Ритуксимаб

Ритуксимаб - химерні моноклональні антитіла до СD20-антигену В-клітин (ритуксимабу, мабтера). Ритуксимаб застосовують з 1997 року для лікування В-клітинних неходжкінських лімфом, а також інших лімфом, резистентних до стандартної терапії.

В-лімфоцити клітини імунної системи, які беруть участь у розвитку та підтримці адаптивного імунітету, вони утворюються з гемопоетичних клітин-попередників в кістковому мозку протягом усього життя людини. В-лімфоцити експресують мембранні рецептори, в тому числі аутореактівние, і беруть участь в підтримці імунологічної толерантності до власних антигенів (аутоантигени). Дефекти В-клітинної толерантності, які проявляються, зокрема, в порушенні репертуару аутореактівних В-клітин, призводять до синтезу аутоантитіл. Однак значення В-клітин у розвитку аутоімунних захворювань не вичерпується синтезом аутоантитіл. Встановлено, що В-клітини (як і Т-клітини) беруть участь і регуляції імунної відповіді як в нормі, так і на тлі розвитку імунозапальних процесів, отже, В-клітини можуть бути перспективними терапевтичними «мішенями» при ревматоїдному артриті та інших аутоімунних ревматичних захворюваннях .

Вибір СD20-молекули в якості мішені для моноклональних антитіл пов'язаний з особливостями диференціювання В-клітин. В процесі дозрівання стовбурових клітин в плазматичні клітини В-лімфоцити проходять кілька послідовних стадій. Для кожного етапу диференціювання В-клітин характерна наявність певних мембранних молекул. Експресію СD20 спостерігають на мембрані «ранніх» і зрілих В-лімфоцитів (але не стовбурових), «ранніх» пре-В, дендритних та плазматичних клітин, тому їх виснаження не "скасовує" регенерацію пулу В-лімфоцитів і не впливає на синтез антитіл плазматичними Мілк. Крім того, СБ20 не звільняє з мембрани В-лімфоцитів і відсутній в циркулюючої (розчинної) формі, яка потенційно могла б перешкоджати обміну даними між анти-CD20-антитіл з В-клітинами. Вважають, що здатність ритуксимабу елімінувати В-клітини реалізується за допомогою декількох механізмів, в тому числі комплементзавісімой і антителозависимой клітинної цитотоксичності, а також індукції апоптозу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Показання до застосування та дозування

• Неадекватна відповідь на інгібітори ФНП-а.
• Непереносимість інгібіторів ФНП-а.
• Неадекватна відповідь на БПВП.

Режим дозування: 2 інфузії по 1000 мг (1-й і 15-й дні), застосування препарату в дозі 500 мг також значно ефективніше плацебо у пацієнтів, резистентних до терапії стандартними БПВП. Для зменшення вираженості інфузійних реакцій до введення ритуксимабу рекомендують проводити премедикацію (введення 100 мг метилпреднізолону внутрішньовенно, а при необхідності антигістамінних препаратів та парацетамолу). Для посилення ефекту рекомендують одночасно призначати метотрексат. При необхідності повторний курс лікування проводять через 24 тижні.

На думку Едвардса, який має великий досвід тривалого застосування ритуксимабу, поки показаннями до повторного введення препарату служать виражені ознаки загострення або збільшена концентрація СРБ на 50% від вихідного (а також титрів IgМ РФ) плюс посилення інтенсивності ранкової скутості і болів в суглобах.

Показання до проведення повторних курсів терапії ритуксимабом:

• залишкова активність: DAS 28 більше 3,2;
• реактивация захворювання при низькій активності; збільшення DAS 28 до 3,2.

Механізм дії ритуксимабу

У пацієнтів з ревматоїдним артритом введення ритуксимабу призводить до майже повного (понад 97%) виснаження пулу В-клітин (CD19) в кров'яному руслі протягом кількох днів. Даний ефект зберігається у переважної більшості хворих принаймні протягом 6 міс. Поряд зі зниженням кількості синовіальних В-клітин відзначено зменшення інфільтрації синовіальної оболонки Т-клітинами (СDЗ) і моноцитами / фибробластами (СD68). При цьому чіткого зв'язку між кількістю В-клітин і ефективністю терапії ритуксимабом не встановлено. 80% стійких до дії ритуксимабу В клітин CD27-позитивні, що характерно для В-клітин пам'яті. Регенерація CD27 В лімфоцитів відбувається повільно, кількість цих клітин не досягає 50% вихідного рівня протягом більш ніж 2 років після інфузії препарату. Повторні курси лікування ритуксимабом призводять до прогресуючого зменшення числа CD27 В-клітин. Оскільки концентрації «патогенних» ayтоантітел (РФ, антиген до циклічного цітрулліновому пептиду (анти ЦЦП) достовірно знижуються, припускають, що ритуксимаб елімінує ауторектівние В-клітини, які беруть участь в розвитку патологічного процесу при ревматоїдному артриті. Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті пов'язують з істотною зміною функції моноцитів / макрофагів: зниженням синтезу ФНП-а та збільшенням продукції ІЛ-10, що володіє антизапальні активністю. Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артрит е корелює зі зниженням концентрації біологічних маркерів, що відображають вираженість аутоімунних реакцій і запалення (титри РФ і анти-ЦДЛ, ІЛ-6, СРБ, сироватковий амілоїдних білок А, кальцій-зв'язуючий білок S100 А8 / 9), і збільшенням концентрації маркерів кісткового метаболізму ( N-термінальний пропептид проколагену типу 1 і остеокальцин).

У патогенезі ВКВ особливе значення має порушення механізмів супресії аутоімунного відповіді. На тлі лікування ритуксимабом оцінювали зміна кількості СD4 / СD25 Т-регуляторних клітин і їх супрессорной функції, здатних пригнічувати проліферацію аутореактівних лімфоцитів. Кількість СD4 / СD25 Т регуляторних клітин значно збільшилася, а їх супрессорная активність зросла на 30-й і 90-й дні після лікування ритуксимабом. При неефективною терапії ритуксимабом кількість СD4 / СD25 Т-регуляторних клітин незначно збільшилася, а їх функція залишалася незмінною. Відзначено підвищення рівня БохРЗ (специфічного маркера Т-регуляторних клітин) у хворих, які перебувають в ремісії після лікування ритуксимабом. Розвиток ремісії супроводжувалося зменшенням активації Т-хелперів і титрів АНФ. Досягнення часткової ремісії волчаночного нефриту розвивалося на тлі придушення клітинної експресії СD40L на СD4 Т-лімфоцитах, експресії СD699 і НLА-DR. У хворих з ураженням центральної нервової системи встановлена кореляція між настанням клінічного ефекту ритуксимабу і придушенням експресії СD40 і СD80, що беруть участь в ко стимуляції Т-клітин. На тлі лікування ритуксимабом відзначено зниження рівнів антитіл (до нуклеосоме і до ДНК), які беруть участь в иммунопатогенезе ВКВ.

Фармакокінетика

Фармакокінетичніпараметри ритуксимабу (Сmax, AUC, Т1 / 2, Тmax, кліренс, обсяг розподілу в стабільному стані) не залежали від того, як призначали препарат окремо або в комбінації з циклофосфаном або метотрексатом.

У чоловіків в порівнянні з жінками обсяг розподілу більше і лікарський засіб виводиться швидше.

На фоні введення ритуксимабу в дозі 1000 мг х 2 відзначали швидке, майже повне зникнення В-клітин (CD191). У більшості пацієнтів через 6 моє після лікування ритуксимабом популяція В-клітин починала відновлюватися; лише у невеликої частини пацієнтів зменшення числа периферичних В-клітин брало затяжний характер (через 2 роки після однократного курсу лікування кількість В-клітин залишалося низьким). Прямої залежності між ступенем виснаження пулу В-клітин і ефективністю лікування або загостренням захворювання не встановлено.

Ревматоїдний артрит і рітуксімаб

Результати дослідження ефективності та безпеки ритуксимабу послужили підставою для реєстрації препарату для лікування ревматоїдного артриту в США, країнах Західної Європи та Росії.

Встановлено, що ритуксимаб ефективний при важкому, резистентном до стандартних БПВП і інгібіторів ФНП-а ревматоїдному артриті як в монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом. Ефективність монотерапії трохи нижче, ніж ефективність комбінованої терапії. При призначенні ритуксимабу швидко різниться клінічне поліпшення (протягом перших 3 тижнів після курсу терапії), що досягає максимуму і протягом 16 тижнів і зберігається 6-12 місяців.

За рентгенологічними даними, комбінована терапія ритуксимабом і метотрексатом пригнічує прогресування деструкції суглобів у пацієнтів з неадекватною відповіддю на стандартні БПВП і інгібітори ФНП-а (за критеріями Американської колегії ревматологів і Європейської антиревматической ліги). Уповільнення деструкції суглобів не залежить від клінічного ефекту.

Дані про зв'язок між ефективністю ритуксимабу і серопозитивностью по РФ, а також анти-ЦЦП суперечливі. В одних дослідженнях було показано, що ритуксимаб в рівній мірі ефективний як при сіропозитивному, так і при серонегативном по РФ ревматоїдному артриті, в той час як в інших - ефект відзначали переважно у серопозитивних хворих. Однак у серонегативних по РФ і / або анти-ЦЦП хворих, які отримували ритуксимабу, ефективність лікування (хороший чи помірний відповідь по критеріям Європейської антиревматической ліги) була вищою, ніж в групі, що отримувала плацебо.

Ефективність повторних курсів ритуксимабу у пацієнтів, «які відповіли» або «не відповіли» на перший цикл терапії, а також «предиктори» відповіді на препарат вимагають подальшого вивчення. При вирішенні питання про повторні курсах терапії (в середньому через 6 місяців) необхідно орієнтуватися на динаміку клініко-лабораторних проявів захворювання. Дані, що стосуються тривалого застосування ритуксимабу (більше 5 років), свідчать про високу ефективність повторних курсів (5 і більше) у 80% пацієнтів

У пацієнтів з неефективністю інгібіторів ФНП-а ритуксимаб більшою мірою пригнічує активність запалення суглобів (зменшення DAS28), ніж заміна одного інгібітора ФНП на інший (р = 0,01). Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті вище у пацієнтів з неадекватною відповіддю на один інгібітор ФНО, ніж на кілька інгібіторів ФНП, тому доцільно більш раннє призначення ритуксимабу.

Досліджень, які вивчали, наскільки ефективний повторний курс ритуксимабу у хворих з відсутністю або недостатньою відповіддю на перший курс лікування, не проводили. Призначати інгібітори ФНП-а не рекомендовано при неефективності терапії ритуксимабом, так як це пов'язано з високим ризиком інфекційних ускладнень, особливо при зниженні рівня В-клітин в периферійній крові.

Протипоказання

• Гіперчутливість до препарату або білків миші.
• Гострі важкі інфекції.
• Серцева недостатність (IV ФК NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Побічні ефекти

Лікування ритуксимабом добре переноситься і рідко призводить до розвитку побічних ефектів, що вимагають переривання терапії.

Поширений побічний ефект - інфузійні реакції (30-35% після першої інфузії при використанні глюкокортикостероїдів як премедикації). Частота даного ускладнення значно зменшується при використанні инфузомата і повторному введенні лікарського засобу. Інтенсивність інфузійних реакцій помірна, лише іноді необхідні додаткові терапевтичні втручання (призначення антигістамінних лікарських засобів, бронходилататоров, ГК). Важкі реакції розвиваються вкрай рідко і, як правило, не вимагають переривати лікування. Оскільки рітуксімаб є химерні антитіла, його інфузія призводить до синтезу антихимерних антитіл (близько 10%). Продукція антихимерних антитіл може збільшувати ризик алергічних реакцій і знижувати ефективність виснаження пулу В-клітин.

Ризик інфекційних ускладнень у пацієнтів, які отримували ритуксимабу, трохи вище такого в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. Збільшення ризику опортуністичних інфекцій (в тому числі туберкульозу), реактивації вірусних інфекцій, а також виникнення онкологічних захворювань не зафіксовано.

Аналіз результатів тривалого застосування ритуксимабу (до 7 повторних курсів) свідчить про високу безпеку терапії даними лікарським засобом.

Відзначено скорочення загальної частоти побічних ефектів і інфузійних реакцій. Хоча частота інфекційних ускладнень кілька зростала (що і певною мірою корелювало зі зниженням концентрації імуноглобулінів IgG та IgM), частота серйозних інфекцій не збільшувалася.

Безпека застосування ритуксимабу у хворих на ревматоїдний артрит носіїв вірусів гепатиту В і С не відома. Ритуксимаб успішно застосовували у носіїв вірусу гепатиту С - хворих з лімфомою без противірусної профілактики і гепатиту В па тлі ламівудину. Однак у носіїв гепатиту В, які отримували ритуксимабу, описано розвиток фульминантного гепатиту. Не відмічено збільшення ризику інфекційних ускладнень у ВІЛ-інфікованих хворих з лімфомами. У пацієнтів, які отримують рітуксімаб, ефективність вакцинації менше, тому її необхідно проводити до призначення ритуксимабу.

Оцінка ефективності лікування

Ефективність лікування оцінюють за допомогою стандартизованих критеріїв (індекс DAS). Лікування вважають ефективним при зниженні DAS 28 більше 1.2 від вихідного і досягнення DAS 28 менше 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Системна червона вовчанка

До теперішнього часу рітуксімаб застосовували більш ніж у 200 пацієнтів з ВКВ (як у дорослих, так і у дітей). У переважної більшості хворих спостерігали важкий перебіг захворювання (у половини - проліферативний вовчаковий нефрит), рефрактерний до стандартної терапії. Близько половини пацієнтів отримували ритуксимабу по протоколу, розробленого для лікування лімфом (4 інфузії і тиждень до дозі 375 мг / м ² ), 30% хворих рітуксімаб призначали в поєднанні з циклофосфамідом. Тривалість спостереження коливалася від 3 до 46 (в середньому 12) міс. Більш ніж у 80% пацієнтів, які отримували ритуксимабу, відзначено достовірне зменшення активності захворювання. За даними повторних біопсій, через рік після терапії рітуксімібом відзначена позитивна динаміка морфологічних змін в клубочках нирки. Поряд з придушенням активності волчаночного нефриту відзначена позитивна динаміка екстраренальних проявів ВКВ (ураження шкіри і ЦНС, артрит, тромбоцитопенія, гемолітична анемія) Ритуксимаб застосовували за життєвими показаннями у пацієнтів з важким ураженням ЦНС (втрата свідомості, судоми, дезорієнтація, атаксія, сенсорна нейропатія) і з цітопеніческім кризом (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія). У всіх випадках призначення ритуксимабу призвело до швидкого поліпшення, жваво протягом декількох днів від початку лікування. Наростання позитивної динаміки, що переходить в стабільне поліпшення, спостерігали протягом 6-7 місяців.

Всім хворим за цей період часу вдалося значно знизити дозу преднізолону. Ритуксимаб ефективний також при катастрофічному АФС.

Bсе це свідчить про перспективи застосування ритуксимабу при розвитку критичних станів ВКВ, що загрожують життю пацієнтів.

Високоефективні повторні курси лікування ритуксимабом (7 пацієнтів - всього 18 курсів, в середньому 3 курсу на пацієнта) в підтримці ремісії від 6 до 12 міс.

Идиопатические запальні міопатії

Лікування поліміозіта і дерматомиозита більшою мірою емпіричне і зазвичай складається з поєднання ГК і імунодепресантів. Для багатьох пацієнтів дана терапія недостатньо ефективна, тому застосування ритуксимабу при ІВМ представляє безперечний інтерес. Проведено дослідження ефективності ритуксимабу у семи пацієнтів з дерматомиозитом (шість з них були резистентні до ряду імуносупресивних препаратів). Пацієнти отримували по одній інфузії ритуксимабу в тиждень протягом місяця без подальшого лікування цим лікарським засобом. Спостереження проводили протягом 1 року. В результаті у всіх пацієнтів відзначено клініко-лабораторне поліпшення. Максимальний ефект був досягнутий через 12 тижнів після першої ін'єкції і корелював зі зменшенням CD20 В-клітин. Надалі у чотирьох хворих розвинулося загострення хвороби (до закінчення 52-тижневого спостереження), що співпало з підвищенням кількості CD20 В-клітин в крові. Відзначено зменшення таких проявів захворювання, як шкірний висип, алопеція, збільшення форсованої життєвої ємності легень. Переносимість препарату була хорошою. Інші автори застосовували рітуксімаб (2 інфузії по 1000 мг два рази з проміжком 14 днів) у трьох пацієнтів з рефрактерний дерматомиозитом. На тлі лікування спостерігали нормалізацію КФК (у середньому через 4,6 місяці), наростання м'язової сили; в результаті терапії вдалося знизити дозу ГК і метотрексату. За даними клінічних спостережень, рітуксімаб успішно застосовували у пацієнтів з антісінтетазним синдромом, з інтерстиціальним легеневим фіброзом. На тлі лікування ритуксимабом (375 мг / м ², чотири ін'єкції в місяць) відзначено поліпшення дифузійної здатності легень (через 4 місяці від початку лікування), що дозволило знизити дозу глюкокортикостероїдів.

Системні васкуліти

В даний час проведені три пілотних проспективних дослідження (всього 28 пацієнтів) і чотири ретроспективних спостереження (35 пацієнтів), які свідчать про ефективність ритуксимабу при системних васкулітах, асоційованих з антитілами до цитоплазми нейтрофілів (АНЦА). Ефективність ритуксимабу висока і досягає 90%. У 83% пацієнтів була досягнута повна ремісія, що зберігалася при відсутності терапії або на тлі прийому невеликих доз глюкокортикостероїдів. У 14 пацієнтів розвинулося загострення (через 9-21 місяців), успішно купірувати повторним призначенням ритуксимабу. Лікування ритуксимабом проводили як на тлі цитотоксичної терапії, так і у вигляді монотерапії (у поєднанні з невеликими дозами глюкокортикостероїдів). Слід підкреслити, що потенційним обмеженням для застосування ритуксимабу у вигляді монотерапії буває розвиток повної клінічної відповіді через 3 місяці після завершення лікування, що є неприйнятним для пацієнтів з швидким прогресуванням ураження внутрішніх органів.

Синдром Шегрена

Попередні результати досліджень щодо застосування ритуксимабу при ранніх проявах первинного синдрому Шегрена і синдромі Шегрена, асоційоване з MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) -лімфомой (всього 37 пацієнтів), свідчать про високу ефективність лікарського засобу щодо системних проявів захворювання. Також відзначено суб'єктивне зменшення симптомів сухості і поліпшення функції слинних залоз. Ці дані дозволили сформулювати показання до призначення ритуксимабу при синдромі Шегрена. До них відносять артрит, периферичну невропатію, гломерулонефрит, кріоглобулінеміческнй васкуліт, рефрактерний склерит, важку цитопения, В-клітинні лімфоми. Слід звернути увагу, що у пацієнтів з синдромом Шегрена частота інфузійних реакцій (пов'язаних з синтезом антихимерних антитіл), вище, ніж при інших захворюваннях. При синдромі Шегрена рітуксімаб краще призначати не у вигляді монотерапії, а в комбінації з глюкокортикостероїдами та іншими імуносупресивними препаратами.

Таким чином, рітуксімаб ефективний і відносно безпечний препарат для лікування ревматоїдного артриту та інших важких аутоімунних ревматичних захворювань, його впровадження в клінічну практику по праву можна вважати великим досягненням ревматології початку XXI ст. В даний час тільки починається вивчення місця ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту. Найближчим часом необхідно оптимізувати тактику лікування (визначити мінімально ефективну дозу, оптимальний час проведення повторних курсів, можливості комбінованої терапії з іншими БПВП і біологічними агентами), визначити «предиктори» ефективності та резистентність до терапії (в тому числі вторинної неефективності), можливість застосування ритуксимабу при ранньому ревматоїдному артриті і в якості першого біологічного препарату. Немає повної відповіді на питання про ризик розвитку побічних ефектів (інфекційні ускладнення, злоякісні новоутворення та ін.) На тлі дли тельного виснаження пулу В-клітин, про оптимальну стратегію вакцинації, про безпечне застосування рітуксімба в комбінації з іншими біологічними агентами, про можливість застосування ритуксимабу у жінок під час вагітності та лактації, а також у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями в анамнезі.