклональних антитіл пов'язаний з особливостями диференціації B-клітин. У процесі дозрівання стовбурових клітин у плазматичні клітини B-лімфоцити проходять кілька послідовних стадій. Кожна стадія диференціації B-клітин характеризується наявністю певних мембранних молекул. Експресія CD20 спостерігається на мембрані «ранніх» та зрілих B-лімфоцитів (але не стовбурових клітин), «ранніх» пре-B, дендритних та плазматичних клітин, тому їх виснаження не «скасовує» регенерацію пулу B-лімфоцитів та не впливає на синтез антитіл плазматичними клітинами. Крім того, CD20 не вивільняється з мембрани B-лімфоцитів та відсутній у циркулюючій (розчинній) формі, що потенційно може перешкоджати взаємодії антитіл до CD20 з B-клітинами. Вважається, що здатність ритуксимабу елімінувати B-клітини опосередковується кількома механізмами, включаючи комплемент-залежну та антитілозалежну клітинну цитотоксичність, а також індукцію апоптозу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Показання до застосування та дозування

• Неадекватна відповідь на інгібітори TNF-α.
• Непереносимість інгібіторів TNF-α.
• Неадекватна відповідь на базисні протиревматичні препарати (БПРП).

Режим дозування: 2 інфузії по 1000 мг (1-й та 15-й дні), застосування препарату в дозі 500 мг також значно ефективніше, ніж плацебо, у пацієнтів, резистентних до терапії стандартними базисними протиревматичними препаратами (БПРП). Для зменшення тяжкості інфузійних реакцій рекомендується премедикація перед введенням ритуксимабу (введення 100 мг метилпреднізолону внутрішньовенно, а за необхідності - антигістамінних препаратів та парацетамолу). Для посилення ефекту рекомендується одночасно призначати метотрексат. За необхідності повторний курс лікування проводять через 24 тижні.

За словами Едвардса, який має великий досвід тривалого застосування ритуксимабу, показаннями до повторного введення препарату поки що є виражені ознаки загострення або підвищення концентрації СРБ на 50% від початкового рівня (а також титрів IgM РФ) плюс посилення інтенсивності ранкової скутості та болю в суглобах.

Показання до повторних курсів терапії ритуксимабом:

• залишкова активність: DAS 28 більше 3,2;
• реактивація захворювання при низькій активності; підвищення DAS з 28 до 3,2.

Механізм дії ритуксимабу

У пацієнтів з ревматоїдним артритом введення ритуксимабу призводить до майже повного (понад 97%) виснаження пулу В-клітин (CD19) у кровотоці протягом кількох днів. Цей ефект зберігається у переважної більшості пацієнтів щонайменше 6 місяців. Поряд зі зменшенням кількості синовіальних В-клітин, було відзначено зменшення інфільтрації синовіальної мембрани Т-клітинами (CD3) та моноцитами/фібробластами (CD68). Однак чіткого зв'язку між кількістю В-клітин та ефективністю терапії ритуксимабом не виявлено. 80% В-клітин, резистентних до ритуксимабу, є CD27-позитивними, що типово для В-клітин пам'яті. Регенерація CD27-лімфоцитів відбувається повільно, і кількість цих клітин не досягає 50% від початкового рівня протягом більше 2 років після інфузії препарату. Повторні курси лікування ритуксимабом призводять до прогресуючого зменшення кількості CD27-В-клітин. Оскільки концентрації «патогенних» аутоантитіл (РФ, антициклічний цитрулінований пептид (анти-ЦЦП)) значно знижені, передбачається, що ритуксимаб ліквідує аутореактивні В-клітини, що беруть участь у розвитку патологічного процесу при ревматоїдному артриті. Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті пов'язана зі значною зміною функції моноцитів/макрофагів: зниженням синтезу TNF-α та збільшенням продукування IL-10, який має протизапальну активність. Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті корелює зі зниженням концентрації біологічних маркерів, що відображають тяжкість аутоімунних реакцій та запалення (титри РФ та анти-ЦЦП, IL-6, CRP, сироватковий амілоїдний білок А, кальційзв'язуючий білок S100 A8/9), та збільшенням концентрації маркерів кісткового метаболізму (N-кінцевий пропептид проколагену 1 типу та остеокальцину).

У патогенезі ВКВ особливе значення має порушення механізмів пригнічення аутоімунної відповіді. На тлі лікування ритуксимабом оцінювали зміну кількості CD4/CD25 T-регуляторних клітин та їх супресорну функцію, здатну пригнічувати проліферацію аутореактивних лімфоцитів. Кількість регуляторних клітин CD4/CD25 T значно збільшилася, а їх супресорна активність зростала на 30-й та 90-й дні після лікування ритуксимабом. При неефективній терапії ритуксимабом кількість CD4/CD25 T-регуляторних клітин дещо збільшилася, а їх функція залишалася незмінною. У пацієнтів у стадії ремісії після лікування ритуксимабом відзначалося підвищення рівня BoxR3 (специфічного маркера T-регуляторних клітин). Розвиток ремісії супроводжувався зниженням активації Т-хелперів та титрів ANF. Досягнення часткової ремісії вовчакового нефриту розвинулося на тлі пригнічення клітинної експресії CD40L на CD4 Т-лімфоцитах, експресії CD699 та HLA-DR. У пацієнтів з ураженням ЦНС було встановлено кореляцію між початком клінічного ефекту ритуксимабу та пригніченням експресії CD40 та CD80, що беруть участь у костимуляції Т-клітин. На тлі лікування ритуксимабом відзначалося зниження рівня антитіл (до нуклеосом та до ДНК), що беруть участь в імунопатогенезі ВКВ.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри ритуксимабу (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, кліренс, об'єм розподілу у стаціонарному стані) не залежали від того, чи препарат застосовували окремо, чи в комбінації з циклофосфамідом або метотрексатом.

У чоловіків об'єм розподілу більший, ніж у жінок, і препарат виводиться швидше.

Швидке, майже повне виснаження B-клітин (CD191) спостерігалося при застосуванні ритуксимабу 1000 мг x 2. У більшості пацієнтів популяція B-клітин почала відновлюватися через 6 місяців після лікування ритуксимабом; лише у невеликої частини пацієнтів зменшення кількості периферичних B-клітин стало тривалим (через 2 роки після одного курсу лікування кількість B-клітин залишалася низькою). Прямого зв'язку між ступенем виснаження пулу B-клітин та ефективністю лікування або загостренням захворювання не було встановлено.

Ревматоїдний артрит та ритуксимаб

Результати дослідження ефективності та безпеки ритуксимабу послужили підставою для реєстрації препарату для лікування ревматоїдного артриту в США, Західній Європі та Росії.

Встановлено, що ритуксимаб ефективний при тяжкому ревматоїдному артриті, резистентному до стандартних базисних протиревматичних препаратів (DMARD) та інгібіторів TNF-α, як у монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом. Ефективність монотерапії дещо нижча за ефективність комбінованої терапії. При призначенні ритуксимабу клінічне покращення настає швидко (протягом перших 3 тижнів після курсу терапії), досягаючи максимуму протягом 16 тижнів та триваючи 6-12 місяців.

Згідно з рентгенологічними даними, комбінована терапія ритуксимабом та метотрексатом пригнічує прогресування руйнування суглобів у пацієнтів з недостатньою відповіддю на стандартні базисні протиревматичні препарати (DMARD) та інгібітори TNF-α (згідно з критеріями Американської колегії ревматології та Європейської ліги боротьби з ревматизмом). Уповільнення руйнування суглобів не залежить від клінічного ефекту.

Дані щодо зв'язку між ефективністю ритуксимабу та серопозитивністю щодо РФ та анти-ЦЦП є суперечливими. Деякі дослідження показали, що ритуксимаб однаково ефективний як при РФ-серопозитивному, так і при РФ-серонегативному ревматоїдному артриті, тоді як в інших ефект відзначався переважно у серопозитивних пацієнтів. Однак у РФ-серонегативних та/або анти-ЦЦП пацієнтів, які отримували ритуксимаб, ефективність лікування (добра або помірна відповідь згідно з критеріями Європейської ліги боротьби з ревматизмом) була вищою, ніж у групі плацебо.

Ефективність повторних курсів ритуксимабу у пацієнтів, які «відреагували» або «не відреагували» на перший цикл терапії, а також «предиктори» відповіді на препарат, потребують подальшого вивчення. Приймаючи рішення про повторні курси терапії (в середньому через 6 місяців), необхідно орієнтуватися на динаміку клінічних та лабораторних проявів захворювання. Дані про тривале застосування ритуксимабу (більше 5 років) свідчать про високу ефективність повторних курсів (5 і більше) у 80% пацієнтів.

У пацієнтів з неефективними інгібіторами TNF-α ритуксимаб пригнічує активність запалення суглобів більшою мірою (зниження DAS28), ніж заміна одного інгібітора TNF іншим (p=0,01). Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті вища у пацієнтів з недостатньою відповіддю на один інгібітор TNF, ніж на кілька інгібіторів TNF, тому доцільно раніше застосовувати ритуксимаб.

Немає досліджень, що вивчали б ефективність повторного лікування ритуксимабом у пацієнтів з відсутньою або недостатньою відповіддю на перший курс лікування. Призначення інгібіторів TNF-α не рекомендується, якщо терапія ритуксимабом неефективна, оскільки це пов'язано з високим ризиком інфекційних ускладнень, особливо зі зниженням рівня B-клітин у периферичній крові.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до препарату або білків миші.
• Гострі важкі інфекції.
• Серцева недостатність (IV ФК за NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Побічні ефекти

Лікування ритуксимабом добре переноситься та рідко призводить до розвитку побічних ефектів, що вимагають переривання терапії.

Поширеним побічним ефектом є інфузійні реакції (30-35% після першої інфузії при використанні глюкокортикостероїдів як премедикації). Частота цього ускладнення значно знижується при використанні інфузійного насоса та повторному введенні препарату. Інтенсивність інфузійних реакцій помірна, лише іноді необхідні додаткові терапевтичні втручання (призначення антигістамінних препаратів, бронходилататорів, глюкокортикостероїдів). Тяжкі реакції розвиваються вкрай рідко і, як правило, не потребують переривання лікування. Оскільки ритуксимаб є химерним антитілом, його інфузія призводить до синтезу антихімерних антитіл (близько 10%). Продукція антихімерних антитіл може збільшити ризик алергічних реакцій та знизити ефективність виснаження пулу В-клітин.

Ризик інфекційних ускладнень у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, був дещо вищим, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення ризику опортуністичних інфекцій (включаючи туберкульоз), реактивації вірусних інфекцій або виникнення раку не спостерігалося.

Аналіз результатів тривалого застосування ритуксимабу (до 7 повторних курсів) свідчить про високу безпеку терапії цим препаратом.

Було відзначено зниження загальної частоти побічних ефектів та інфузійних реакцій. Хоча частота інфекційних ускладнень дещо зросла (що певною мірою корелювало зі зниженням концентрації імуноглобулінів IgG та IgM), частота серйозних інфекцій не збільшилася.

Безпека ритуксимабу для пацієнтів з ревматоїдним артритом, які є носіями вірусів гепатиту B та C, невідома. Ритуксимаб успішно застосовується у носіїв вірусу гепатиту C – пацієнтів з лімфомою без противірусної профілактики та з гепатитом B з ламівудином. Однак повідомлялося про фульмінантний гепатит у носіїв гепатиту B, які отримували ритуксимаб. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з лімфомами підвищеного ризику інфекційних ускладнень не спостерігалося. Вакцинація менш ефективна у пацієнтів, які отримують ритуксимаб, тому її слід проводити перед призначенням ритуксимабу.

Оцінка ефективності лікування

Ефективність лікування оцінюється за допомогою стандартизованих критеріїв (індекс DAS). Лікування вважається ефективним, коли DAS 28 знижується більш ніж на 1,2 від початкового значення та DAS 28 досягає значення менше 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Системний червоний вовчак

На сьогоднішній день ритуксимаб застосовували у понад 200 пацієнтів з ВКВ (як дорослих, так і дітей). Переважна більшість пацієнтів мала тяжкий перебіг захворювання (у половини був проліферативний вовчаковий нефрит), рефрактерний до стандартної терапії. Близько половини пацієнтів отримували ритуксимаб згідно з протоколом, розробленим для лікування лімфом (4 інфузії та тиждень у дозі 375 мг/м2 ⁾, 30% пацієнтів призначали ритуксимаб у комбінації з циклофосфамідом. Тривалість спостереження коливалася від 3 до 46 (в середньому 12) місяців. Більше 80% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, показали значне зниження активності захворювання. За даними повторних біопсій, через рік після терапії ритуксимібом відзначалася позитивна динаміка морфологічних змін у клубочках нирки. Поряд із пригніченням активності вовчакового нефриту відзначалася позитивна динаміка екстраренальних проявів ВКВ (ураження шкіри та ЦНС, артрит, тромбоцитопенія, гемолітична анемія). Ритуксимаб застосовували за життєво важливими показаннями у пацієнтів з тяжкими ураженнями ЦНС (втрата свідомості, судоми, дезорієнтація, атаксія, сенсорна нейропатія) та з цитопенічною кризою (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія). У всіх випадках призначення ритуксимабу призводило до швидкого покращення, яке розвивалося протягом кількох днів від початку лікування. Наростання позитивної динаміки, що переходило у стабільне покращення, спостерігалося протягом 6-7 місяців.

Усім пацієнтам вдалося значно зменшити дозу преднізолону протягом цього періоду. Ритуксимаб також ефективний при катастрофічному АФС.

Все це вказує на перспективи використання ритуксимабу при розвитку критичних станів ВКВ, що загрожують життю пацієнтів.

Повторні курси лікування ритуксимабом (7 пацієнтів – загалом 18 курсів, в середньому 3 курси на пацієнта) є високоефективними для підтримки ремісії протягом 6–12 місяців.

Ідіопатичні запальні міопатії

Лікування поліміозиту та дерматоміозиту значною мірою емпіричне і зазвичай полягає в комбінації глюкокортикоїдних препаратів (ГК) та імуносупресантів. Для багатьох пацієнтів ця терапія недостатньо ефективна, тому застосування ритуксимабу при ІММ становить безсумнівний інтерес. Дослідження ефективності ритуксимабу було проведено у семи пацієнтів з дерматоміозитом (шестеро з яких були резистентні до ряду імуносупресивних препаратів). Пацієнти отримували одну інфузію ритуксимабу на тиждень протягом місяця без подальшого лікування цим препаратом. Спостереження проводилося протягом 1 року. В результаті у всіх пацієнтів спостерігалося клінічне та лабораторне покращення. Максимальний ефект був досягнутий через 12 тижнів після першої ін'єкції та корелював зі зниженням кількості CD20⁻¹ B-клітин. Згодом у чотирьох пацієнтів розвинулося загострення захворювання (до закінчення 52-тижневого спостереження), яке збіглося зі збільшенням кількості CD20⁻¹ B-клітин у крові. Відзначено зменшення таких проявів захворювання, як шкірний висип, алопеція та збільшення форсованої життєвої ємності легень. Препарат добре переносився. Інші автори застосовували ритуксимаб (2 інфузії по 1000 мг двічі з інтервалом 14 днів) у трьох пацієнтів з рефрактерним дерматоміозитом. Під час лікування спостерігалася нормалізація КФК (в середньому через 4,6 місяця) та збільшення м'язової сили; в результаті терапії вдалося зменшити дозу глюкокортикостероїдів та метотрексату. Згідно з клінічними спостереженнями, ритуксимаб успішно застосовувався у пацієнтів з антисинтетазним синдромом та інтерстиціальним легеневим фіброзом. Під час лікування ритуксимабом (375 мг/м2 ^, чотири ін'єкції на місяць) відзначалося покращення дифузійної здатності легень (через 4 місяці після початку лікування), що дозволило зменшити дозу глюкокортикостероїдів.

Системний васкуліт

Наразі проведено три пілотні проспективні дослідження (загалом 28 пацієнтів) та чотири ретроспективні спостереження (35 пацієнтів), що свідчать про ефективність ритуксимабу при системному васкуліті, асоційованому з антитілами до цитоплазми нейтрофілів (ANCA). Ефективність ритуксимабу висока та сягає 90%. Повної ремісії досягнуто у 83% пацієнтів, яка підтримувалася за відсутності терапії або на тлі прийому малих доз глюкокортикостероїдів. Загострення, що розвинулося у 14 пацієнтів (через 9-21 місяць), успішно купірували повторним введенням ритуксимабу. Лікування ритуксимабом проводилося як на тлі цитотоксичної терапії, так і у вигляді монотерапії (у поєднанні з малими дозами глюкокортикостероїдів). Слід наголосити, що потенційним обмеженням для застосування ритуксимабу як монотерапії є розвиток повної клінічної відповіді через 3 місяці після завершення лікування, що є неприйнятним для пацієнтів зі швидким прогресуванням ураження внутрішніх органів.

Синдром Шегрена

Попередні результати досліджень щодо застосування ритуксимабу при ранніх проявах первинного синдрому Шегрена та синдрому Шегрена, асоційованого з MALT (мукозно-асоційованою лімфоїдною тканиною) лімфомою (загалом 37 пацієнтів), свідчать про високу ефективність препарату проти системних проявів захворювання. Також було відзначено суб'єктивне зменшення симптомів сухості та покращення функції слинних залоз. Ці дані дозволили сформулювати показання до застосування ритуксимабу при синдромі Шегрена. До них належать артрит, периферична нейропатія, гломерулонефрит, кріоглобулінемічний васкуліт, рефрактерний склерит, тяжка цитопенія, В-клітинні лімфоми. Слід зазначити, що у пацієнтів із синдромом Шегрена частота інфузійних реакцій (пов'язаних із синтезом антихімерних антитіл) вища, ніж при інших захворюваннях. При синдромі Шегрена ритуксимаб бажано призначати не як монотерапію, а в комбінації з глюкокортикостероїдами та іншими імуносупресивними препаратами.

Таким чином, ритуксимаб є ефективним та відносно безпечним препаратом для лікування ревматоїдного артриту та інших тяжких аутоімунних ревматичних захворювань, його впровадження в клінічну практику можна по праву вважати великим досягненням ревматології на початку 21 століття. Наразі місце ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту лише починає вивчатися. Найближчим часом необхідно оптимізувати тактику лікування (визначити мінімальну ефективну дозу, оптимальний час повторних курсів, можливість комбінованої терапії з іншими базисними протиревматичними препаратами (DMARD) та біологічними агентами), визначити «предиктори» ефективності та резистентності до терапії (включаючи вторинну неефективність), можливість використання ритуксимабу при ранньому ревматоїдному артриті та як першого біологічного препарату. Немає повної відповіді на питання про ризик розвитку побічних ефектів (інфекційних ускладнень, злоякісних новоутворень тощо) на тлі тривалого виснаження пулу В-клітин, про оптимальну стратегію вакцинації, про безпечне застосування ритуксимабу в комбінації з іншими біологічними агентами, про можливість застосування ритуксимабу у жінок під час вагітності та лактації, а також у пацієнток із злоякісними новоутвореннями в анамнезі.